胆汁酸核受体FXR在非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是以肝细胞脂肪变性和脂质沉积为特征,但无过量饮酒史、排外病毒感染和其他原因引起的肝脏疾病.NAFLD已成为一个全球关注的健康问题,其发病机制仍未阐明,尚无有效的药物治疗手段.法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是需配体激活的转录因子,在胆汁酸、糖脂代谢中起着重要的调节作用.近年来研究显示FXR参与调控胰岛素抵抗(insulin resistance,I R)、脂质代谢异常、抑制肝星状细胞活化及炎症细胞渗入、促进肝内循环及肝细胞再生、延缓肝纤维化进程等NAFLD的重要环节.动物实验和临床研究也证实,FXR激动剂有延缓、治疗NAFLD的作用.提示FXR可能是NAFLD的潜在治疗靶点.目前,FXR应用于NAFLD仍存有争议.     

胆汁酸核受体和脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用

非酒精性脂肪性肝病是世界范围内最常见的一种慢性肝病,胰岛素抵抗是其主要的发病原因之一,但其具体发病机制尚不十分明确。近年研究发现影响胆汁酸核受体的措施具有改善胰岛素抵抗和抗肝纤维化等作用。脂肪细胞分泌的多种脂肪因子在非酒精性脂肪性肝病的发生、发展中也起着重要的作用。另外,研究还发现胆汁酸核受体的变化可影响脂肪因子的分泌。     

胆汁酸与非酒精性脂肪性肝病的关系

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率的迅速增加亟需新的治疗方法来预防疾病进展为肝纤维化、肝硬化及肝癌。尽管已经为阐明NAFLD疾病进展的病理机制做出了不懈努力,但目前尚无有效的治疗方法。胆汁酸(BA)通过激活核受体和G蛋白偶联受体调控全身代谢,已被确定为参与脂质、葡萄糖和能量代谢的重要信号分子。BA稳态的失调与NAFLD疾病的严重程度有关。本文总结了BA代谢中的重要配体和其在NAFLD进展中的作用,以期为靶向BA信使治疗NAFLD提供依据。     

肠道法尼醇X受体在非酒精性脂肪性肝病中的作用机制及相关靶向药物

近年来非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率日益剧增,若患者不良生活方式无法及时调整,且临床尚缺乏有效的药物,使得NAFLD的治疗差强人意。法尼醇X受体(FXR)作为胆汁酸的主要受体,通过参与糖、脂代谢来影响NAFLD,而肠道FXR(iFXR)具有局限作用于肠道的优势,可避免全身释放所带来的副作用,在NAFLD的治疗上具有潜在的价值,但也存在一定的争议。综述了近年来iFXR在NAFLD的研究进展。     

肝细胞核因子受体4α在非酒精性脂肪性肝病中的研究现状

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率在世界范围内逐年上升,且发病日趋低龄化。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)占美国肝移植病因第2位,并且预计在未来10年可成为肝移植的首位手术指征。终末期肝病预后及患者生存质量较差,带来较大的社会医疗负担,已引起了全球的广泛关注。NAFLD发病机制可能与肝脏脂肪代谢紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激、代谢综合征、细胞凋亡、肠-肝轴等相关。近年来研究发现,肝细胞核因子受体4α(HNF4α)在p53/miRNA-34a脂代谢通路、PPAR及Hes代谢回路,及其他调节肝脏脂肪代谢的转录因子中起着重要调控作用,提示围绕HNF4α的进一步研究可能为NAFLD的治疗带来新的前景。     

核受体在非酒精性脂肪性肝病发病机制和药物开发中的应用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是发达国家最常见的肝病,近年来在我国发病率呈现上升趋势,对社会卫生系统造成一定负担。NAFLD发生发展过程受到遗传和表观遗传、转录因子和激素、营养和环境等多重影响因素的相互作用。简要探讨了核受体在NAFLD发生机制中的研究进展,以加深对该疾病的理解和认识。     

肠道菌群和胆汁酸代谢对非酒精性脂肪性肝病发生发展的作用

随着肥胖及代谢综合征的流行,非酒精性脂肪性肝病的患病率逐年递增,在该病的发生和发展过程中,肠道菌群和胆汁酸代谢均发挥重要作用。讨论了肠道菌群和胆汁酸代谢之间的关系,重点强调了肠道菌群、胆汁酸和胆汁酸受体在非酒精性脂肪性肝病发生发展的过程中所起到的作用。     

胆汁酸代谢及其受体在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

肠肝循环在非酒精性脂肪性肝病发病机制中扮演重要角色。胆汁酸作为肠肝循环的基础物质,在机体脂质代谢、肠道菌群调节、宿主免疫等方面发挥重要作用。总结了胆汁酸作为信号分子,激活肝、肠等组织中的胆汁酸受体,如法尼醇X受体、G蛋白偶联受体5、孕烷X受体和维生素D受体等,参与非酒精性脂肪性肝病发病机制的研究进展。认为针对以上靶点进行研究,有望研发治疗非酒精性脂肪性肝病的有效药物,但尚待进一步探索。     

脂类对非酒精性脂肪性肝病发生的影响

作为代谢综合征重要组分之一的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在肥胖、2型糖尿病和高脂血症人群中有着相当高的发病率．如不予及时干预,将给人类健康带来巨大威胁。脂质在肝脏异常异位蓄积是NAFLD发生的主要原因,其中起重要作用的脂类主要包括三酰甘油、胆固醇和脂肪酸。这些脂质来源各异,分别在NAFLD肝细胞脂肪变性的不同阶段发挥作用。本文就不同脂类在NAFLD发生中的作用作一综述。     

核因子-κB与非酒精性脂肪性肝病

KB是一类重要的转录调控因子．通过调节免疫和炎症相关因子的表达在炎症和免疫反应中起枢纽作用。NF-KB与NAFLD的关系密切，对NF-KB的研究可能为探讨NAFLD的发病机制和治疗方案提供新的线索。本文就NF-KB的生物学特性、功能及其在NAFLD发生、发展中的作用作一综述。     

非酒精性脂肪性肝病药物治疗进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种无过量饮酒史和其他明确肝损害因素引起的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的疾病,主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关性肝硬化三大类型,甚至最后发展肝细胞癌,因此关于NAFLD临床治疗方案的研究具有重要意义。目前已从临床用药实践中总结出了多种治疗NAFLD的药物,本文就NAFLD的药物治疗进展作一综述。     

熊去氧胆酸在治疗非酒精性脂肪性肝病中的作用

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种以肝细胞脂肪变性和脂质沉积为特征,但无过量饮酒史的临床综合征。NAFLD疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关的肝纤维化和肝硬化。虽然NAFLD现已成为全球最常见的肝脏疾病之一,但目前仍无有效治疗手段和药物。现有研究提示熊去氧胆酸（UDCA）对NAFLD有一定治疗作用,本文就基于循证医学证据总结UDCA在NAFLD治疗方面的现状,并就UDCA的疗效作一评价和综述。     

非酒精性脂肪性肝病在动脉粥样硬化发生发展中的作用

目的探讨非酒精性脂肪性肝病在动脉粥样硬化发生发展中的作用。方法 64只SD大鼠随机分为正常对照组及高糖高脂组,每组再分3、6、9个月和12个月4个时段进行观察,每时段8只。对照组喂饲基础饲料,高糖高脂组喂饲高糖高脂饲料。放射免疫法及酶联免疫吸附实验测定外周血中丙氨酸氨基转移酶、游离脂肪酸、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖、空腹胰岛素及内毒素、肿瘤坏死因子、C反应蛋白、单核细胞趋化蛋白1、一氧化氮、内皮素1的水平;摘取主动脉及肝脏组织观察病理形态学变化;CD68免疫组织化学染色单核巨噬细胞观察其在动脉壁的浸润情况;苏丹Ⅳ特殊染色观察脂质在动脉壁的异位沉积情况;Tunnel免疫组织化学染色观察内皮细胞及平滑肌细胞的凋亡情况。结果高糖高脂组大鼠甘油三酯、外周血总胆固醇、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基转移酶及空腹血糖、空腹胰岛素水平均升高,且内毒素、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白1、内皮素1水平也明显升高,而高密度脂蛋白和一氧化氮水平明显降低;高糖高脂组大鼠3个月时即发生了脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎,此时动脉内皮表面出现单核细胞黏附,且内皮细胞出现散在凋亡现象;6个月时肝脏出现纤维化,动脉内皮下脂质明显沉积,单核细胞在斑块内浸润,粥样斑块形成;同时动脉内皮及平滑肌细胞的凋亡明显加重;9个月时肝脏纤维化进一步加重,动脉壁粥样斑块内大量单核细胞浸润,部分斑块出现钙盐沉积,大部分内皮及平滑肌细胞发生凋亡;12个月时肝脏发展为早期肝硬化,动脉壁粥样斑块大片钙盐沉积,内皮及平滑肌细胞发生广泛且弥漫凋亡。结论高糖高脂膳食可诱发非酒精性脂肪性肝病,并伴有肠源性内毒素血症及脂代谢紊乱和慢性炎症的发生。肠源性内毒素血症直接或间接引起内皮细胞受损及功能紊乱,启动动脉粥样硬化的发生,并随着脂质异位沉积及单核细胞浸润,加剧动脉粥样硬化的发展。     

非酒精性脂肪性肝病与动脉粥样硬化的相关性研究

背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）不仅是心血管疾病的预测因子，亦是其早期事件，但目前对NAFLD加速动脉粥样硬化的生物机制知之甚少。目的：探讨NAFLD与动脉粥样硬化的相关性及其作用机制。方法：予16只新西兰兔高脂饮食喂养，分批于第2、4、6、8、10、12周处死．取肝脏、升主动脉、心肌、胰腺组织分别行HE和Masson染色。以油酸、软脂酸混合物分别培养人肝细胞株HL-7702 12h、24h和48h，以逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）和低密度脂蛋白受体（LDLR）mRNA表达。结果：造模第4周，新西兰兔发生早期非酒精性脂肪性肝炎（NASH），第8周进展为典型NASH，第12周出现早期肝纤维化。升主动脉分别于第8、12周发生内膜增厚和粥样斑块。心肌和胰腺组织未见任何病理改变。HL-7702细胞培养12h、24h、48h后，三酰甘油和胆固醇水平升高，HMGCR表达上调，LD氓表达下调。结论：NAFLD可能通过上调胆固醇合成、降低胆固醇代谢转化能力以及降低循环中胆固醇的清除能力而加速动脉粥样硬化的发生和进展。     

肥胖症与非酒精性脂肪性肝病的关系及其治疗进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种除外酒精和其他明确肝损因素的慢性肝脏疾病，其发病与肥胖、胰岛素抵抗等密切相关。肿瘤坏死因子（TNF）-α、脂联素等脂肪因子在NAFLD的发生、发展中起重要作用。在肝细胞脂肪变性的基础上发生氧化应激，引起炎症损伤的“二次打击”学说，是目前广泛认可的对NAFLD发病机制的解释。对肥胖患者行饮食、运动、行为、药物、手术治疗等可改善肥胖相关慢性炎症环境，是防治NAFLD重要而有效的手段。     

非酒精性脂肪性肝病的危险因素及其与血管病变的相关性

目的分析新诊断的轻、中度非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的危险因素,探讨其与血管病变相关性。方法选择体检发现的单纯轻、中度NAFLD患者202例为脂肪肝组,同期健康体检者91例为对照组。采用彩色多普勒超声检查,检测颈动脉内膜中膜厚度(IMT)及内皮舒张功能[包括内皮依赖性舒张功能(FMD)和内皮非依赖性舒张功能(NMD)]。并分析两组临床生化指标。结果 (1)与对照组相比,脂肪肝组体质指数、腰臀比、收缩压、舒张压、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固、甘油三酯、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿酸、高敏C反应蛋白、胰岛素抵抗指数均增高,高密度脂蛋白胆固醇降低,差异有统计学意义(P0.01)。(2)Logistic回归分析发现,NAFLD的独立危险因素有胰岛素抵抗指数、高敏C反应蛋白、谷丙转氨酶,OR值分别为2.725、1.623、1.054(P0.05)。(3)完成彩超检查的脂肪肝组45例(其中轻度23例,中度22例),对照组40例。与对照组比较,脂肪肝组颈动脉IMT增高[0.92(0.80,1.02)比0.87(0.74,0.99)],FMD、NMD均降低[4.7%(2.2%,6.8%)比5.2%(2.4%,7.7%);18.5%(12.2%,25.3%)比20.5%(12.2%,28.7%)],但两组差异无统计学意义。与对照组比较,轻度脂肪肝组及中度脂肪肝组IMT、FMD、NMD差异亦无统计学意义。单因素相关分析表明IMT、FMD、NMD与是否NAFLD无显著相关性。结论胰岛素抵抗指数、高敏C反应蛋白、谷丙转氨酶增高是NAFLD的独立危险因素。新诊断的轻、中度NAFLD患者血管病变与健康者无显著差异,NAFLD与动脉硬化确切相关性有待进一步研究。     

Saturated Fatty Acid Inhibits Viral Replication in Chronic Hepatitis B Virus Infection With Nonalcoholic Fatty Liver Disease by Toll-Like Receptor 4-Mediated Innate Immune Response

Background:

Chronic Hepatitis B (CHB) infection is common in patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). The replication level of Hepatitis B Virus (HBV) was inversely correlated with hepatic steatosis. Toll-Like Receptor (TLR) 4-mediated innate immunity plays a pivotal role in the occurrence of NAFLD and controls HBV replication.

Objectives:

This study aimed to investigate whether the TLR4-mediated innate immunity stimulates the pathogenesis of CHB in patients with NAFLD and to determine whether TLR4 plays a role in inhibiting HBV replication.

Materials and Methods:

The HBV transgenic mice were randomized into the HBV and HBV/NAFLD groups. HepG2.2.15 cells were treated with different concentrations (0 – 200 μM) of Stearic Acid (SA) to induce steatosis. The total RNA of the liver tissue was extracted for Real-Time Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) detection, and immunohistochemistry or western blot was conducted for further validation. The Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) analysis was applied to evaluate the production of Interleukin 6 (IL-6), Tumor necrosis factor α (TNF-α) and Interferon β (IFN-β). Moreover, viral dynamics were analyzed using HBV DNA and HBV-related antigens (HBsAg and HBeAg).

Results:

Non-alcoholic fatty liver disease was induced in HBV-transgenic mice fed with High Fat Diet (HFD) for 8 - 24 weeks. Oil red-O staining positive droplets and the content of Triglyceride (TG) were increased in HepG2.2.15 cells treated with SA. TLR4, Myeloid differentiation factor 88 (MyD88), IL-6 and TNF-α expression levels were significantly higher in the HBV/NAFLD group and the steatotic HepG2.2.15 cells than those in their respective controls. Compared to the HBV group, significant reductions in serum levels of HBsAg, HBeAg, and HBV DNA titers occurred in the HBV/NAFLD group at 24 weeks, but the IFN-β level was remarkably increased. Similar data were also obtained from the steatoric HepG2.2.15 cells.

Conclusions:

Saturated Fatty Acids (SFAs) served as a potential ligand for TLR4 and activated TLR4 signaling pathway, which might be involved in the pathogenesis. Thus, SFAs can accelerate the mechanism of inhibiting HBV replication in CHB with NAFLD.     

非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）主要表现为肝实质细胞脂肪变性和脂肪沉积,可在脂肪肝、肝炎基础上进展为肝纤维化和肝硬化,甚至出现肝衰竭或其他并发症。因此有必要在调整生活方式的同时加以药物干预。治疗NAFLD的药物大致分为三类：控制危险因素的药物、利胆保肝药和中药。本文主要就NAFLD的药物治疗作一概述。