DNA加合物及其生物学意义

化学致癌机制的研究是当前分子生物学和分子毒理学最为活跃的研究领域之一。肿瘤分子遗传学研究结果认为，肿瘤的发生是从单个细胞的ＤＮＡ损伤开始的。化学致癌物经生物体代谢活化后，将会导致ＤＮＡ分子的各种损伤，包括ＤＮＡ链的断裂、交联、ＤＮＡ加合物的形成。其中...     

接触氯乙烯的生物标志物

氯乙烯是一种可损害多器官的毒物 ,也是已知人类致癌物。其活性代谢中间产物具有强烈烷化作用 ,可在体内形成多种加合物。以氯乙烯的代谢和毒性机制为基础 ,研究了一系列其致机体损伤的指标 ,并试图寻找氯乙烯的生物标志物。本文就氯乙烯在体内的代谢转归及其活性中间产物、接触生物标志物、遗传学改变、血清癌蛋白和肝损伤指标等效应标志物以及基于其代谢酶基因多态性的易感生物标志物进行综述     

030接触氯乙烯的生物标志物

氯乙烯是一种可损害多器官的毒物,也是已知人类致癌物.其活性代谢中间产物具有强烈烷化作用,可在体内形成多种加合物.以氯乙烯的代谢和毒性机制为基础,研究了一系列其致机体损伤的指标,并试图寻找氯乙烯的生物标志物.本文就氯乙烯在体内的代谢转归及其活性中间产物、接触生物标志物、遗传学改变、血清癌蛋白和肝损伤指标等效应标志物以及基于其代谢酶基因多态性的易感生物标志物进行综述.     

氯乙烯致癌作用与危险度评价

氯乙烯是一种已知的致癌剂和应控制的化学物。动物实验表明,氯乙烯可在多种动物中诱发肝血管肉瘤及其他肝肿瘤,不同品系的动物对氯乙烯致癌性的敏感性不同,最敏感的Sprague-Danley大鼠,无论经呼吸道吸入还是经消化道吸收都可导致大鼠发生肝血管肉瘤,肝血管肉瘤和肿瘤的发生率均具有明显的剂量-效应关系。流行病学调查发现,接触氯乙烯工人的肝癌危险度增加5倍,平均潜伏期为22年。氯乙烯所致的肝肿瘤,其突变谱明显不同于非氯乙烯所致的肝肿瘤。氯乙烯代谢产物形成的DNA加合物,特别是1,N6-乙烯腺嘌呤,有前致突变剂特性,是造成ras基因和p53基因中A∶T碱基对发生置换突变的原因。目前认为血清癌蛋白p21和p53作为VC致肝血管肉瘤的效应生物标志物有一定特异性,有助于早期发现肝血管肉瘤。从动物实验所得资料进行的危险度评价,似乎高估了实际的危险度。     

多环芳烃DNA加合物致突变作用研究

为了研究多环芳烃致突变的机制，采用基团保护和亲核置换方法，以多环芳烃二氢二醇环氧化物修饰脱氧腺嘌呤形成加合物，再用ＤＮＡ合成仪合成含突变热点６１位编码（ＣＡＧ）的人类原癌基因（Ｈ－ｒａｓ）部分同源序列，以含加合物的原癌基因部分同源序列作模板进行ＤＮＡ复制，研究多环芳烃ＤＮＡ加合物的致突变作用。研究结果表明，多环芳烃ＤＮＡ加合物明显影响ＤＮＡ复制过程，造成复制阻断或过损伤合成，同时使复制准确性降低，诱发加合物对应位点上的碱基误掺，点突变类型为碱基颠换（ＡＴ→ＴＡ）。     

特异位点DNA加合物诱发突变的机制

特异位点ＤＮＡ加合物诱发突变的机制北京医科大学（北京１０００８３）朱慧萍马文军编译常元勋审校许多致癌剂和致突变剂可通过与ＤＮＡ反应生成加合物而表现其致癌性或致突变性。然而，每种致癌剂／致突变剂通常与ＤＮＡ分子中不同的位点结合，生成不同的加合物。因而，...     

苯—DNA加合物结构研究进展

苯－ＤＮＡ加合物结构研究进展王登忠综述李桂兰尹松年邹昌淇审校苯及其代谢产物可与ＤＮＡ分子上的碱基共价结合，形成加合物，通称为苯－ＤＮＡ加合物。苯－ＤＮＡ加合物的结构研究对揭示苯的致癌机制具有重要意义。近十年来，随着小分子量芳香族化学物－ＤＮＡ加合物后...     

职业接触抗癌药物的环境及生物监测

本文对职业接触抗癌药物的工作环境以及工作人员的生物材料的监测进行了综述。生物监。测中以检测抗癌药物的原形及其代谢产物的特异性最高，其次为鼠伤寒沙门氏菌属ＴＡ９８手尿致突变试验及ＤＮＡ加合物的测定。血红蛋白加合物的检测可能成为烷化剂类抗癌药物生物监测的发展方向。，     

人群DNA修复能力及评价方法

据估计 ,人类约 90 %的肿瘤是由环境和遗传因素共同起作用。大多数环境致癌物是前致癌物 ,须经体内代谢活化才能发挥生物学作用 ,这些中间活性产物与生物大分子特别是ＤＮＡ共价结合引起各种ＤＮＡ损伤。如果不能及时予以修复 ,使损伤积累至一定程度就可能导致基因组不稳定性增加 ,癌基因活化和抗癌基因的失活 ,引起细胞增殖和分化失控 ,导致肿瘤的发生。因此机体ＤＮＡ修复能力是除了代谢酶基因多态性外 ,影响机体肿瘤易感性的一个重要因素。机体遗传信息的可靠性和完整性由多种酶促ＤＮＡ修复过程维护。正常细胞拥有完整的ＤＮＡ修复系统 …     

多环芳烃DNA加合物对DNA合成的影响

采用人类原癌基因（Ｈ－ｒａｓ）部分同源序列做模板，在此序列的突变热点上以多环芳烃进行化学修饰，形成多环芳烃ＤＮＡ加合物。以含有加合物的模板在ＮＤＡ聚合酶催化下进行ＮＤＡ合成。结果表明：多环芳烃ＮＤＡ加合物影响ＤＮＡ合成及其酶动力学特征，从分子水平为多环芳烃类物质的致癌及致突变研究提供了重要依据。     

苯—DNA加合物类型与化学特性

本就苯及其代谢产物与ＤＮＡ形成的加合物类型的判定方法以及不同类型苯－ＤＮＡ加合物的化学特性做一述评。     

氯乙烯仍受关注的原因

虽然氯乙烯是一种已知的致癌剂和应控制的化学物,但在过去的20年中产量几科翻了一番。至今,有些国家职业性接触氯乙烯的水平仍然很高,特别是尚未对其控制的国家则可能更高,最近的研究和监 发现,环境中的恨乙烯、三氯乙烯等高氯乙烯类溶剂可降解生成氯乙烯,其垃圾填埋场的空气和地下水中的浓度可分别高达200mg/m^3和12mg/L,成为氯乙烯新的环境污染源。对各国有关的流行病学调查进行合并研究分析发现,接触氯乙烯工人的肝癌危险度增加5倍,这主要是由于肝癌中的肝血管肉瘤的危险度超量45倍所致。截止1998年底,全世界所报道的肝血管肉瘤数为197例,平均潜伏期为22年,氯乙烯所致物肝肿瘤,其突变谱明显不同于非氯乙烯所致的肝肿瘤。氯乙烯产物形成的DNA加合物,特别是1,N^6－乙烯腺嘌呤有前致突变剂特性,是造成rsa基因和p53基因中A：T碱基对发生置换突变的原因。从动物实验所得资料进行的危险度评价,似科高估了实际的危险度。     

1,1——二氯乙烯引起大鼠肝细胞DNA损伤的实验研究

本文应用碱性单个细胞微量凝胶电泳测试技术对１，１－二氯乙烯致大鼠肝细胞ＤＮＡ损伤进行了研究，结果显示：１，１－二氯乙烯可引起肝实质性细胞ＤＮＡ链的断裂，而且发现肝实质性细胞较非实质性细胞敏感。结果还表明，单个细胞微量凝胶电泳技术是一项非常敏感的测试哺乳动物细胞ＤＮＡ损伤的方法。本文还就１，１－二氯乙烯致肝细胞ＤＮＡ损伤的可能机制进行了讨论。     

偶氮染料及其代谢产物的化学结构与毒性关系的回顾与前瞻

偶氮染料用途广泛。当它们进入人体后，会被肠道细菌的偶氮还原酶分解成芳香胺。许多食物因子会影响偶氮还原酶的活性。许多芳香胺具有致突变性和致癌性。作者发现只有在分子结构上含有对苯二胺(pphenylene diamine)或联苯胺(bemidine)的偶氮染料才会因代谢而具有致突变性或致癌性。因此，对苯二胺和联苯胺便是偶氮染料之主要致突变成分。这类芳香胺都需要代谢活化才能表现其致突变性。如在其分子结构上多加一个亚硝基(-NO2)或氯基(-Cl)，会使其变为直接诱变剂。在苯环上如有甲基(-CH3)或胺基(-NH2)也会影响这些芳香胺的致突变力。分子轨道能如the highest occupied molecular orbital energy(EHOMO)，the lowest unoccupied molecular orbital energy(LIMO)，和亲脂性与致突变力有直接相关性。突变性芳香胺会被代谢活化成为高活性的亲电子产物与DNA结合成DNA加合物而诱发突变。这些芳香胺也可能被氧化产生自由基，进而再与体内物质代谢产生一系列的活性氧(ROS)。ROS攻击DNA造成DNA之氧化损伤而发生突变。作者推测有些芳香胺也可能被代谢活化后与DNA相互吸引，诱导DNA从正常的“B”态变成有抗原性的“Z”态，因而引发体内的“B”细胞产生抗体与本身之DNA或其核内的成分形成一种免疫复合物，堆积于微血管引发自发性免疫性疾病，如红斑性狼疮，药物性狼疮和风温性关节炎等。     

苯DNA加合物的组织分布及其与细胞遗传毒性的关系

用Ｐ１增强的３２Ｐ－后标记方法测定了经腹腔注射染苯小鼠不同组织ＤＮＡ加合物的分布及其与苯引起的外周血白细胞（ＷＢＣ）减少、淋巴细胞微核形成及骨髓细胞染色体畸变的关系。结果表明：１．苯在小鼠骨髓、肝脏和外周血ＷＢＣ均可形成ＤＮＡ加合物，其加合物含量以骨髓最高，肝脏次之，ＷＢＣ最低。本结果与苯的代谢及毒性作用特点相一致。２．ＤＮＡ加合物形成与细胞毒性有关系，ＤＮＡ加合物量增加，淋巴细胞微核及骨髓细胞染色体畸变亦增加，而外周血白细胞数明显减少，显示细胞遗传毒性和细胞毒性均增大。本研究为ＤＮＡ加合物作为生物学监测指标，筛选高危人群提供了有力的实验依据。     

煤烟致大鼠肺细胞氧化应激损伤的机制探讨

目的：探讨煤烟导致细胞体系氧化应激损伤的机制。方法：以Ｎ－乙酰半胱氨酸（ＮＡＣ）和甘露醇等不同作用位点的抗氧化剂作为实验干预手段，采用ＭＴＴ比色法和溴乙锭荧光法观察煤烟所致细胞毒性和肺细胞ＤＮＡ交联形成作用。结果Ｎ－乙酰半胱氨酸（ＮＡ）可以有效地降低煤烟气致的细胞毒性和细胞ＤＮＡ交联形成作用；而甘露醇却没有观察到上述作用。结论煤烟在细胞内经代谢活化后产生的某些代谢产物可以降低氏内谷胱甘肽含量，引起     

香烟烟雾冷凝物诱导体外培养细胞程序外DNA合成的试验研究

采用程序外ＤＮＡ合成试验方法检测香烟冷凝物对体外培养的人表皮细胞和人全血淋巴细胞ＤＮＡ的损伤作用。结果表明，香烟冷凝物能引起培养的表皮细胞和淋巴细胞的ＤＮＡ损伤；在一定的作用物剂量范围内表现出剂量效应关系。由于在细胞培养环境中未加Ｓ９组分活化酶，提示冷凝物中含有不需代谢活化就能直接导致ＤＮＡ损伤的有害物质。     

染发剂的致突变性研究

为进一步探讨长期使用染发剂对人体健康的危害,对78种染发剂进行了Ames试验检测。结果表明,其阳性检出率为7.7%,均为氧化型染发剂。染发剂主要对TA98菌株在代谢活化作用下产生致突变性,引起致突变性的剂量范围在2.5～5.0mg/皿之间,而对于TA97、TA100和TA102菌株无论直接作用和代谢活化后作用均未呈现致突变性。     

DNA加合物

ＤＮＡ加合物（ＤＮＡ－ａｄｄｕｃｔ）　亦称ＤＮＡ加成物。进入机体的许多致癌物,由于其自身理化性状,而无法与ＤＮＡ直接结合,需经生物体内氧化酶的作用,转变为有活性的代谢产物,再与ＤＮＡ发生化学加成反应,该反应形成的产物,即称ＤＮＡ加合物。如苯－ＤＮＡ加合物等（文钊　供稿　参考文献：方福德编著．医学分子生物学词典．北京医科大学．中国协和医科大学联合出版社,１９９６∶１１）DNA加合物     

DNA加合物检测技术研究进展

DNA加合物是化学毒物经生物系统代谢并活化后的亲电活性产物与DNA分子特异位点结合形成的共价结合物,是DNA化学损伤的最重要和最普遍形式。目前认为外源化合物与DNA发生共价结合,形成的结合物一旦逃避自身的修复,就可能导致某些特异位点的基因突变。因此,DNA加合物的形成被认为是致肿瘤过程的一个重要阶段。它可以作为接触生物标志物,反映毒物到达靶位的内接触剂量;又可以作为一种效应标志物,反映DNA受到有毒化学物质损伤的效应剂量^〔1,2〕。