小细胞肺癌多药耐药机制研究进展

小细胞肺癌对多种化疗药物产生的多药耐药特性是造成化疗失败的主要原因.小细胞肺癌产生多药耐药的机制涉及膜糖蛋白介导的药物外排机制、细胞内pH、ROS、HIF-1、GSH的改变,以及DNA损伤修复机制异常等.系统性分析小细胞肺癌多药耐药产生的机制,将有助于指导临床用药及为耐药逆转的新药研发提供理论依据.     

多药耐药基因在非小细胞肺癌中的共表达及临床意义

目的探讨多药耐药基因、多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)、谷胱甘肽-S转移酶π(GST-π)mRNA在非小细胞肺癌(NSCLC)中的共表达情况及临床意义。方法1996-10~2001-10采用逆转录-多聚酶链反应技术(RT-PCR)检测哈尔滨医科大学呼吸内科49例NSCLC组织中上述耐药基因的4种多药耐药基因共表达水平,随访生存时间,计算生存概率。结果在NSCLC中总阳性率分别为53.1%,65.3%,67.3%,83.3%。两种和(或)两种以上阳性共表达率与单一阳性表达率之间有显著差异性(P<0.05)。阳性表达率在NSCLC的不同临床分期、分化程度间无差异性(P>0.05)。随着多药耐药基因共表达种类增加,生存曲线左移,生存时间缩短。结论NSCLC的MDR现象是由多药耐药基因共表达引起的,多药耐药基因共表达种类对预后有直接影响,可作为评价预后的可靠指标。     

多药耐药相关蛋白与非小细胞肺癌关系的研究进展

多药耐药相关蛋白（MRP）是非细胞肺癌（NSCLC）产生化疗耐药的原因之一,通过转运谷胱甘肽-x复合物与参与胞质囊泡运输抗癌药物,泵出细胞予以解毒。MRP在NSCLC中的表达与化疗敏感及预后有着密切的关系。多药耐药的逆转是目前研究的热点。     

肺癌耐药蛋白在非小细胞肺癌中的表达与临床相关性研究

目的：探讨肺癌耐药蛋白（LRP）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表达与临床相关性。方法：通过纤维支气管镜活检、经皮肺穿刺活检或手术切除而药取肺癌组织标本69例,其中男52例,女17例。I、Ⅱ期28例,Ⅲ、Ⅳ期41例。采用免疫组织化学法进行检测,胞浆呈棕黄色着染为LRP阳性。结果：LRP主要表达于胞浆,69例肺癌组织中,LRP表达阳性39例,男性56％（29／52）,女性59％（10／17）,总检出率57％（39／69）,各年龄段间差异无显著性。肺腺癌中检出率67％（18／27）,肺鳞癌中检出率55％（17／31）;T1－2中检出率52％（23／44）,T3－4中检出率64％（16／25）;N3中检出率83％（5／6）;在M0中检出率57％（36／63）,M1中检出率50%(3/6)。LRP表达与NSCLC中组织类型无相关性（P＞0．05）,与原发灶的侵犯范围（T）及转移情况（N、M）无关。LRP阳性组化疗有效率低于LRP阴性组（P＜0．05）。随访中LRP阳性组死亡7例,LRP阴性组死亡3例。结论：在肺腺癌与鳞癌中由LRP引起的耐药发生机率相等;TNM指标只代表肿瘤进展而不代表耐药性差异;LRP在NSCLC中的表达与化疗的有效率及预后有一定的相关性,LRP表达阳性者预后差。有研究报道LRP的表达与多药耐药有关,LRP的检测能指导化疗方案的选择,提高化疗疗效,因此,值得进一步深入研究。     

非小细胞肺癌患者耐多药相关蛋白基因的表达

目的探讨耐多药相关蛋白（ＭＲＰ）基因表达与非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）耐多药（ＭＤＲ）发生的关系。方法采用逆转录聚合酶链反应（ＲＴＰＣＲ）和免疫组织化学染色方法,结合体外化疗药敏试验,检测３２例ＮＳＣＬＣ患者ＭＲＰ基因表达水平和对９种化疗药物敏感性。结果ＮＳＣＬＣ癌组织中ＭＲＰｍＲＮＡ表达阳性率为７２％,癌旁肺组织中为１０％;癌组织中ＭＲＰ蛋白表达阳性率为６６％,在肿瘤细胞胞膜和胞浆内均有表达,癌旁肺组织中未见表达;中、高分化癌组织中ＭＲＰｍＲＮＡ和蛋白表达明显高于低分化癌（Ｐ＜０．０５）;ＮＳＣＬＣ患者ＭＲＰｍＲＮＡ表达和ＭＲＰ蛋白表达呈正相关;ＮＳＣＬＣ患者对长春新碱、足叶乙甙和阿霉素耐药者,其ＭＲＰ蛋白表达率高于敏感者（Ｐ＜０．０５）。结论ＭＲＰ基因表达是引起ＮＳＣＬＣ原发性耐药的重要机制,它的过度表达通过转录水平和翻译水平调节实现,ＮＳＣＬＣ对长春新碱、足叶乙甙和阿霉素耐药的重要原因是ＭＲＰ蛋白表达。     

非小细胞肺癌分子靶向药物耐药机制的研究进展

肺癌是目前世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一,其中80%~85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[1]。尽管治疗NSCLC靶向药物具有很好的临床疗效,但随着用药时间的延长,耐药随之而来,阻碍了靶向药物的继续应用。耐药分为原发性耐药和继发性耐药,根据RECIST或WHO标准,继CR,PR或SD>6个月之后患者     

Stathmin在非小细胞肺癌组织中的表达及意义

目的探讨Stathmin在非小细胞肺癌发生、发展中的作用。方法采用RT-PCR法检测50份非小细胞肺癌组织及相应癌旁组织、正常肺组织标本中Stathmin的表达情况,分析Stathmin表达与肿瘤细胞分化程度、TNM分期的关系。结果癌组织与癌旁组织中Stathmin阳性表达率均明显高于正常肺组织(P均<0.01)。分化程度低的癌组织statmin阳性表达率明显高于分化程度高的癌组织(P=0.018)。TNM分期越高,Stathmin阳性表达率越高。结论 Stathmin在非小细胞肺癌中呈高表达,其可能作为预示肿瘤恶性程度的参考指标及治疗肿瘤的新分子靶点。     

吉非替尼获得性耐药的非小细胞肺癌细胞株PC9/AB2相关耐药机制研究

目的 探讨吉非替尼获得性耐药的非小细胞肺癌细胞株PC9/AB2的相关耐药机制.方法 体外培养人肺腺癌细胞株PC9并采用N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)诱变和药物筛选建立吉非替尼获得性耐药细胞株PC9/AB2,四甲基偶氮唑盐(MTF)法检测PC9和PC9/AB2细胞对吉非替尼的敏感性,流式细胞仪检测吉非替尼对PC9和PC9/AB2细胞凋亡的影响,抽提基因组DNA,对上皮细胞生长因子受体(EGFR)基因19～21外显子进行聚合酶链反应(PCR)扩增及测序,采用Western blot法检测PC9和PC9/AB2细胞中c-MET和整合素β1蛋白的表达水平.细胞黏附试验和细胞划痕试验检测PC9和PC9/AB2细胞的黏附及迁移能力.结果 (1)MTT和凋亡检测结果表明,PC9/AB2细胞株的半数致死浓度(IC50)为(24.2±5.5)μmol/L,野生型PC9细胞的IC50为(0.04±O.01)μmol/L,与PC9细胞相比,PC9/AB2细胞对吉非替尼的耐受性提高了576倍;在同等剂量的吉非替尼作用下,PC9细胞的凋亡率为38.5%,而PC9/AB2细胞的凋亡率为2.2%.(2)基因测序结果证明,PC9和PC9/AB2细胞均存在19外显子15 bp的碱基缺失,但未发生T790M突变.(3)Western blot检测结果显示,PC9和PC9/AB2细胞中的c-MET蛋白表达水平无明显差异,而整合素β1蛋白表达水平PC9/AB2细胞较PC9细胞升高了2.5倍.(4)细胞黏附试验和划痕实验结果表明,PC9/AB2细胞的黏附和迁移能力均明显高于PC9细胞.结论 整合素β1水平升高及其相关的肿瘤细胞黏附、迁移能力的提高可能与非小细胞肺癌PC9/AB2细胞株EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药相关.     

非小细胞肺癌多药耐药及其与神经内分泌分化的相关性研究

目的　检测非小细胞肺癌 (NSCLC)多药耐药 (MDR)有关蛋白的表达 ,探讨其与神经内分泌 (NE)分化的关系。方法　采用链霉亲和素 过氧化酶连接 (SP)免疫组化法检测 113例NSCLC中谷胱甘肽S转移酶π(GST π)、多药耐药相关蛋白 (MRP)、肺耐药相关蛋白 (LRP)、神经元特异性烯醇化酶 (NSE)、突触素 (SYN)和嗜铬素A(CgA)的表达。结果　 (1)NSCLC中MRP和LRP的表达与组织学类型有关 (P <0 0 5 )。GST π与MRP、MRP与LRP表达之间呈显著相关 (P <0 0 5 )。 (2 )NSCLC中NSE、SYN、CgA的阳性率分别为 5 3 1%、2 6 6%、6 2 %。至少有 2种NE标记物表达者有 2 4例 (2 1 2 % ) ,其表达与肿瘤的分化程度有关 (P <0 0 5 )。 (3 ) 3种MDR有关蛋白在至少有 2种NE标记物阳性组的表达均较阴性组为低 (P <0 0 5 )。结论　GST π、MRP和LRP的过表达是NSCLC产生原发性多药耐药的重要原因。NE分化可能是影响多药耐药有关蛋白表达的因素之一     

老年非小细胞肺癌患者P53蛋白和肺耐药蛋白表达的相关性研究

目的　探讨老年非小细胞肺癌患者 P53蛋白和肺耐药蛋白 (LRP)表达的相关性及其临床意义。方法　运用免疫组化 ELISA法检测76例老年非小细胞肺癌患者组织切片中 P53和 LRP的表达。结果　 76例老年患者非小细胞肺癌组织切片中 P53(+) 1 2例 ,LRP(+) 4 0例 ;P53及LRP的阳性表达与非小细胞肺癌的老年患者组织学分级呈正相关 (P<0 .0 5) ,与淋巴结转移 (P<0 .0 5)呈正相关。 P53与 LRP之间的阳性表达无相关性 (P>0 .0 5)。结论　 (1 ) P53与 LRP二者之间的表达无相关性。 (2 ) P53及 LRP阳性非小细胞肺癌更容易发生淋巴结转移。 (3) P53及 LRP在老年患者中的表达无明显特异性。     

非小细胞肺癌分期系统更新

第13届世界肺癌大会（WCLC）开幕伊始就公布了最新的肺癌分期系统。该系统是国际肺癌研究学会（IASLC）在完成了大量肺癌病例的数据回顾、验证及统计学分析后，向国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）提出修改建议并被采纳的。新系统将基于肿瘤大小的分组由3组增至5组，以利于指导辅助治疗的开展；将位于同一肺叶的卫星结节灶划为T3期；将伴胸膜结节或恶性胸膜播散的肿瘤由T4期改为M1期；将位于同侧肺不同肺叶的肿瘤由M1期改为T4期。     

非小细胞肺癌胸膜腔微转移的研究进展

随着新辅助化疗的开展,临床对非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗效果有了明显提高,但患者术后的生存率依然较低。Coello等[1]报道,Ⅰ期NSCLC患者术后复发率高达25%～50%,除患者自身条件外,肿瘤微转移是临床预后判断与实际疗效产生差异的原因之一。胸膜腔微转移是造成NSCLC患者术后并发恶性胸腔积液及肿瘤复发的直接原因。     

培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究进展

培美曲塞是一种多靶点抗叶酸代谢细胞毒药物,对胸苷酸合成酶等叶酸代谢依赖酶有显著的抑制作用,因其有效性和良好耐受性被批准单药用于非小细胞肺癌的二线治疗。目前培美曲塞联合顺铂一线治疗及培美曲塞单药维持治疗非小细胞肺癌的研究进展综述如下。     

肺癌耐药机制的研究

三种耐药基因（ＭＤＲＩ、ＭＲＰ、ＬＲＰ）及其编码的相应的Ｒ－１７０、Ｐ－１９０、Ｐ－１１０蛋白，拓扑异构酶Ⅱ活性及质量的改变，谷胱甘肽Ｓ转移酶π与金属硫蛋白，ＤＮＡ修复增强等因素与肺癌耐工有关。     

非小细胞肺癌EML4-ALK抑制剂的耐药机制研究进展

棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK）作为近年来新发现的-个致癌基因,参与了非小细胞肺癌（NSCLC）的发生过程。以EML4-ALK为靶点的分子靶向药物成为治疗NSCLC的焦点,包括crizotinib在内的多种ALK酪氨酸激酶抑制剂在临床前期研究及ALK融合基因阳性的NSCLC患者中疗效显著。然而,随之出现的耐药问题也引起了大家的关注。现对EML4-ALK酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展和克服耐药的新策略进行综述。     

非小细胞肺癌组织中耐药相关基因的表达及意义

目的探讨耐药相关基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表达及意义。方法应用RT-PCR半定量法检测60例未行化放疗的NSCLC患者癌组织及癌旁组织中耐药相关基因[多药耐药相关蛋白1（MRP1）、肺耐药蛋白（LRP）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、切除修复交叉互补基因1（ERCC1）]mRNA的表达。结果与癌旁组织比较,癌组织中MRP1、LRP、ERCC1 mRNA表达显著升高,BCRP mRNA显著降低（P〈0.05）;BCRP mRNA在癌组织和癌旁组织中的表达呈正相关（rs=0.339,P=0.008）,癌组织中MRP1 mRNA与LRP mRNA、BCRP mRNA与ER-CC1 mRNA呈正相关。COX多因素回归分析示,MRP1 mRNA高表达是影响预后的独立因素（RR=4.784,P=0.026）。结论检测MRP1 mRNA对预测NSCLC患者生存期、协助临床选择化疗方案可能具有一定意义。     

肺癌多药耐药机制的研究进展

肺癌化疗失败的主要原因是肿瘤细胞多药耐药（MDR）的产生。肺癌MDR的机制十分广泛,其中以ATP结合盒结构超家族成员参与耐药机制的研究较多。本文重点综述目前研究较多的P一糖蛋白、多药耐药相关蛋白、肺耐药相关蛋白和乳腺癌耐药蛋白与肺癌MDR的关系,并对其他肺癌MDR的发生机制如肿瘤细胞内解毒物质作用增强、药物作用靶点减少、DNA损伤修复功能增强及凋亡与抗凋亡机制的失衡作一简要介绍。     

DLC-1蛋白在非小细胞肺癌组织中的表达及临床意义

目的探讨肝癌缺失基因(DLC-1)蛋白在非小细胞肺癌(NSCLC)发生、发展中的作用。方法选择手术切除的NSCLC组织标本40份(肿瘤组),癌旁组织标本40份(癌旁组),采用免疫组化法检测两组NSCLC蛋白表达情况,并分析其与NSCLC临床病理特征的相关性。结果肿瘤组及癌旁组DLC-1蛋白阳性率分别为42.5%(17/40)、0,P<0.05;DLC-1蛋白表达与病理分期、淋巴结转移及肿瘤分化程度相关,而与性别、组织类型、肿瘤大小无关。结论 DLC-1蛋白在NSCLC的发生、发展中起重要作用。     

非小细胞肺癌耐药相关机制的研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是发病率和病死率都很高的恶性肿瘤,严重危害人类健康,目前临床对于该病仍以化疗为主。然而,肿瘤耐药性的产生严重影响了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性,是导致化疗失败的最主要原因之一。肿瘤的耐药机制错综复杂,现有研究认为,化疗药物在肿瘤细胞内的有效药物浓度不足、肿瘤内活性蛋白通过干扰药物作用机制而降低药物活性、肿瘤细胞自身的DNA修复功能及细胞凋亡相关因子的异常等是引起耐药的几个主要原因。     

白血病多药耐药基因和多药耐药相关蛋白基因的表达及临床研究

白血病是造血系统常见的恶性肿瘤 ,化疗是白血病治疗的主要手段 ,但白血病细胞产生的多药耐药是导致化疗失败的主要原因。多药耐药基因(ｍｄｒｌ)和多药耐药相关蛋白基因 (ＭＲＰ)的过度表达是引起白血病多药耐药发生的重要机制之一。本文应用半定量ＲＴ ＰＣＲ方法同时检测 40例急性白血病和慢性粒细胞白血病急变患者的ｍｄｒｌ和ＭＲＰ的表达水平 ,并探讨了它们与临床耐药的关系。1　对象与方法1 .1 　 研究对象40例患者均为我院 1 999年 7月～ 2 0 0 0年 5月住院患者 ,男 2 5例 ,女 1 5例 ,中位年龄 37岁 ( 4～ 68岁 )。初治组 2 7例 ,复…