AIB1在乳腺癌中的研究进展

国外研究表明乳腺癌扩增性抗原1(amplified in breast cancer 1,AIB1)与乳腺癌的发生、发展、乳腺癌内分泌治疗耐药及不良预后关系密切,即过度表达的AIB1与表皮生长因子受体家族(HER2)共同降低内分泌治疗效果及无病生存期。AIB1在乳腺癌内分泌治疗耐药机制中的作用及临床上克服内分泌治疗耐药方法有待进一步研究。AIB1有可能是内分泌治疗耐药预测指标和乳腺癌抗肿瘤治疗靶点。     

microRNA在乳腺癌耐药中的作用

乳腺癌是危害全球女性健康的主要疾病,而乳腺癌患者对现有治疗方法产生获得性耐药成为目前乳腺癌临床治疗所面临的难题.微小RNA (miRNA)是一种内源性的非编码RNA,它参与调控多种生物学过程,包括细胞增殖、侵袭、转移、上皮间质转化和耐药等.获得性耐药包含多种复杂机制,可通过特定miRNA的异常表达影响细胞相关蛋白的表达、抗肿瘤药物与相应靶点的结合以及凋亡相关途径引起乳腺癌耐药.本文将重点关注在乳腺癌内分泌治疗、化疗、分子靶向治疗发生获得性耐药中表达异常的miRNA.相信miRNA能够成为乳腺癌临床诊断与治疗以及对抗获得性耐药的生物标志物和新的治疗靶点.     

乳腺癌上皮-间质转化后引发BCRP介导的多药耐药的研究

背景与目的:研究发现肿瘤的侵袭浸润和转移增强是上皮-间质转化(epithelial mesenchymal transition, EMT)所致,而EMT的发生也与肿瘤细胞多药耐药现象的发生密切相关.本研究通过分析乳腺癌组织和细胞中EMT与乳腺癌耐药蛋白表达的相关性,探讨EMT对乳腺癌中乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistant protein, BCRP)介导多药耐药的影响.方法:免疫组织化学方法检测乳腺癌组织中Snail、BCRP的表达:构建Snail真核表达载体pCDNA3.1-Snail,转染至MCF-7细胞,采用免疫荧光、Western blot、Real-time PCR检测转录抑制因子snail、上皮标志物E-钙粘素、间质标志物vimentin以及多药耐药蛋白BCRP的表达;MTT法检测细胞对米托蒽醌的耐药指数.结果:免疫组化结果显示乳腺癌组织中Snail、BCRP的表达呈显著相关:免疫荧光、Western blot、Real-time PCR显示与亲本MCF-7细胞相比,转染Snail后的MCF-7细胞中E-cadherin表达水平明显降低,而snail、vimentin和BCRP的表达水平明显增加;MTT结果显示细胞对米托蒽醌的耐药指数增加至9.93.结论:转染snail真核表达载体pCDNA3.1-snail可使乳腺癌MCF-7细胞发生EMT, 并导致细胞中BCRP表达增加,引发BCRP介导的多药耐药.     

乳腺癌耐药蛋白的研究进展

乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)是新近发现的一种肿瘤耐药相关蛋白 ,与P gp和多药耐药相关蛋白 (MRP)同属ABC转运蛋白超家族。本文对BCRP的发现、基因转染、结构特点、组织表达和临床意义等方面研究进展进行综述。     

乳腺癌耐药蛋白在癌组织中的表达及临床意义

背景与目的:乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是新发现的多药耐药相关的膜转运蛋白,了解耐药蛋白在乳腺癌组织中的表达,对乳腺癌患者的治疗是有重要意义。我们研究了BCRP在乳腺癌组织中的表达以及它在乳腺癌化疗指导中的潜在意义,评估其在判断乳腺癌化疗敏感性中的作用。方法:应用流式细胞术检测31例原发乳腺癌组织中BCRP的表达,并分析其与临床病理特征的关系及对预后的影响。结果:BCRP在乳腺癌组织中的表达(0.282581±0.183686)与正常对照组(0.03125±1.000905)比较差别有非常显著性(P<0.01)。乳腺癌组织BCRP与ER、PR、c-erb-B-2、EGFR阴阳性值均数的比较,以及腋淋巴结无转移、腋淋巴结转移组之间BCRP表达值差均无显著性。结论:BCRP在乳腺癌组织中具有一定的表达水平,是独立于ER、PR、c-erb-B-2、EGFR的细胞膜蛋白。BCRP高表达者采用表阿霉素为辅的联合化疗可取得满意结果。     

乳腺癌组织耐药相关蛋白的表达及其临床意义

目的:探讨乳腺癌组织耐药相关基因表达及其与临床病理学因素之间的关系。方法:应用流式细胞术检测多药耐药蛋白P-糖蛋白(P-gP)、谷胱苷肽-S-转移酶(GST-π)、肺耐药蛋白(LRP)、多药耐药相关蛋白(MRP)和O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)在64例乳腺癌组织中的表达情况,分析其与患者临床分期、年龄、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、雌孕激素受体(ER、PR)表达状态等因素的关系及5种耐药基因间的相关性。结果:P-gp、GST-π、LRP、MGMT和MRP在原发性乳腺癌组织中均有一定水平表达,P-gp和GST-π的表达与腋窝淋巴结转移有关(P值分别为0.007和0.031),MG-MT的表达在年龄<50岁组明显升高,P=0.018。GST-π、MRP和MGMT的表达在肿瘤体积较大组中明显升高(P值分别为0.042、0.000和0.015),5种耐药基因的表达与ER、PR表达相关差异均无统计学意义,P>0.05。乳腺癌组织中各耐药基因之间存在共表达现象,P-gp和GST-π的表达及LRP与MRP的表达均存在正相关性(r=0.66,P=0.000;r=0.434,P=0.004)。结论:乳腺癌组织中耐药蛋白的表达与患者肿瘤体积、年龄、淋巴结转移状况有关,耐药蛋白高表达,均提示为乳腺癌的不良预后指标。乳腺癌组织中各耐药蛋白之间存在共表达现象。     

多种耐药基因蛋白在初治乳腺癌中的表达

目的:观察乳腺癌多种常见耐药相关基因蛋白的表达情况,探讨乳腺癌原发性耐药的状态及可能机制。方法:选取术前未行化疗及内分泌治疗的369例乳腺癌标本,采用免疫组化法检测LRP、GST、P190及P170的表达情况,观察上述指标之间以及与肿瘤大小、淋巴结转移的相关性。结果:这些基因蛋白表达的阳性率分别为:LRP57.99%,GST32.79%、P1905.96%和P17038.12%;多基因共表达率为40.10%;LRP与P170之间呈正相关(r=0.1702,P<0.001);4种耐药相关基因蛋白表达与肿瘤大小及淋巴结转移之间均无相关性(P>0.05)。结论:初治乳腺癌中存在多个耐药相关基因蛋白表达及共表达,可能反映了乳腺癌的原发性耐药状态及其复杂的机制。     

HER-2过表达与乳腺癌内分泌治疗临床疗效的关系

内分泌耐药在乳腺癌治疗中是一个严峻的临床问题,其耐药的机制非常复杂且涉及多种基因的参与和调控.研究表明,在乳腺癌中HER-2的表达与雌激素受体ER呈负相关,但HER-2过表达的乳腺癌患者中仍有将近一半ER为阳性.现综述HER-2过表达、ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗的疗效.     

HER—2过表达与乳腺癌内分泌治疗临床疗效的关系

内分泌耐药在乳腺癌治疗中是一个严峻的临床问题，其耐药的机制非常复杂且涉及多种基因的参与和调控。研究表明，在乳腺癌中HER—2的表达与雌激素受体取呈负相关，但HER—2过表达的乳腺癌患者中仍有将近一半ER为阳性。现综述HER-2过表达、ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗的疗效。     

乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展

内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌的重要系统治疗手段,但原发性与继发性耐药是当前内分泌治疗面临的难题。耐药机制主要包括:ER表达缺失或表观遗传修饰;共调因子表达失衡;雌激素受体通路与生长因子受体（growth factor receptor,GFR）通路的交叉效应;特异性miRNA表达改变;乳腺癌上皮间质转化（EMT）等。根据PubMed检索获取相关资料,就近年来雌激素受体阳性乳腺癌内分泌耐药机制及治疗策略研究进展进行综述。     

miRNA与乳腺癌发生发展和多药耐药的研究现状

目的:总结近期国内外有关微小RNA(miRNA)在乳腺癌发生发展和多药耐药中作用的研究进展。方法:应用Pubmed和CNKI期刊全文数据库检索系统,以"miRNA、乳腺癌耐药和耐药相关蛋白"为关键词,检索2008-01-2011-03有关miRNA在乳腺癌发生发展和多药耐药中作用的文献。纳入标准:1)miR-NA在乳腺癌发生发展中的作用。2)miRNA通过调控耐药蛋白表达参与乳腺癌多药耐药。根据纳入标准分析33篇文献。结果:多种miRNA与乳腺癌的发生发展及侵袭转移和复发密切相关。其中,能够促进乳腺癌侵袭转移的miRNA少有报道,目前仅有miR-373和miR-21。多种miRNA能够抑制乳腺癌侵袭转移,如:miR-340、miR-1258、miR-520b、miR-206、miR-19、miR-34和miR-199a/b。此外,多种miRNA参与乳腺癌多药耐药的形成过程。其中,miR-519c、miR-328和miR-520h3种miRNA可调控乳腺癌耐药蛋白(BCRP)表达,miRNA-451可调控P糖蛋白(P-gp)表达,miR-326可调控多药耐药相关蛋白(MRP)表达从而参与乳腺癌多药耐药。结论:深入研究miRNA在乳腺癌发生及多药耐药中的作用将为乳腺癌的治疗提供新的有效靶点。     

miR-155参与缺氧诱导的乳腺癌化疗耐药

摘 要：［目的］ 探讨miR-155在缺氧诱导的乳腺癌化疗耐药中的作用。［方法］ 以0、50、100、150、200μmol/L不同浓度CoCl2处理4T1细胞,建立缺氧模型。实时定量PCR检测缺氧条件下miR-155的表达与耐药基因BCRP的表达。通过慢病毒载体转染使miR-155过表达,通过caspase 3/9分光光度法探讨miR-155在缺氧环境下乳腺癌化疗耐药中的作用。［结果］ 随缺氧程度的增加,miR-155及BCRP基因表达增加,过表达miR-155可抑制阿霉素诱导的4T1细胞的凋亡。［结论］ 随着乳腺癌缺氧程度加重,miR-155表达逐渐增加,miR-155表达与乳腺癌化疗耐药相关。     

基于数据库挖掘分析SLC12A8在乳腺癌组织中的表达及与细胞耐药的关系

目的:探讨SLC12A8在乳腺癌组织中的表达及临床意义,并分析其在乳腺癌耐药细胞中的表达。方法:利用Oncomine数据库分析SLC12A8在乳腺癌组织中mRNA表达情况,利用HPA数据库分析SLC12A8在乳腺癌组织中蛋白表达情况,采用Kaplan-Meier法分析SLC12A8表达水平与乳腺癌患者总生存期、无复发生存期和无远处转移生存期的关系。利用GEO数据库分析乳腺癌耐药细胞中SLC12A8的表达,进一步利用cBioPortal数据库分析乳腺癌耐药细胞中与SLC12A8共表达基因。结果:与正常乳腺组织相比,乳腺癌组织中SLC12A8 mRNA具有高表达(P＜0.000 1)且其蛋白表达水平也较高。通过生存分析发现低表达SLC12A8基因的乳腺癌患者总生存期（OS）、无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS）明显长于高表达者,高表达患者的预后更差(P＜0.01)。乳腺癌耐阿霉素细胞MCF7/ADR中SLC12A8 mRNA表达高于非耐药细胞MCF7(P＜0.05),SLC12A8表达与MCF/ADR中表达降低的GREB1、PDZK1、GFRA1基因呈负相关,且这三个基因与乳腺癌耐药密切相关。结论:SLC12A8基因在乳腺癌组织中呈现高表达,其表达水平与乳腺癌患者预后呈负相关,该基因可能通过与GREB1、PDZK1、GFRA1相互作用参与乳腺癌耐药过程。     

GST-π和MDR1 在乳腺癌中共表达水平及其临床意义

目的 :研究谷光苷肽S 转移酶 (GST π)和多药耐药基因 (MDR1)mRNA在乳腺癌组织中的表达水平 ,探讨其共表达机制及在临床的应用价值。方法 :复合定量RT PCR技术 ,检测 79例乳腺癌组织中耐药相关基因的表达水平 ,其中MDR179例 ,GST π 6 5例。观察DMR1和GST π的共表达率并与TNM分期、受体表达、是否术前化疗作相关分析。结果 :乳腺癌组织中MDR1和GST π阳性率分别为 96 2 %和 70 7% ,共表达率为78 5 % ,两者的表达水平明显相关。MDR1和肿瘤大小相关 ,而MDR1和GST π均与雌激素、孕激素受体表达及是否术前化疗无关。MDR1、GST π共表达和单独表达率与是否术前化疗无关 ,而MDR1表达水平化疗后增高 ,GST π表达水平无显著差异。结论 :MDR1、GST π共表达是乳腺癌耐药的特征之一 ,而MDR1可能发挥了主导作用。GST π和MDR1表达水平呈明显正相关 ,说明两者可能有互相调节机制。监测MDR1水平的变化可以预测继发性耐药     

上皮-间质转换在乳腺癌新辅助化疗耐药中的作用

目的:探讨上皮-间质转换标记物 E-cadherin 和Vimentin在乳腺癌新辅助化疗耐药患者中的表达及与HER-2的关系。方法:收集我院行乳腺癌改良根治术患者75例,其中经临床和病理诊断为对新辅助化疗耐药的患者32例,所有患者均手术切除病灶并行病理检查,采用免疫组化二步法检测上皮-间质转换标记物 E-cadherin 和Vimentin的表达水平。结果:乳腺癌耐药组Vimentin表达水平增加,而 E-cadherin表达下降,组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）;在43例HER-2阳性组织中,Vimentin表达水平增加,E-cadherin降低,与HER-2阴性表达组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）;进一步采用spearman相关分析显示,HER-2与 E-cadherin蛋白表达呈负相关（r=-0.336,P=0.031）,而与Vimentin表达呈正相关（r=0.587,P=0.004）。结论:在乳腺癌新辅助化疗耐药患者中,特别是HER-2阳性患者,可能存在上调Vimentin的表达、下调 E-cadherin的表达促进上皮-间质转换而促使耐药的发生。     

乳腺癌阿霉素耐药细胞株MCF-7/ADM的上皮间质化现象及机制

目的:建立乳腺癌阿霉素耐药细胞株,命名为MCF-7/ADM,探讨耐药细胞的上皮间质化(EMT)现象及机制,为耐药乳腺癌的治疗奠定基础.方法:中等浓度间歇法建立乳腺癌阿霉素耐药细胞株MCF-7/ADM.采用MTT和Transwell实验分别检测耐药对细胞增殖、迁移与转移能力的影响;荧光定量PCR检测MCF-7/ADM细胞EMT相关分子标志物E-钙黏蛋白及间质细胞分子标记N-钙黏蛋白、波形蛋白、纤维连接蛋白等的表达.ELISA检测TGF-β的表达,Western blot检测TGF-β及Smad2/3在蛋白水平的表达.结果:乳腺癌阿霉素耐药细胞MCF-7/ADM的耐药指数为32.2,对5-氟脲嘧啶、顺铂、环磷酰胺产生交叉耐药性.与MCF-7细胞相比,MCF-7/ADM细胞迁移和转移能力明显增强,E-cadherin表达降低而N-cadher-in表达显著增高,细胞上清中TGF-β1表达增加,细胞内TGF-β及磷酸化Smad2/3在蛋白水平表达升高.结论:乳腺癌阿霉素耐药细胞MCF-7/ADM发生EMT现象,可能与经典TGF-β通路激活有关.     

雄激素受体在乳腺癌他莫昔芬耐药中的作用和机制研究进展

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)为人工合成的非甾体类抗雌激素药物,被普遍的应用于雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性的乳腺癌患者中。但大约一半的ER阳性的患者会出现耐药。可见内分泌耐药是当前临床迫切需要解决的问题。随着对耐药机制的深入研究:发现雄激素受体(androgen receptor,AR)在 72.9%的原发性乳腺癌病例中表达,并在约65%的乳腺癌中与ER同时表达。有研究显示:AR/ER越高预示着TAM治疗率越低;AR与人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）之间所形成的正反馈循环能够增加TAM耐药;AR、髓样细胞白血病-1蛋白(myeloid cell leukemia-1,Mcl-1)与TAM耐药有可能相关。所以探讨AR在TAM耐药中的作用和机制是非常有意义的。为乳腺癌的靶向治疗掀开了新的一页。     

乳腺癌耐药蛋白在乳腺癌组织中的表达及其与预后的关系

目的:研究乳腺癌耐药蛋白(BCRP)在乳腺癌组织中的表达,评估其在乳腺癌预后中的作用。方法:采用免疫组织化学方法(IHC)检测60例手术切除的乳腺癌组织中BCRP的表达,并分析其与临床病理特征的关系及对预后的影响。结果:①BCRP在乳腺癌组织中的阳性表达率为35%(21/60例);②腋淋巴结或激素受体阳性者BCRP表达水平显著高于腋淋巴结阴性者和激素受体阴性者(P<0.05),BCRP表达与年龄、月经状况、肿瘤大小和组织学分级均无关(P>0.05);③Kaplan-Meier生存分析结果表明BCRP表达与无病生存期显著相关(P<0.05),但和总生存期无关(P>0.05);④Cox单因素和多因素分析都显示肿瘤大小、淋巴结转移和雌激素受体(ER)与无病生存期和总生存期显著相关(P<0.05),另外孕激素受体与总生存期(P<0.05)显著相关。结论:BCRP在乳腺癌组织中具有一定的表达水平,与乳腺癌患者的无病生存期有关,而与总生存期无关。     

雄激素受体与乳腺癌内分泌耐药的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。其中雌激素受体（ER）阳性乳腺癌对内分泌治疗敏感,通过规范的内分泌治疗,患者复发及死亡风险显著降低。但是,内分泌耐药的出现成为临床治疗中最大的障碍。雄激素受体（AR）在ER阳性乳腺癌中广泛表达,与ER之间存在串扰,影响乳腺癌发展、内分泌耐药及预后。本文就AR在ER阳性乳腺癌中的作用机制、预后及内分泌治疗影响,尤其是内分泌耐药的相关研究进展进行综述。     

Ad-p53逆转乳腺癌细胞株多药耐药性及其对P-gp、TOPOⅡ和GST-π表达的影响

背景与目的肿瘤细胞对抗癌药物产生耐受性是化疗失败的主要原因,突变型p53基因与肿瘤多药耐药密切相关.本研究旨在探讨腺病毒介导的p53基因(Ad-p53)对人乳腺癌多柔比星(阿霉素)耐药细胞株MCF-7/Adr多药耐药的逆转作用及其对耐药相关蛋白P-gp、TOPOⅡ和GST-π表达的影响.方法以人乳腺癌MCF-7细胞及其多柔比星耐药株MCF-7/Adr为实验对象,cck-8法观察Ad-p53对多药耐药的逆转作用,Western blot检测P-gp、TOPOⅡ和GST-π蛋白表达的变化.结果50 MOI Ad-p53能使多柔比星对MCF-7/Adr细胞IC50由(4.54±0.91) μg/ml降到(0.26±0.11) μg/ml,逆转耐药倍数为18.1倍(P〈0.001);P-gp、GST-π蛋白表达量下降,TOPOⅡ未见明显变化.结论Ad-p53能够逆转MCF-7/Adr多药耐药,下调P-gp和GST-π表达.