CYP2D6基因多态性与他莫昔芬治疗

CYP2D6是细胞色素P450酶系中的一种重要的药物代谢酶,CYP2D6基因的遗传变异可导致CYP2D6酶活性的不同,从而影响他莫昔芬的代谢,使携带不同基因型的乳腺癌病人对他莫昔芬的治疗反应不同。本文从CYP2D6基因多态性与他莫昔芬代谢、疗效及预后、副反应的关系,CYP2D6抑制剂对他莫昔芬代谢的影响等方面进行了简要综述。     

药物相关基因多态型与药代动力学相关性的研究进展

药物代谢酶基因突变导致酶活性降低或失活,影响药物的氧化代谢。药物相关基因多态性是造成个体之间药代动力学差异的重要原因,如P450酶系的CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等和Ⅱ相代谢酶及药物转运蛋白的基因突变,使它们代谢药物的动力学参数发生巨大差异。通过对基因多态性与药动学关系的研究,可避免因受试者选择不当而得到片面的药动学结果,导致有前途的化合物被淘汰或使不合适的化合物上市成为新药,造成对患者的潜在危险。     

CYP2C19基因型与奥美拉唑治疗消化道溃疡疗效的相关性

目的 探讨CYP2C19基因型与奥美拉唑治疗消化道溃疡的效果之间是否存在明确的相关性,以期为临床用药提供指导.方法 收集北京郊区二级医院胃十二指肠溃疡病史患者200例,使用基因组DNA快速提取试剂盒,采用Realtime-PCR方法,分析CYP450家族代谢酶的基因多态性;使用ABI7500fas型荧光定量PCR仪,对P450的6种基因型进行分析判读,用直接计数法计算其基因型频率及等位基因突变频率,运用Hardy-Weinberg平衡定律对基因型分布吻合度进行检验,并对基因型间有无性别差异,等位基因突变频率有无差异进行χ2检验.结果 服用奥美拉唑治疗胃十二指肠溃疡的效果与其基因型相吻合,慢代谢型患者使用奥美拉唑效果及pH值提高时间明显优于快代谢组;慢代谢组使用奥美拉唑效果更好.结论 北京郊区汉族人群P450家族代谢酶的三种基因类型间无性别差异,与欧洲白种人基因突变频率存在明显差异.其中,CYP3A4＊18未检出纯合型突变,CYP450 2C19的基因型是影响奥美拉唑效果的重要因素.     

亚洲人群CYP2D6基因多态性与精神分裂症患者利培酮及其代谢物血药浓度关系的系统评价

目的 系统评价亚洲人群CYP2D6基因多态性与精神分裂症患者利培酮（risperidone,RIS）及其活性代谢物9 羟利培酮（9-hydroxyrisperidone,9-OH-RIS）血药浓度的关系。方法 检索The Cochrane Library、PubMed、Embase、PsychInfo、中国生物医学文献服务系统、中国知网、维普网和万方数据库,纳入截至2017年11月已发表的相关文献。由2位研究者按纳入与排除标准独立进行文献筛选、资料提取和质量评价后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 纳入6篇文献,共计466例患者。Meta分析结果显示,携带CYP2D6*10/*10基因型患者RIS血药浓度明显高于携带CYP2D6*1/*10[加权均数差（weighted mean difference,WMD）=-1.39,95%可信区间(confidence intervals,CI)（-2.00～-0.78）,P<0.000 1]和CYP2D6*1/*1[WMD=-2.39,95%CI（-4.37～0.41）,P=0.02]基因型患者;携带CYP2D6*10/*10基因型患者的RIS/9-OH-RIS值明显高于携带CYP2D6*1/*10[WMD=-0.13,95%CI（-0.22～-0.044）,P=0.004]和CYP2D6*1/*1[WMD=-0.29,95%CI（-0.46～-0.12）,P=0.001]基因型患者;携带CYP2D6*10/*10基因型患者体内总活性产物浓度高于CYP2D6*1/*1携带者[WMD=-2.98,95%CI（-4.75～-1.21）,P=0.001];9-OH-RIS血药浓度在不同CYP2D6基因型携带者中无显著差异。结论 现有证据表明,亚洲人群CYP2D6基因多态性对精神分裂症患者利培酮的血药浓度有相关性,但仍需高质量的研究进一步验证。     

LC-MS／MS同时测定6种CYP450探针药物及快速评价小鼠CYP450同工酶活性

目的:建立同时测定小鼠全血中6种CYP450探针药物,即咖啡因(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(CYP2C)、奥美拉唑(CYP2C)、右美沙芬(CYP2D22)、氯唑沙宗(CYP2E1)和咪达唑仑(CYP3A11)的方法,并采用cocktail法快速评价药物对CYP450同工酶的影响.方法:蛋白沉淀法处理血样,离心后取上清,LC-MS/MS检测.选取地塞米松作为药酶诱导剂,对所建立的模型进行验证.结果:咖啡因、甲苯磺丁脲和氯唑沙宗的线性范围均为20～4000 ng/ml,咪达唑仑、奥美拉唑和右美沙芬的线性范围均为1～200 ng/ml.6种探针药物的日内及日间精密度均小于15%,方法回收率均大于90%.地塞米松表现出对小鼠CYP450有诱导作用.结论:本方法准确、灵敏、重现性好,可用于cocktail法快速评价整体动物主要CYP450亚型酶的活性.     

CYP2C9基因多态性对美洛昔康代谢动力学的影响

目的研究CYP2C9基因多态性对美洛昔康代谢动力学的影响。方法用焦磷酸测序法对24名健康受试者进行CYP2C9基因多态性检测;用LC-MS-MS法测定美洛昔康的血药浓度;用DAS2.0软件进行房室拟合及药代动力学参数计算,分析美洛昔康人体药代动力学特征,并比较CYP2C9*3突变型和野生型个体对美洛昔康代谢动力学特性的差异。结果 24名受试者中CYP2C9*3等位基因有2种表型(A/A,A/C),其中2名受试者为CYP2C9*3杂合突变型(A/C),其余为野生型(A/A);CYP2C9*3代谢美洛昔康的酶活性A/A﹥A/C。结论 CYP2C9基因多态性对美洛昔康的代谢具有显著影响,CYP2C9*3代谢美洛昔康的酶活性是A/A﹥A/C。检测突变型个体对指导美洛昔康临床个体化用药具有重要意义。     

细胞色素P450酶2C19基因多态性对TIPS术后患者服用氯吡格雷效果的影响

目的 评估细胞色素P450酶2C19(CYP2C19)基因多态性对经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)肝硬化患者术后服用氯吡格雷抗血小板治疗的影响.方法 收集2013年1月至2014年12月接受TIPS术治疗的171例肝硬化患者临床资料.所有患者均于术中采集门静脉及肘静脉血液样本并行CYP2C19基因检测.术后每3个月临床随访,比较分析基因检测结果与临床随访结果.结果 110例TIPS术前无输血且术后规律服用氯吡格雷患者纳入本研究.术后平均服用氯吡格雷时间为192.4 d(31～517 d),门静脉血及肘静脉血基因检测结果一致,CYP2C19基因型为*1/*1有49例(44.5％)、*1/*2有27例(24.6％)、*1/*3有18例(16.4％)、*2/*2有11例(10.0％)、*2/*3有3例(2.7％)、*3/*3有2例(1.8％);随访显示慢代谢型基因携带患者分流道功能异常发生率为87.5％(14/16),较中等代谢型患者(20.0％,9/45,x2=22.9,P=0.006)及快代谢型患者(8.2％,4/49,x2=37.91,P=0.000 1)明显增高;Cox回归模型多变量分析提示CYP2C19慢代谢型基因变异,是分流道功能异常的重要预测因素(95％CI 1.80～9.03,P=0.000 7).结论 CYP2C19慢代谢基因变异(*2/*2、*2/*3、*3/*3)是影响TIPS术后患者氯吡格雷治疗效果的重要因素之一,术前检测可为术后提供较为有效的抗血小板治疗方案.     

CYP2C19酶基因多态性对兰索拉唑在健康中国汉族人体内药动学的影响

目的研究中国汉族健康人CYP2C19酶基因多态性及其对兰索拉唑药动学的影响。方法在中国汉族健康志愿者中,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性的方法确定CYP2C19基因型,包括纯合子强代谢型(野生型*1/*1)、杂合子强代谢型(*1/*2或*1/*3)和弱代谢型(*2/*2或*2/*3)3种。从中分层选择12名受试者(每种基因型分配为纯合子强代谢型∶杂合子强代谢型∶弱代谢型2∶4∶6),静脉滴注给予注射用兰索拉唑30 mg,单次或多次(1次/12 h,连续5 d)给药。分别在单次给药后和连续给药第5天后应用RP-HPLC法测定兰索拉唑血药浓度,计算药动学参数。结果单次给予兰索拉唑时的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)在纯合子强代谢型、杂合子强代谢型和弱代谢型间的比率为1.0、1.4和3.5;连续给药5 d后的AUC在这3种基因型间的比率为1.0、1.4和3.9。结论入选的12名健康中国汉族人中,CYP2C19酶强代谢型、杂合子强代谢型及弱代谢型对兰索拉唑的药动学没有明显影响。     

齐墩果酸和熊果酸的人肝微粒体代谢研究

目的研究齐墩果酸和熊果酸的体外代谢差异,对参与熊果酸代谢的细胞色素P450酶进行鉴定。方法考察齐墩果酸在人肝微粒体孵育体系中的代谢稳定性;采用9种细胞色素P450(CYP)选择性抑制剂和14种人重组CYP单酶分别与熊果酸共孵育,利用高效液相法检测熊果酸及代谢产物的含量,并且测定相关动力学参数Km和Vmax。结果齐墩果酸在人肝微粒体中不代谢,熊果酸在人肝微粒体和人重组CYP单酶中的动力学行为符合米氏动力学行为,CYP3A4和CYP2C9参与了熊果酸的代谢。结论本研究阐述了齐墩果酸和熊果酸的体外代谢规律,尤其是熊果酸的细胞色素P450代谢酶,丰富了五环三萜类化合物的药物代谢研究。     

齐墩果酸和熊果酸的人肝微粒体代谢研究

目的研究齐墩果酸和熊果酸的体外代谢差异,对参与熊果酸代谢的细胞色素P450酶进行鉴定。方法考察齐墩果酸在人肝微粒体孵育体系中的代谢稳定性;采用9种细胞色素P450（CYP）选择性抑制剂和14种人重组CYP单酶分别与熊果酸共孵育,利用高效液相法检测熊果酸及代谢产物的含量,并且测定相关动力学参数Km和Vmax。结果齐墩果酸在人肝微粒体中不代谢,熊果酸在人肝微粒体和人重组CYP单酶中的动力学行为符合米氏动力学行为,CYP3A4和CYP2C9参与了熊果酸的代谢。结论本研究阐述了齐墩果酸和熊果酸的体外代谢规律,尤其是熊果酸的细胞色素P450代谢酶,丰富了五环三萜类化合物的药物代谢研究。     

抗高血压药物相关基因多态性在中国汉族人群中的分布与检测

目的 研究抗高血压药物相关基因在中国汉族人群的分布.方法 采用基因芯片法对β1受体阻断剂、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂相关的5个基因多态位点(CYP2C9*3、ADRB1、AGTR1、CYP2D6*10和ACE)进行检测分型,研究分析我国高血压患者和健康受试者基因型频率分布及高血压男性患者与女性患者的...     

正交设计优化CYP2C19基因多态性PCR体系

目的 建立通用的CYP2C19*2和CYP2C19*3基因PCR反应体系,筛选出各反应因素的最佳水平,并确定最佳退火温度.方法 采用正交设计L16(45)在4个水平5个因素(Taq酶、引物、Mg2+、dNTP和模板DNA)对CYP2C19*2和CYP2C19*3基因PCR反应体系进行实验,两次结果分别用统计软件MINI...     

冠心病介入术后氯吡格雷低反应性与CYP2C19基因多态性的关系

 目的 探讨冠心病(coronary artery disease,CAD)介入术后氯吡格雷低反应发生与CYP2C19基因多态性的关系。方法 选取武警总医院心内科行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI )患者200例,术后给予阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药,并经血栓弹力图检测二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)诱导的血小板抑制率,按ADP诱导的血小板抑制率是否小于30%,将患者分为氯吡格雷低反应组和氯吡格雷敏感组;同时采用基因芯片技术检测CYP2C19基因多态性,判断对氯吡格雷的反应性的影响。结果 CYP2C19*1/*1与CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*1与CYP2C19*2/*2、快与中间代谢型比较ADP的抑制率有统计学差异;共79例(39.5%)发生氯吡格雷低反应。氯吡格雷敏感组快代谢型者(基因型*1/*1)多于低反应组(P=0.013),氯吡格雷低反应组中慢代谢型较多(P=0.013),差异均有统计学意义。其他代谢型间比较无差异。结论 冠心病PCI术后氯吡格雷低反应与CYP2C19基因多态性相关,携带中慢代谢型基因者发生氯吡格雷低反应较多。     

环磷酰胺与异环磷酰胺在体内的代谢特点分析

环磷酰胺（CP）与异环磷酰胺（IFO）同属氮芥类烷化剂，均需经肝脏P450酶系代谢活化后才能发挥烷化作用，两药在体内的主要代谢途径基本相同，即4位碳羟化和侧逻氧化脱氯乙基，但两药的代谢速度不同，代谢产物也存在重要的数量差异，这直接影响着两药在临床上的使用剂量，抗瘤谱及毒副作用，肝脏不同的P40酶系在CP和IFO的生物转化中所起的作用不同，CYP2B6和3A4分别催化CP和IFO的羟化，而P的脱氯乙基主要由3A4催化，IFO的脱氯乙基则由2B6催化。不同的酶抑制剂和诱导剂通过影响酶的活性影响两药的代谢，进而影响两药的临床使用，两药在药代动力学方面的差异对此也有一定影响。     

糖尿病心肌病关键基因及潜在靶向药物筛选

目的 通过对GEO数据库中糖尿病心肌病(DCM)的基因芯片进行分析,筛选出DCM的关键基因并探索潜在的靶向药物。方法 从GEO数据库中下载基因表达数据集GSE161052和GSE161931。选取基因集进行差异基因分析,构建加权基因共表达网络。使用String软件进行蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)分析。使用Cibersort工具评估免疫细胞在样本中的浸润比例。使用DGIdb数据库搜索靶向生物标志物的潜在药物。结果 FKBP5、CYP2B6和RET是DCM的关键基因。NTN1与SLIT3、CYP1B1与CYP2B2具有较强的相互作用。RET与NK细胞呈正相关(P<0.05);FKBP5与CD8+T细胞、T细胞共抑制细胞、Th1呈负相关(P<0.05);CYP2B6与B细胞、Ⅱ型INF呈负相关(P<0.05)。蒿甲醚、氯氮平和AST-487的活性成分分别与CYP2B6、FKBP5和RET基因靶点结合时显示出最强的结合活性。结论 FKBP5、CYP2B6和RET通过不同分子途径在DCM的发生发展中起着关键作用。蒿甲醚、氯氮平和AST-487可能是治疗DCM的潜在靶向药物。     

CYP2C9基因多态性与华法林应用剂量关系的研究

 目的:研究细胞色素P450酶2C9(CYP2C9)基因多态性对华法林用药剂量的影响,指导临床用药.方法:纳入257例华法林抗凝稳定治疗的患者,以Realtime-PCR法检测CYP2C9*3的基因型,将受试者分为CYP2C9*1/*1、*1/3、*3/*3共3组,统计分析3组受试者华法林用药剂量,确定患者基因型对华法林剂量的影响.结果:在257例受试者中野生型个体(*1/*1)232例,剂量为(4.06±1.72)mg/d;杂合型突变体(*1/*3)20例,剂量为(2.70±1.36)mg/d;纯合突变体(*3/*3)5例,剂量为(0.56±0.25)mg/d.野生型个体服用标准剂量,杂合型突变体用量降低了40%,纯合型突变体用量降低了86%.结论:CYP2C9基因多态性对华法林用量有显著的影响.     

CYP450基因多态性研究进展

基因多态性是指同一人群的同一基因位点上存在多个等位基因的形态,且遵循孟德尔定律。细胞色素P450（CYP450）家族代谢酶的基因多态性,导致了药物和机体之间出现多种表型,这些多个等位基因中的任何一对的发生频率在1％以上,     

CYP2C9-1061A/C基因多态性对特发性房颤患者华法林用量的影响

目的探讨CYP2C9-1601A/C基因多态性在广东地区特发性房颤患者中的分布及其对华法林用量的影响。方法选择广东地区特发性房颤患者150例为病例组,正常人群120例作为对照组,采用PCR-RFLP方法检测CYP2C9基因,比较两组CYP2C9-1601A/C基因型分布特征,并对不同基因型的特发性房颤患者华法林用量进行对比分析。结果 CYP2C9基因1601位A碱基突变为C后,能够被KpnⅠ内切酶识别,产生134 bp和18 bp两个片段。特发性房颤患者中,CYP2C9-1061 AA型105例（70.0%）,AC型40例（26.7%）,CC型5例（3.3%）。AC型比例显著高于正常人群（χ2=13.3259,P=0.0003）,AA型比例显著低于正常人群（χ2=14.5200,P=0.0000）,CC型发生率两组无显著差异（χ2=0.2218,P=0.6377）。AC型及CC型患者华法林用量（3.62±0.58）mg、（3.12±0.16）mg均显著低于AA型的（4.28±0.63）mg（P〈0.01）;CC型患者低于AC型（P〈0.05）。结论广东地区特发性房颤患者中存在较多的CYP2C9 1061A/C基因多态性,并且CYP2C91061A/C突变使患者的华法林用量减低,可作为临床个体化用药的参考。     

分离大鼠原代肝细胞的改进方法

目的：建立一种简便、经济、高效分离原代大鼠肝细胞的方法，适用于体外药物代谢研究。方法：改进方法采用低浓度胶原酶“软消化”方式，并增加预孵育过程。比较传统分离方法和改进方法在细胞产量、活率以及胶原酶用量上的差异，并将改进方法所得细胞分别与CYP2C、CYP2E、CYP3A典型底物及新药17-AAG共孵育，检测CYP450酶活性及其实际应用价值。结果：改进方法分离的肝细胞在细胞产量尤其是活率上明显高于传统方法，胶原酶用量大大降低，典型底物甲苯磺丁脲、氯唑沙宗和睾酮经细胞代谢检测到典型羟基化代谢产物，17-AAG经孵育后与体内样品检测结果一致。结论：改进方法可明显提高细胞产量和活率，所得肝细胞具备良好的CYP450酶活性，适用于体外代谢研究，预测药物体内过程。     

CYP2C9、VKORC1基因多态性与华法林个体化用药研究进展

尽管具有治疗指数狭窄和出血并发症频繁的弊病,华法林仍是临床上应用非常广泛的口服抗凝血药物。不同患者对华法林的反应差异很大,在达到相同治疗效果的情况下,不同个体的用药剂量可能相差20倍之多。华法林的治疗剂量受多种因素影响,包括基因多态性、体重指数、年龄等及其他药物因素等,这就要求临床医师在应用华法林时需注重个体化用药及选择最优治疗方案。多种基因可影响华法林的药物代谢,其中细胞色素P450 2C9(CYP2C9)及维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因多态性是目前研究的重点。本文将综述以上两个基因的基因多态性及其与华法林个体化用药相关性的研究进展。