儿童噬血细胞淋巴组织细胞增生症诊治进展

噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是以发热、肝脾大、血细胞减低、高甘油三脂血症及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征,是免疫异常基础上严重威胁患儿生命的过度炎症反应性疾病,免疫化疗使该病的生存率得到显著提高.随着对HLH认识的不断深入,诊断为该病的患儿也在逐年增多,发病率要远高于以往的认识.除遗传性HLH外,感染、肿瘤、结缔组织疾病等多种疾病均可继发HLH,近几年在高致病性禽流感H5N1患者中也发现了继发HLH.由于与HLH相关的疾病种类繁多,对患儿所造成的危害极为严重,使得明确HLH发病机制并探究更有效的治疗迫在眉睫.     

儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症28例临床分析

目的分析儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的病因、临床特点、治疗及预后。方法对郑州大学第一附属医院2010年5月-2012年7月收治的28例HLH患儿入院时的临床表现、实验室检查指标和治疗转归进行回顾性分析。结果 (1)病因:EB病毒感染相关10例,巨细胞病毒感染相关3例,肺炎链球菌感染相关1例,支原体感染相关1例,淋巴瘤相关3例,急性淋巴细胞白血病(ALL)相关1例,余9例无明确病因;(2)儿童HLH早期临床表现以持续高热(100%),脾肿大(96%),肝肿大(85%)最为常见;(3)实验室检查可表现为铁蛋白(SF,100%)和LDH(100%)明显升高,血细胞减少(96%),肝酶升高(93%),骨髓噬血现象(82%),低蛋白血症(70%),低钠血症(61%),NK细胞比例下降(58%),低纤维蛋白原血症(52%)及高三酰甘油血症(29%);(4)所有患儿均采用HLH-2004方案进行化疗,16例疾病缓解,2例有效,2例放弃治疗,8例死亡。结论HLH多继发于EB病毒感染,早期症状缺乏特异性,联合检测SF和LDH可能具有重要临床价值。HLH-2004是有效的治疗方案。     

儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的预后因素分析

目的：通过总结儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床特征,分析相关因素与预后的关系,探索影响HLH患儿预后的因素。方法：回顾性分析63例HLH患儿的病例资料,使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,采用COX模型对影响预后的相关因素进行单因素分析,筛选出有意义的因素进行多因素COX回归分析。结果：患儿的3年及5年生存率均为62.9%;确诊后第1天至4个月,生存率由98.4%降至73.2%。影响疾病预后单因素分析中,具有统计学意义的因素只有治疗后2~3周血小板恢复情况（P=0.002）;在使用依托泊苷治疗的患儿中,治疗1 d后体温恢复情况对预后的影响具有统计学意义（P=0.016）。结论：HLH患儿的预后较为满意,但确诊后的前4个月生存率下降快。治疗2~3周后血小板恢复情况以及使用依托泊苷1 d后体温恢复情况影响患儿预后。     

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症研究进展

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的疾病。HLH分为两种亚型：原发性HLH和继发性HLH。其临床表现相同。主要有持续发热、肝脾肿大以及神经系统受累的症状和体征。实验室检查可见全血细胞减少、高脂血症、低纤维蛋白原血症、血浆铁蛋白增多、肝功异常，骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见明显的组织细胞增生伴吞噬血细胞现象。目前HLH的治疗仍采用化疗与免疫抑制治疗相结合的方法，骨髓移植更为有效。HLH预后差，病死率高。     

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症47例

目的探讨噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床特点及预后,初步评价早期化疗疗效。方法除诊断所需检测项目外,患儿均常规行细胞及体液免疫功能检测、头部CT或MRI检测,并定期监测上述指标以评估疗效。患者化疗前均常规送检脑脊液生化及常规分类及爱泼斯坦病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)、柯萨奇病毒(Cox-V)、埃可病毒(ECHOV)抗体检测。结果1.HLH48例患儿接受化疗,1例死亡,余47例均临床有效,8例因治疗过程中再次出现活动性病变放弃治疗,1例于化疗1.5年后病情再次恶化。25例进入停药观察期,其中3例复发。3年预期生存率为78%。2.疗效差12例中11例(92%)为EBV相关HLH。3.在所有监测指标中脾脏大小变化及铁蛋白可早期反映疾病转归,MRI对脑实质受累的检出率明显高于CT,二者具有非常显著差异(P=0.006)。结论1.化疗过程中应定期监测脾脏大小及血清铁蛋白。2.HLH患者确诊后应常规行头颅MRI检查,并在治疗不同阶段予以监测。3.EBV感染是预后不良因素之一,前期化疗疗效不满意的EBV-HLH应尽早接受干细胞移植。4.适时化疗可明显改善HLH患儿预后。     

儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症XIAP基因突变筛查

目的 了解X 连锁凋亡抑制因子（XIAP）基因突变和序列变异在儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）中的发生情况。方法 应用聚合酶链反应（PCR）结合直接测序方法,对2009 年1 月至2012年12 月诊断为HLH 的65 例患儿（病例组）及70 例健康儿童（对照组）XIAP 基因外显子（1-1、1-2、2~6）编码区进行序列分析。结果 在HLH 患儿XIAP 基因外显子编码区未发现突变;仅在XIAP 外显子5 发现1 个非同义单核苷酸多态性（SNP）位点rs5956583,但此SNP 位点的基因型和等位基因频率在病例组和对照组之间的分布差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论 由XIAP 基因突变导致的儿童HLH 可能比较罕见;XIAP 基因SNP 位点rs5956583 可能与儿童HLH 发病关系不大。     

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症五例报告

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (ＨＬＨ)属于组织细胞增生症的第ＩＩ类 ,近年来发病逐渐增多 ,现报告 5例 ,探讨其临床特点及治疗方法。一般临床资料5例均为近半年在我院住院的患儿 ,男 3例 ,女 2例 ;年龄 2岁～ 10岁 ,平均 5 4岁。病程 1个月～ 8个月 ,平均 2 9个月。5例均有不同程度的发热 ;4例病程早期伴有咳嗽、咽痛等呼吸道症状。 5例均有不同程度的淋巴结、肝脾肿大 ,其中 3例脾重度肿大。 1例伴游走性多关节疼痛 ,1例出现惊厥、昏迷 ,1例颜面皮疹、肿胀明显。实验室检查末梢血象表现二系至三系减少 ;血钾不同程度降低 ;肝酶不同程…     

儿童造血干细胞移植后噬血细胞性淋巴组织细胞增生症2例并文献分析

目的对造血干细胞移植术后噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(post-HSCT-HLH)的临床特点进行总结,以提高对该病的认识,改善治疗效果。方法对中山大学孙逸仙纪念医院2005年1月和2006年8月收治的2例儿童post-HSCT-HLH及医学引文索引(MEDLINE)检索到的11例患儿,共13例进行回顾性分析。结果 post-HSCT-HLH诊断时的年龄中位数为7.5岁(2～16岁),13例中7例存在诱发HLH感染的因素。临床表现主要为发热(13/13)、肝脾肿大(5/6)、植入失败、植入延迟或植入继发失败(13/13)、骨髓见"噬血现象"(13/13)、高血清铁蛋白血症(13/13)、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高(8/9)、甘油三酯升高(5/5)、低纤维蛋白原血症(4/5)、可溶性白介素-2受体升高(8/8)、自然杀伤细胞比例下降(2/2)。post-HSCT-HLH治疗包括:积极控制感染,可选用激素、免疫球蛋白、小剂量、短疗程依泊托苷(VP16)及予第二次造血干细胞移植,应用上述方法治疗的10例均能完全缓解,其中3例随访1年以上仍无病存活,予标准"HLH2004"方案的3例患儿均于发病1年内死亡。结论 post-HSCT-HLH是一种少见且危险的并发症,需及时准确诊断,选用激素、免疫球蛋白、小剂量、短疗程VP16及予第二次造血干细胞移植,治疗效果较好;HLH2004方案不适合post-HSCT-HLH。     

噬血性淋巴组织细胞增生症20例

目的 探讨噬血性淋巴组织细胞增生症(HLH)的临床特点.方法回顾性分析2009年4月-2010年5月本院血液科收治的20例HLH患儿临床表现及血常规、肝功能、血液生化、病原学、免疫学检测、血清铁蛋白及骨髓涂片检查等实验室指标,参照HLH-2004治疗方案治疗.结果患儿主要表现为持续发热,肝、脾、淋巴结大,全血细胞减少,肝功能受损,凝血障碍,低纤维蛋白血症,高三酯甘油血症,自然杀伤细胞比例降低.12例中性粒细胞＜1.0×109 L-1,16例Hb<90 g·L-1,18例血小板<100×109 L-1,血细胞二系降低者18例,三系同时降低12例.ALT升高20例,AST升高18例,LDH升高20例,胆碱酯酶升高13例.三酰甘油升高18例,血清铁蛋白＞1 500 μg·L-1 8例,ESR增快9例;CRP增高11例,自然杀伤细胞比例降低12例,骨髓增生活跃17例,增生低下3例,12例骨髓涂片找到噬血细胞.20例发病与感染相关者中,与EB病毒感染相关性噬血细胞综合征3例,巨细胞病毒感染相关4例,铜绿假单胞菌感染1例.治愈3例,好转15例,疗效不佳自动出院2例.结论 HLH临床表现多样,及时诊治可改善预后.     

Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis in Turkish children

Nineteen children with hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) were studied in the Department of Pediatric Hematology, Hacettepe University. Patients were divided into two groups. Group 1 : Thirteen patients were classified as having a genetic etiology (7 familial, 6 presumed familial) on the basis of an affected sibling and consanguinity. There was a history of consanguineous marriage in 13 of the families. Seven of them had a history of a sibling with HLH. Group 2 : Six patients were diagnosed with sporadic HLH. The age at presentation for familial patients was 0.7-84 months (mean 21.9 ±24.9 months), and for sporadic cases it was 2.5-48 months (mean 22.7 ±19.8 months). The clinical and laboratory data of these two groups were similar at diagnosis. Thirteen cases were diagnosed premortem by bone marrow aspiration. Splenic biopsy was performed in 2 patients. Four patients were diagnosed by postmortem examination. Elevated LDH levels were found in all patients tested. No significant differences for clinical and laboratory data were found between the two groups.     

儿童内脏利什曼病相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症四例临床分析

目的 总结分析4例内脏利什曼病(VL)相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)患儿的临床资料,提高继发性HLH诊治水平.方法 回顾性总结两家医院近期诊断的4例VL-HLH患儿的临床特征及诊治经过.结果 本组4例患儿男3例、女1例,均来自于明确VL疫区或具有明确疫区生活史.以长期发热、肝脾肿大、外周血全血细胞减少为显著临床表现,结合相关实验室检查均符合HLH诊断标准.2例患儿接受HLH化疗并有效,表现为体温恢复正常和脾脏回缩等,但持续贫血为突出临床特征.病程早期骨髓检查和(或)rk39免疫试纸条法检测均无阳性发现,是导致漏诊和误诊的重要原因.结论 VL是导致继发性HLH的1种少见基础疾病.对来自VL疫区或具有疫区生活史的患儿,HLH鉴别诊断时应充分考虑VL可能性,需反复骨髓检查和(或)免疫学检查,早期诊断,及时予VL特异性治疗.

Abstract：

Objective The clinical features of four cases of visceral leishmaniasis (VL)-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis(VL-HLH)were retrospectively analyzed for the purpose of helping the diagnosis of secondary HLH. Method Clinical data of three childhood cases of VL-HLH documented in our hospital and one case diagnosed in the Capital Institute of Pediatrics was reviewed retrospectively,with particular emphasis on peculiar clinical manifestations and on clues to the diagnosis of this relatively rare disease entity.Result Three children were from endemic areas of VL, and the other one had lived in endemic area for one year,which was revealed by detailed history-taking.Clinically,VL-HLH is characterized by persistent fever, hepatosplenomegaly and pancytopenia, which is similar to those of HLH, and is one of the important reasons of delayed diagnosis or misdiagnosis. Based on the HLH-2004 protocol, all the four cases met the diagnostic criteria of HLH. In addition, bone marrow aspirate and immunologic detection of VL-specific antibody via rk39 dipstick test during the early disease course of VL-HLH yielded negative results.Two cases who received HLH-targeted therapy responded reasonably well, with rapid temperature normalization and spleen retraction. Nevertheless,Hb remained lower than normal,which we believed to be related to persistent red cell destruction by the invading parasite Leishmania donovani. Conclusion VL,a parasitic disease caused by Leishmania donovani, which is currently endemic just in 6 provinces in China, shares similar clinical picture of HLH and is an easily ignored underlying cause of secondary HLH.We suggest that VL should be in the list of differential diagnosis for any patients with HLH who lives in or has a definite travel history to endemic areas.Repeated bone marrow studies are highly warranted to make a definite diagnosis of VL, because bone marrow aspirate or rk39 dipstick test during early disease course might yield negative results.Although VL-HLH responds quite well to HLH-tailored chemotherapy,specific therapy against VL must be given to prevent disease recurrence, and HLH-targeted chemotherapy might be discontinued to prevent chemotherapy-related toxicities.     

急性髓细胞白血病微分化型并噬血细胞综合征的临床研究

目的探讨急性髓细胞白血病微分化型(AML-M0)并噬血细胞综合征(HLH)的临床特征及诊断。方法报告2例近期我院收治的AML-M0并噬血细胞综合征,并复习相关文献。结果2例均以反复发热、肝、脾、浅表及深部淋巴结明显肿大、血象改变为首发症状,流式细胞仪检查骨髓CD13+,CD33+,CyMPO+均阳性,有CD34、HLA-DR、TdT、CD117等早期抗原表达。结论肝、脾、浅表及深部淋巴结明显肿大伴血象改变易误诊为淋巴瘤合并HLH,诊断主要依靠免疫组化,电镜或流式细胞术MPO阳性对诊断AML-M0最有意义。     

以噬血细胞综合征为首发表现的肝炎相关性再生障碍性贫血五例分析

目的探讨以噬血细胞综合征(HLH)为首发表现的肝炎相关性再生障碍性贫血(HAAA)的临床特点及诊治要点。方法回顾性分析2017年1月至2019年5月于首都医科大学附属北京儿童医院住院治疗的5例以HLH为首发表现的HAAA患儿的临床病例资料。结果5例患儿中男4例、女1例,发病年龄6.0(2.7~12.7)岁。所有患儿在发病初期均表现为不明原因的高热、肝肿大、入院前血生化提示肝功能损伤[天冬氨酸转氨酶1716(1409~2570)U/L、丙氨酸转氨酶1699(937~2540)U/L],入院后查血细胞减少[白细胞计数1.2(0.6~6.7)×109/L、血红蛋白94(65~111)g/L、血小板计数29(10~41)×109/L]、纤维蛋白原降低[1.3(1.1~2.5)g/L],甘油三酯[4.0(2.8~5.1)mmol/L]、铁蛋白[1766(399~5253)μg/L]、可溶性CD25[27457(9625~44000 ng/L)]明显升高,患儿骨髓涂片中都可见吞噬现象,故急性肝炎、HLH诊断明确。在HLH治疗过程中,患儿血细胞持续减低不缓解,完善骨髓(髂骨)活检提示骨髓增生低下,在除外先天骨髓衰竭性疾病及其他全血细胞减少性疾病后,HAAA诊断成立。HAAA确诊后,1例患儿在北京儿童医院行抗人胸腺免疫球蛋白(ATG)和环孢素治疗,1例外院行造血干细胞移植,2例明确诊断后外院行ATG治疗,1例患儿死亡。结论HAAA可以HLH为首发表现,临床表现以高热、肝功能损伤、血细胞减少、铁蛋白升高及骨髓吞噬现象为主。若经免疫抑制治疗,HLH以及肝炎相关指标均好转而血常规持续不恢复应考虑HAAA可能。当HAAA符合重型再生障碍性贫血诊断标准或依赖输注时,应尽快行ATG或者造血干细胞移植治疗。     

Th1/Th2细胞因子谱在儿童噬血细胞综合征诊断中的意义

目的 探讨Th1/Th2细胞因子检测在儿童噬血细胞综合征(HLH)诊断中的意义。方法 用流式细胞微球阵列术(CBA)检测50例HLH患儿血清的Th1/Th2细胞因子水平,包括γ干扰素(IFN-y)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-10、IL-6、IL-4、IL-2共6种。同时设健康对照（250例健康儿童）及感染对照组（235例脓毒症患儿）。结果 50例患儿在HLH急性期各细胞因子水平的中位值如下：IFN-γ为1138.5(49.2～5000.0)ng/L、TNF为3.4(1.0 ～25.1 )ng/L、IL-10为740.5(26.5 ～ 5000.0) ng/L、IL-6为66.1 (3.9 ～ 4472.6) ng/L、IL-4为3.9( 1.0 ～ 32.8) ng/L、IL-2为4.0(1.0～51.1)ng/L,缓解后各细胞因子的水平明显下降。其中IFN-γ、IL-10和IL-6的急性期水平均明显高于缓解期和健康对照组（P均＜0.001）。而脓毒症组IFN-y、IL-10和IL-6水平分别为3.1(1.0～150.1)ng/L、46.5（3.1～5000.0）ng/L和251.3(8.4 ～ 5000.0) ng/L,其中IL-6水平明显高于HLH组(P＜0.001),但IFN-γ和IL-10却显著低于HLH患儿（P均＜0.001）。根据ROC曲线设定HLH的细胞因子诊断标准如下：IFN-y＞ 100 ng/L,IL-10＞ 60 ng/L,且IFN-γ水平高于IL-6水平。在本研究队列的HLH和脓毒症患儿中,该标准对于HLH诊断的敏感度88.0％、特异度98.7％,阳性预测值93.6％、阴性预测值97.5％。结论IFN-y和IL-10显著升高,IL-6中等升高的Th1/Th2细胞因子谱对于HLH有很高的敏感度和特异度,对于HLH的诊断具有重要的参考价值。     

Ehrlichia-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis in two children

Two children presented with a history of fever and rash. Lab values revealed pancytopenia, elevated ferritin, coagulopathy, and elevated triglycerides. Both children quickly developed respiratory distress and hypotension requiring admission to the ICU. Bone marrow biopsies revealed hemophagocytosis. Studies for Ehrlichia returned positive. The patients were started on doxycycline and treated for hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). Each made a full recovery. In both patients, testing for MUNC and perforin genes were found to have no mutation. These two cases demonstrate the importance of considering Ehrlichiosis as a possible trigger of HLH.     

HLH-2004�������ƶ�ͯ��Ѫϸ���ۺ��� 28����Ч����

目的探讨噬血细胞综合征(HLH)-2004方案(简称HLH-2004方案)治疗儿童HLH的疗效及影响疗效的相关因素。方法回顾性分析华中科技大学同济医学院附属同济医院2005年1月至2009年12月符合国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准的28例患儿的临床特点,根据国际组织细胞协会2004年提出的疗效标准,观察其对HLH-2004方案治疗反应及转归,并分析可能影响HLH患儿疗效的相关因素。结果 28例HLH患儿接受HLH-2004方案治疗,随访时间2周至22个月,获得完全缓解或治愈17例(60.7%);出院失访9例(32.1%),其中获临床有效或好转出院失访3例,未获缓解自动出院失访6例;死亡2例(7.2%)。结论 HLH-2004是诊断和治疗儿童HLH的有效方案,早期积极治疗原发病及采用HLH-2004免疫化疗方案,有效地控制病情,提高患儿治愈率及生存率。     

感染相关噬血细胞淋巴组织增生症研究进展

噬血细胞淋巴组织增生症(HLH)是儿童期常见的免疫性疾病之一。细菌、EB病毒、原虫、真菌、衣原体等感染是HLH的常见病因。目前认为感染相关HLH的发病机制是由于NK细胞和细胞毒T细胞(CTL)介导的穿孔素依赖的细胞毒作用缺陷所导致的多系统炎症反应,感染激活巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和CTL,导致细胞因子风暴形成。不同的感染类型可针对其病因控制。研究证实4周内积极应用依托泊苷在内的化疗方案能够改善预后,化疗诱导阶段适当短期应用环孢素A有利于粒细胞减少症恢复。预后不良的因素包括高血清铁蛋白和乳酸脱氢酶、IL-2R和IFN-γ升高,EB病毒感染引起的HLH、年龄过小或年龄>30岁可能增加病死率。     

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目的探讨儿童EB病毒感染相关噬血细胞淋巴组织细胞增生症(Epstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH)的主要死因及相关危险因素。方法回顾性分析首都医科大学附属北京儿童医院2003年6月至2010年10月收治的103例EBV-HLH患儿临床资料,并对其转归进行随访。采用单因素及多因素分析方法进行统计学分析。结果本组失访13例。随访成功的90例患儿中,存活32例,死亡58例,病死率为64.4%。其中未进行化疗的36例患儿病死率高达87.8%,其中33例在诊断后2个月内死亡;接受化疗患儿(化疗组)的病死率为44.9%。化疗组8例诊断后早期死亡病例,其中7例发生重症感染;6例发生严重的凝血功能障碍;7例发生脏器功能衰竭。14例晚期死亡病例中,9例患儿在化疗后病情持续不缓解并最终死亡;4例在停药后出现复发而死亡。单因素分析显示死亡组较存活组患儿的纤维蛋白原水平更低,而乳酸脱氢酶更高(P1=0.033、P2=0.005,均<0.05);Logistics回归分析显示,发病-诊断时间大于4周、未进行化疗及低纤维蛋白原均为与EBV-HLH患儿死亡相关的危险因素,其死亡危险度分别为3.436、11.09和1.866。结论儿童EBV-HLH预后差、病死率高。重症感染、凝血功能障碍及脏器功能衰竭是早期死亡主要原因;持续疾病活动及复发为晚期死亡的主要原因。发病-诊断时间大于4周、未进行化疗及低纤维蛋白原水平为与EBV-HLH死亡相关的危险因素。