心房利钠钛在心肺疾病中作用的研究进展

心房利钠肽（ANP）是一种具有强大利钠,利尿,扩血管和交感,肾素,醛固酮抑制活性的肽类激素,并参与水,电解质平衡和血压调节,此外,ANP对包括平滑肌细胞和心肌细胞在内的多种细胞系具有抑制细胞生长,增殖和促凋亡作用。最近研究显示,ANP不仅参与血压和血流动力学的调节,还对心肌生长具有直接调节作用。我们和其他研究共同证实：心脏和心肌细胞有利钠因子受体存在,表明ANP对心脏组织有直接作用,最近几项在体研究表明,ANP与心脏生长／肥厚呈现负相关,过度表达ANP的转基因鼠与野生型比较,其心脏重量较轻,血压也较低;相反,纯合型前心钠素基因割裂转基因鼠（ANP－／－mice)循环和组织ANP缺如,表现出显的心脏肥厚和血压升高,而且缺乏有功能的ANP受体A（NPR－A）的转基因鼠也表现为血压升高和明显的心肌肥厚。ANP在血流动力学负荷增加所致的心肌肥厚中所起的作用过去尚无此方面研究,我们对ANP－／－mice转基因鼠在低氧所致的肺动脉高压及高盐饮食所致的高血压动物模型研究中发现,与野生型对照组比较,在相同实验条件下,转基因鼠心脏扩大更明显,这说明ANP-/-mice转基因鼠心脏扩大部分与后负荷升高有关。在最近的一项研究中,我们用ANP－/-mice转基因鼠进一步证实ANP在容量负荷升高导致的心脏扩大中起着重要保护作用的猜想,成年雄性ANP－／－mice转基因鼠和野生型ANP＋／＋mice鼠分别行主动脉－腔静脉漏（ACF）手术或假手术,2周后行超声心动图检查,ANP－／－mice假手术组平均动脉压（MAP）,心房,左心室（LV）和右心室（RV）重量均明显大于ANP＋／＋ mice组,行ACF术后,同基因型组MAP下降幅度相似,ACF均导致明显的向心性心脏肥厚,ANP－/-mice组心脏肥厚和肺重量增加程度明显大于ANP＋／＋mice组,说明ANP基因破坏后加重了ACF所致的心脏肥厚和肺充血,超声心动图评价的左室功能（周径缩短速度[VCFr],周径压,射血时间,射血分数）假手术ANP / mice组和ANP-/-mice组无明显差别,且ACF术后也保持不变,这些发现表明ANP缺乏导致双侧心室肥厚和对容量负荷的反应扩大化,为ANP有直接的抗肥厚作用和心脏保护作用之说提供了有力的证据。进一步的研究需在动物模型上区分后负荷增加与基础和应激状态下去除ANP的抗肥厚作用所致的心脏扩大。     

DJ-1蛋白在去氧肾上腺素诱导的心肌细胞肥厚中的作用

目的 探讨DJ-1对去氧肾上腺素（phenylephrine,PE）诱导的心肌细胞肥厚的调控作用.方法 应用PE诱导乳鼠导致心肌细胞肥厚;通过Western blot观察心肌细胞DJ-1在PE刺激下的表达量改变;通过腺病毒载体过表达DJ-1,检测过表达效率;荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction,PCR）检测心肌肥厚标志物心房利钠肽（atrial natriuretic peptide,ANP）和B型利钠肽（B type-natriuretic peptide,BNP） mRNA表达水平改变;显微镜观察心肌细胞面积改变.结果 在PE诱导的心肌细胞肥厚过程中,DJ-1表达水平下调;PE可诱导ANP和BNP表达水平升高,心肌细胞面积增加;过表达DJ-1则显著抑制ANP和BNP的上调,减少心肌细胞面积的增大.结论 DJ-1可抑制PE诱导的心肌细胞肥厚.     

过氧化物酶体增殖物活化型受体γ在抑制大鼠心肌肥厚中的作用

目的　探讨过氧化物酶体增殖物活化型受体γ(peroxisomeproliferator activatedreceptorγ ,PPARγ)在大鼠心肌肥厚过程中的作用。方法　新生大鼠的原代心肌和非心肌培养细胞 ,以血管紧张素Ⅱ诱导建立体外心肌肥厚模型 ,并用不同浓度的PPARγ内、外源性激活物 15脱氧前列腺素J2 (15d PGJ2 )和吡格列酮作用细胞。采用RT PCR法检测心肌肥厚特征性基因心钠肽和脑钠肽mRNA的表达 ,以MTT比色法和3 H TdR掺入实验检测非心肌细胞增殖情况 ,以3 H 亮氨酸掺入实验检测心肌细胞蛋白合成速率 ,并用软件分析心肌细胞表面积。结果　血管紧张素Ⅱ诱导后 ,心肌细胞表面积、心钠肽和脑钠肽mRNA的表达以及蛋白合成速率增加 ;非心肌细胞增殖活跃 ,但心钠肽和脑钠肽mRNA的表达没有显著变化。PPARγ激活物 15d PGJ2 和吡格列酮可以逆转这些变化 ,同时下调非心肌细胞的心钠肽和脑钠肽mRNA的表达 ,并呈一定的剂量依赖性。结论　PPARγ途径活化后参与抑制大鼠心肌肥厚过程     

心钠素及内皮素对心肌细胞肥大及心脏成纤维细胞增殖的影响

目的观察心钠素(ANP)、内皮素-1(ET-1)对心肌细胞肥大和心脏成纤维细胞增殖的调节作用.方法采用体外乳鼠心肌细胞和心脏成纤维细胞培养,一定浓度的 ET-1、ANP单独或联合作用细胞24 h,以3H-胸腺嘧啶脱氧核苷(3H-TdR)、3H-亮氨酸(3H-Leu)掺入法测定细胞DNA、蛋白合成,Bradford法测细胞总蛋白含量,RT-PCR法测心肌细胞心钠素ANP mRNA的表达,评价ET-1、ANP对心肌细胞和成纤维细胞的作用.结果对于心肌细胞,ET-1显著促进3H-TdR、3H-Leu掺入,总蛋白含量增加,呈剂量依赖性,ANP mRNA表达明显增加;对于心脏成纤维细胞,ET-1促进3H-TdR、3H-Leu掺入,总蛋白含量增加,以上作用可被ANP明显抑制.结论ET-1促进ANP分泌的同时也促进心肌细胞肥大和心脏成纤维细胞增殖,ANP反之抑制ET-1的促心肌肥厚作用.     

心肌梗塞患者心室中发现心房利钠肽

心房利钠肽(Atrial natriuretic peptide,ANP)是一种心脏激素,具有强大的利尿、利钠和扩张血管作用,对血压和体液容量的调节有重要作用。原来认为,ANP只能由成年哺乳动物心房心肌细胞合成、贮存和分泌,心室心肌细胞则否。但近来证明,ANP也见于衰竭的心室心肌细胞。在扩张型心肌病患者,大量的ANP实际上正是从心室心肌直接释入体循环。心肌梗塞病人血浆ANP水平增加;心室梗塞区和非梗塞区心肌组织中ANP水平皆增加。研究对象为5例死于心肌梗塞的患者,年龄48～82岁(平均65),男3、女2例。对照组为5例死     

肾上腺髓质素在心血管疾病研究进展

肾上腺髓质素由５２个氨基酸组成，血浆ＡＭ来源于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞，通过旁分泌、自分泌直接与间接发挥其类激素样作用，舒张动脉、降低血压，抑制血管平滑肌迁移和增殖，抑制心肌肥厚，排钠利尿，参与原发性高血压，充血性心力衰竭，肺动脉高压，休克及体液和电解质平衡的调节机制，增加冠状动脉血流，抑制交感神经兴奋性，保护心肌细胞，减轻再灌注损伤。     

心钠素及内皮素对心肌细胞肥大及心脏成纤维细胞增殖的影响

目的观察心钠素(ANP)、内皮素-1(ET-1)对心肌细胞肥大和心脏成纤维细胞增殖的调节作用。方法采用体外乳鼠心肌细胞和心脏成纤维细胞培养,一定浓度的ET-1、ANP单独或联合作用细胞24h,以3H-胸腺嘧啶脱氧核苷(3H-TdR)、3H-亮氨酸(3H-Leu)掺入法测定细胞DNA、蛋白合成,Brad-ford法测细胞总蛋白含量,RT-PCR法测心肌细胞心钠素ANPmRNA的表达,评价ET-1、ANP对心肌细胞和成纤维细胞的作用。结果对于心肌细胞,ET-1显著促进3H-TdR、3H-Leu掺入,总蛋白含量增加,呈剂量依赖性,ANPmRNA表达明显增加;对于心脏成纤维细胞,ET-1促进3H-TdR、3H-Leu掺入,总蛋白含量增加,以上作用可被ANP明显抑制。结论ET-1促进ANP分泌的同时也促进心肌细胞肥大和心脏成纤维细胞增殖,ANP反之抑制ET-1的促心肌肥厚作用。     

κ-阿片受体在抑制心肌肥厚中的作用

目的与方法 :在儿茶酚胺诱导的大鼠心肌肥厚及培养的心肌细胞中 ,观察 κ-阿片受体选择性激动剂 U5 0 ,4 88H对心肌肥厚及心肌细胞生长的作用。结果 :大鼠静脉注射异丙肾上腺素 2周 （3mg· kg- 1· d- 1 ）发生心肌肥厚 ,表现为心脏重量指数明显增加 ,光镜和电镜显示明确的肥厚性组织病理学改变。 U5 0 ,4 88H可明显改善这些异常改变。且对去甲肾上腺素引起的促心肌细胞生长具有明显的抑制作用。结论 :κ-阿片受体在抑制心肌细胞的生长和心肌肥厚的发生发展中具有重要的负性调节作用     

microRNAs在心肌肥厚中的作用

生理或病理性刺激会导致心肌肥厚性生长,表现为心肌细胞增大,蛋白合成增加及胎儿基因的再表达。在心脏中有很多信号分子影响着基因表达、细胞凋亡、细胞因子释放等病理生理过程。利用心肌细胞肥厚模型已经发现病理性心肌肥厚可以被抑制或逆转,这些发现为寻找调控心肌肥厚的因子及信号通路提供了基础。该文着重讨论近年来发现的microRNAs(miRNAs)在调节心肌肥厚中的作用。     

外源性5—羟色胺对心肌细胞生长及其受体表达的影响

目的：研究外源性5－羟色胺（5－HT）对心肌细胞生长及5－HT受体表达的影响，以探讨5－HT在心肌肥厚发生中的作用。方法：采用乳鼠心肌细胞培养和免疫组织化学方法评价5－HT的作用。结果：大鼠心室肌细胞膜上有5－HT受体分布，外源性5－HT（10μmol.L^-1)可促进其表达；细胞增殖实验发现5－HT在1μmol.L^-1，10μmol.L^-1和100μmol.L^-1时均显著促进心肌细胞蛋白质和DNA合成及心脏成纤维细胞增殖，以10μmol.L^-1剂量时作用最强，但作用强度弱于同浓度去甲肾上腺素。结论：心肌细胞膜上有5－HT受体分布，外源性5－HT可促进其表达，外源性5－HT中促进心肌细胞和成纤维细胞增殖，可能参与心肌肥厚的发生发展过程。     

丝氨酸蛋白酶-Corin与心血管疾病

丝氨酸蛋白酶参与体内多种重要的病理生理过程,在食物消化、血压调节、凝血、纤溶及组织器官的发育等生理过程起重要的生物学功能.当人体血压增高或血容量增加时,A型利钠肽(ANP)和B型利钠肽(BNP)从心脏释放入血,产生利尿、排钠及血管舒张的作用.Corin是新发现的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶,特异性分布于心脏,可将ANP前体和B...     

B型钠利尿肽与急性心肌梗死患者预后关系的探讨

钠利尿肽是一激素家族，其作用是调节血压．维持水和电解质平衡。B型钠利尿肽(BNP)主要来源于心室肌细胞，心室肌张力升高时，释放BNP。BNP对急性心肌梗死(AMI)后危险预测的价值直接来自坏死心肌。AMI后BNP的持续升高可看作是对细胞生长与增值的负反馈行为，即以此来阻止心肌的纤维化和肥厚。本文综述了不同时期BNP水平与枷后患者左室重构、左室功能以及死亡率的关系，指出BNP可作为AM]后心血管事件发生的强有力的神经激素预报因子。     

CaMKIIδC在心肌肥厚中被激活并诱导扩张型心肌病及心衰

最近研究证实，转基因表达Ca^2＋／calmodulin依赖的蛋白激酶Ⅳ（CaMKⅣ）或CaMKIIδC这两种定位于细胞核内的蛋白激酶可以导致心脏肥厚。然而，CaMKⅣ不在心脏中表达，心肌细胞在表达核蛋白CaMKIIδB同时也表达其胞浆同功酶CaMKIIδC。在最近的研究中，我们证实在压力负荷出现后的第二天以及其后的连续七天里，CaMKIIδC的δC同功酶的表达选择性增强，磷酸化活性升高。为了确定胞浆δC同功酶活性的增加是否会使Ca^2＋调节蛋白磷酸化并且导致心肌肥厚，我们培育了表达CaMKIIδC同功酶的转基因小鼠。从这些小鼠中分离出心肌细胞做免疫细胞化学染色表明，转入基因的表达仅限于细胞浆。这些小鼠表现出扩张型心肌病，心肌短缩分率的降低超过65％，并在幼年死亡。分离出的心肌细胞体积变大，收缩能力降低，Ca^2＋入能力也发生改变。Ryanodine受体（RyR）CaMKII位点的磷酸化在心衰发生前就有增加，免疫共沉淀表明CaMKII可以与转基因鼠中的RyR发生作用。PLB的磷酸化同样在CaMKII位点被特异性增强，但其PKA磷酸化位点未发生改变。这些发现首次阐明CaMKIIδC能够在体内介导Ca^2＋调节蛋白的磷酸化，并为CaMKIIδC的活化参与了扩张型心肌病和心衰的病程提供了证据。     

酸性富含亮氨酸的核磷蛋白32家族成员A对心肌细胞肥大的影响及机制研究

目的探讨酸性富含亮氨酸的核磷蛋白32家族成员A(Anp32a)对心肌细胞肥大的作用及机制。方法通过挖掘数据库小鼠心脏假手术组及主动脉缩窄手术组芯片数据,进行差异基因分析。选取8~10周龄小鼠,随机分为模型组和假手术组(n=7或8),终末取材提取心脏组织RNA检测Anp32amRNA表达水平。构建Anp32a敲低(AdshAnp32a),Anp32a过表达(AdAnp32a)及其相应的对照组AdshRNA,AdGFP腺病毒并转染H9C2心肌细胞,以血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激H9C2心肌细胞诱导心肌细胞肥大,提取细胞RNA通过实时荧光定量聚合酶链式反应(qPCR)检测心肌肥厚指标[心房利钠肽(AnP),脑利钠肽(Bnp),β-肌球蛋白重链(β-Mhc)]表达变化,并通过心肌细胞骨架蛋白(α-actinin)的免疫荧光染色观察Anp32a对心肌细胞大小的影响。机制研究方面,通过蛋白免疫印迹(Western blot)检测Anp32a在调节心肌肥厚过程中涉及的信号通路的变化。结果 Anp32a在心肌肥厚模型中表达下调。AngⅡ刺激细胞,免疫荧光染色检测AdAnp32a组细胞明显较其对照组(AdGFP)减小,而AdshAnp32a组心肌细胞与其对照组(AdshRNA)相比显著增大。qPCR检测显示AdAnp32a组心肌肥厚基因(Anp、Bnp、β-Mhc)的mRNA表达降低,而AdshAnp32a组表达则相反。Western blot检测发现Anp32a能够抑制AngII诱导的Akt蛋白磷酸化水平的升高。结论 Anp32a通过AKT信号通路抑制心肌细胞肥大,可作为防治心肌肥厚及心力衰竭的潜在治疗靶点。     

血管活性肽对心脏细胞肥大与增殖的调节作用

心肌肥厚是高血压病常见的并发症,是心血管疾病的独立危险因素.心脏肥厚包括细胞和细胞外基质的增多.除压力超负荷的机械刺激外,神经体液因子及血管活性物质在致心肌肥厚过程中起重要作用.虽然血管活性肽最先被发现是因为它们对血流动力学的作用,但是越来越多的证据显示血管活性肽对心肌肥厚有正性或负性调节作用.近年来研究发现血管活性多肽是心脏细胞的自分泌/旁分泌因子,在心脏局部对心肌细胞的肥大和成纤维细胞的增殖起重要的调节作用[1].本文拟综述3种对心血管系统有重要生理功能的血管活性多肽--血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),内皮素-1(ET-1)、心钠素(ANP)对心肌细胞的肥大和成纤维细胞的增殖的调节作用,并初步探讨其机制.     

过氧化体增殖物激活型受体对心肌能量代谢调控的病理生理机制

过氧化体增殖物激活型受体是调节编码脂肪酸β－氧化相关酶类基因的重要转录调节因子，在调节心肌能量代谢中发挥重要作用。心肌肥厚和心力衰竭时心肌细胞过氧化体增殖物激活型受体α的表达和转录调控活性均降低，脂肪酸β－氧化的相关酶类基因（过氧化体增殖物激活型受体α的靶基因）的表达在转录水平降低，说明过氧化体增殖物激活型受体α可能通过信号转导途径影响心肌的能量代谢。过氧化体增殖物激活型受体γ激活剂可增加心肌细胞对葡萄糖的氧化和利用，减轻心肌缺血／再灌注损伤和心肌肥厚的程度，有潜在的心脏保护作用。但仍缺乏过氧化体增殖物激活型受体γ激活剂对心肌能量代谢的调控与心脏保护作用关系的研究报道。     

7/8肾切除构建Ⅳ型心肾综合征模型

目的:探讨7/8肾切除制备稳定的Ⅳ型心肾综合征模型的可行性。方法:(1)采用7/8肾切除手术制备Sprague Dawley大鼠慢性肾脏病模型,测定血压、血清肌酐、血尿素氮及肌酐清除率,Masson染色观察肾组织纤维化情况。(2)通过心脏超声观察肾切除术后1、3、5周的心脏形态变化。(3)心肌组织进行麦胚芽凝集素染色、Masson染色及心肌肥厚指标表达测定。结果:7/8肾切除后第5周,大鼠出现血压明显升高、血清肌酐及尿素氮升高,肌酐清除率降低,同时血清磷及成纤维细胞因子23升高;肾组织形态学上表现为间质纤维化。心脏表现为左心室心肌壁增厚、质量指数增加;心肌肥厚指标心房钠尿肽及脑尿钠肽上调;心肌细胞横截面积增大、心肌组织呈现结构紊乱和间质纤维化。结论:Sprague Dawley大鼠7/8肾切除术后第5周成功制备稳定的Ⅳ型心肾综合征模型。     

高血压左室肥厚消退后心脏利钠肽动态变化的临床对比

目的研究原发性高血压病(HT)左心室肥厚(LVH)患者经药物治疗LVH消退后心脏利钠肽水平的动态变化,探讨心脏内分泌的病理生理改变.方法原发性高血压伴LVH患者96例入选,经系统降压治疗3年,其中50例LVH消退(LVH消退组),46例LVH仍然存在(LVH未消退组).另有40例正常血压组.测定3组脑钠肽(BNP)和心脏利钠肽(ANP)水平,比较3组BNP和ANP的动态变化.结果LVH消退组血浆BNP(13.2±2.0)和ANP(12.6±2.1)恢复到正常水平,与正常血压组无显著差异(P＞0.05);LVH未消退组血浆BNP(68.9±9.2)和ANP(60.1±3.4)仍显著增高.结论LVH消退后心肌细胞合成和分泌心脏利钠肽的功能得到恢复.     

高血压左室肥厚消退后心脏利钠肽动态变化的临床对比

目的研究原发性高血压病(HT)左心室肥厚(LVH)患者经药物治疗LVH消退后心脏利钠肽水平的动态变化,探讨心脏内分泌的病理生理改变。方法原发性高血压伴LVH患者96例入选,经系统降压治疗3年,其中50例LVH消退(LVH消退组),46例LVH仍然存在(LVH未消退组)。另有40例正常血压组。测定3组脑钠肽(BNP)和心脏利钠肽(ANP)水平,比较3组BNP和ANP的动态变化。结果LVH消退组血浆BNP(13.2±2.0)和ANP(12.6±2.1)恢复到正常水平,与正常血压组无显著差异(P>0.05);LVH未消退组血浆BNP(68.9±9.2)和ANP(60.1±3.4)仍显著增高。结论LVH消退后心肌细胞合成和分泌心脏利钠肽的功能得到恢复。