血管内皮生长因子C及其受体在MNNG诱发的大鼠大肠癌细胞及淋巴管的表达

目的 观察大鼠大肠癌组织内血管内皮生长因子-C(VEGF-C)及其受体3(VEGFR-3)的表达情况,探讨VEGF-C及其受体VEGFR-3在肿瘤淋巴转移中的作用.方法 采用甲基硝基亚硝基胍(MNNG)诱发的大鼠大肠癌模型,应用免疫组织化学(SABC法)技术检测29例大鼠原发性大肠癌组织中VEGF-C及VEGFR-3蛋白,观察VEGF-C及VEGFR-3在大肠癌组织内的表达.结果 正常大肠组织内未见VEGF-C阳性表达,但可见淋巴管内皮细胞VEGFR-3阳性表达.在大肠癌组织内,VEGF-C蛋白表达于癌细胞,早期和中晚期癌的阳性表达率分别是75%和100%,(P＜0.05).VEGFR-3主要表达于淋巴管内皮细胞,早期和中晚期癌组织内淋巴管的阳性表达率分别是58.33%和94.12%(P＜0.05).结论 大鼠大肠癌VEGF-C的表达与肿瘤进展有关,推测VEGF-C通过受体VEGFR-3诱导淋巴管生成:VEGFR-3在淋巴管的阳性表达均随肿瘤进展增高,可能与大肠癌淋巴转移有关.     

食管癌血管内皮生长因子和受体的表达及在癌转移中的作用

目的观察人食管癌组织和淋巴管中血管内皮生长因子(VEGF-C)及其受体-3(VEGFR-3)的表达,探讨食管癌的淋巴道转移机制。方法取临床手术切除的食管癌组织,用免疫组化方法检测人食管癌早期和进展期癌细胞或淋巴管对VEGF-C及其VEGFR-3的表达情况。结果在食管癌的癌细胞中可见VEGF-C阳性表达,阳性颗粒主要定位于肿瘤细胞胞浆内。淋巴管内皮细胞仅见VEGFR-3阳性表达,VEGFR-3在血管和癌细胞中也存在少量阳性表达。进展期食管癌VEGF-C和VEGFR-3的表达率和表达强度均强于早期。结论食管癌癌细胞VEGF-C的表达和淋巴管内皮细胞上VEGFR-3的表达均与肿瘤进展呈正相关,推测VEGF-C通过受体VEGFR-3促进食管癌组织淋巴管生成,从而引起癌淋巴道转移。     

Smad4和VEGF-C的表达与乳腺癌淋巴管生成之间的关系

目的观察Smad4和血管内皮生长因子(VEGF)-C在人乳腺癌组织内的表达情况,分析Smad4和VEGF-C的表达与乳腺癌淋巴管生成及淋巴结转移之间的关系。方法取乳腺癌病例56例,其中,淋巴结转移组35例,无淋巴结转移组21例。应用免疫组化法和Western blot技术观察Smad4和VEGF-C在乳腺癌组织内的表达。以D2-40作为淋巴管内皮特异性标记物,检测乳腺癌组织内淋巴管生成情况。结果 Smad4在无淋巴结转移组的表达率明显高于其在有淋巴结转移组的表达率,Smad4表达阳性组的淋巴管数密度(LVD)明显低于Smad4表达阴性组。而VEGF-C在淋巴结转移组的表达率明显高于其在无淋巴结转移组的表达率。Smad4的表达与VEGF-C的表达呈显著的负相关性(r=-0.314)。Western blot检测结果表明,VEGF-C蛋白在有淋巴结转移乳腺癌组织中的表达量高于其在无淋巴结转移乳腺癌组织内的表达量,而Smad4在有淋巴结转移乳腺癌组织内的表达量明显低于其在无淋巴结转移组的表达量。结论 VEGF-C在乳腺癌淋巴管的发生及淋巴结转移中发挥重要作用,与Smad4的表达呈负相关,Smad4可能通过调节VEGF-C蛋白的表达而抑制乳腺癌淋巴管生成和淋巴道转移的作用。     

Smad4的表达与胰腺癌淋巴管生成之间的关系

目的观察血管内皮生长因子(VEGF)-C和Smad 4在胰腺癌组织内的表达情况,分析VEGF-C和Smad 4的表达与胰腺癌淋巴管生成及淋巴结转移之间的关系。方法取胰腺癌病例52例,其中,无淋巴结转移组12例,淋巴结转移组40例。应用免疫组化和Western blot技术检测VEGF-C和Smad4在胰腺癌组织内的表达情况。以D2-40作为淋巴管内皮标记物,观察胰腺癌组织内淋巴管生成情况。结果 VEGF-C主要表达于胰腺癌细胞胞质内,在淋巴结转移组的表达水平明显高于无淋巴结转移组。Smad4表达于胰腺癌细胞胞质和胞核内,在无淋巴结转移组的表达水平明显高于淋巴结转移组,Smad4表达阳性组淋巴管数密度明显低于Smad4表达阴性组(=0.02)。Smad4的表达与VEGF-C的表达呈显著的负相关性。结论 VEGF-C在胰腺癌淋巴管的发生及淋巴结转移中发挥重要作用,Smad4可能通过调节VEGF-C蛋白的表达抑制胰腺癌淋巴管生成和淋巴结转移。     

VEGF-C及VEGFR-3在乳腺癌中的表达

目的探讨乳腺癌中血管内皮生长因子-C(VEGF-C)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)的表达及与淋巴管生成的关系。方法采用免疫组化SP法检测57例乳腺癌组织中VEGF-C及VEGFR-3的表达,并在显微镜下记数VEGFR-3标记的脉管。结果淋巴结转移组VEGF-C的阳性率(90.48%)显著高于无淋巴结转移组(47.22%)(P<0.05);淋巴结转移组VEGFR-3阳性脉管数(7.62±1.18)显著高于无淋巴结转移组(5.27±0.96)(P<0.05);VEGF-C的阳性表达与VEGFR-3阳性脉管数呈正相关,相关系数为r为0.882(P<0.05)。结论 VEGF-C及VEGFR-3与乳腺癌的生长,淋巴管的生长及淋巴结的转移有关。     

胃癌不同部位血管内皮生长因子C及其受体的表达和淋巴管计数

目的观察胃癌原发灶、淋巴结转移灶及癌旁组织中血管内皮生长因子C(VEGF-C)及其受体(VEGFR-3)表达水平和淋巴管(LV)计数,探讨3者的相互关系及其临床病理意义。方法49例胃癌手术切除原发灶、36例淋巴结转移灶标本和20例癌旁组织常规制作石蜡包埋切片,VEGF-C、VEGFR-3和LV染色方法均为SP免疫组化法。结果胃癌原发灶组织VEGF-C、VEGFR-3阳性表达率及LV计数明显高于癌旁组织[(61.2%比25.0%,P<0.01;57.1%比25.0%,P<0.05;(13.8±5.2)个/HP比(6.8±3.2)个/HP,P<0.01]。胃癌淋巴结转移灶组织VEGF-C、VEGFR-3表达阳性率及LV计数亦明显高于癌旁组织[61.1%比25.0%,P<0.01;58.3%比25.0%,P<0.05;(11.2±4.9)个/HP比(6.8±3.2)个/HP,P<0.01]。组织学分级Ⅱ级、侵袭深度T1～T2、无区域淋巴结转移、N1站淋巴结转移及无远处转移胃癌VEGF-C、VEGFR-3表达阳性率及LV计数均明显低于组织学分级Ⅲ～Ⅳ级、侵袭深度T3～T4、区域淋巴结转移、N2～N3站淋巴结转移及远处转移病例(P<0.05或P<0.01)。VEGF-C、VEGFR-3表达呈高度一致性(P<0.01)。胃癌原发灶及淋巴结转移灶中VEGF-C、VEGFR-3阳性病例LV计数明显高于阴性病例(P<0.01)。结论VEGF-C、VEGFR-3和LV可能是反映胃癌发生发展、侵袭潜力、转移发生及预后的重要生物学标记物。VEGF-C通过与VEGFR-3结合具有促胃癌淋巴管生成作用。     

淋巴管新生及其在相关疾病发生和治疗中的意义

淋巴管在维持体内微环境衡定、免疫反应和肿瘤淋巴转移等方面起着重要作用,淋巴管新生与胚胎发育、外伤修复、炎症转归和肿瘤转移密切相关.在趋化因子和生长因子的作用下,淋巴管内皮细胞迁移、增殖和构成管腔,形成新的淋巴管.近年来发现淋巴管内皮祖细胞参与淋巴管新生.淋巴管内皮特异表达Prox-1、podoplanin、VEGFR-3和 LYVE-1等,这些因子和受体调控淋巴管新生.VEGF-C/VEGFR-3或VEGF-D/VEGFR-3信号途径在淋巴管新生过程中起着重要作用.VEGF-C、VEGF-D和VEGFR-3可作为基因治疗的靶点,有望治疗淋巴管新生障碍性疾病以及抗移植后免疫排斥和抗肿瘤淋巴管转移.本文主要综述了胚胎发育、先天性淋巴水肿、炎性病变和肿瘤等状态下淋巴管新生的变化及其机制、淋巴管内皮祖细胞参与淋巴管新生的过程、淋巴管内皮细胞特异性转录因子和受体对于淋巴管新生的调控作用.     

VEGF-C和Smad4在结肠癌淋巴管生成和淋巴道转移中的作用

目的研究血管内皮生长因子C(VEGF-C)和Smad4对结肠癌淋巴管生成、淋巴结转移的影响。方法应用免疫组化方法检测79例人结肠癌组织中VEGF-C、VEGFR-3、TGF-β1、TβR-Ⅱ和Smad4的表达和淋巴管密度(LVD)。结果 LVD与VEGF-C表达水平呈正相关、与Smad4表达呈负相关;有淋巴结转移的人结肠癌组织VEGF-C表达水平高于无淋巴结转移者(<0.001)、Smad4表达低于无淋巴结转移者(=0.001);VEGF-C表达与Smad4表达呈负相关(<0.001,R=-0.507)。结论在结肠癌组织中VEGF-C和Smad4与淋巴管生成、淋巴道转移相关。     

血管内皮生长因子D和血管内皮生长因子受体3在人结肠癌中的表达及淋巴道转移中的作用

目的 观察血管内皮生长因子D(VEGF-D)和血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)在人结肠癌组织中的表达,检测结肠癌组织中的微淋巴管密度(LMVD),探讨VEGF-D和VEGFR-3在淋巴管生成以及结肠癌淋巴道转移中的作用.方法 选择55例不同时期,不同分化程度的人结肠癌组织样本,应用免疫组织化学染色的方法,观察VEGF-D和VEGFR-3在人结肠癌组织中的表达,应用Podoplanin标记淋巴管,检测结肠癌组织中的淋巴管密度.结果 在55例结肠癌组织中,VEGF-D的阳性表达率为54.5%,明显高于在癌周正常组织内的表达(P＜0.05);结肠癌组织中VEGFR-3表达的阳性率为69.1%,明显高于在癌周正常组织内的表达(P＜0.01);并且VEGFR-3的表达与VEGF-D的表达具有显著相关性(P＜0.01).在结肠癌组织中,淋巴结转移阳性组,浸润深度超过肌层组,DukeC、D期的VEGF-D的表达水平和LMVD明显高于淋巴结转移阴性组,浸润深度未超过肌层组,Duke A、B期(P＜0.01),经计数淋巴管数量,癌组织中的LMVD明显高于癌周正常组织(P＜0.01),并且LMVD与VEGF-D的表达显著相关(P＜0.01).结论 结肠癌组织中VEGF-D的表达水平随着癌的浸润和转移程度的增强而增高,并且通过上调其受体VEGFR-3的表达而促进癌组织中淋巴管的生成,从而促进癌的浸润和转移.     

胰腺癌微淋巴管的分布及其临床意义

目的探讨胰腺癌组织周边和内部VEGF-C、VEGF-D蛋白表达与微淋巴管密度(microlymphtic vesseles density,MLVD)及淋巴结转移之间的相关关系,阐明癌周淋巴管增生的机制及意义。方法免疫组化检测30例胰腺癌组织周边和内部VEGF-C、VEGF-D、VEGFR-3(MLVD)蛋白的表达。结果肿瘤周边部位VEGF-C、VEGF-D蛋白阳性率分别为73.3%(22/30)、56.7%(17/30),显著高于肿瘤中心部位;在VEGF-C蛋白阳性组,MLVD显著高于阴性组(P<0.01),淋巴结转移发生率增高(P=0.0318);VEGF-D蛋白阳性组MLVD高于阴性组(P<0.01),淋巴结转移发生率增加(P=0.0179)。结论胰腺癌癌周VEGF-C、VEGF-D蛋白表达、MLVD显著高于肿瘤中心部位;癌周VEGF-C、VEGF-D蛋白表达、MLVD与淋巴结转移发生率呈正相关;提示VEGF-C和VEGF-D诱导胰腺癌癌周淋巴管生成,促进肿瘤细胞淋巴道转移。     

VEGF-C在卵巢癌局部淋巴结内淋巴管生成中的作用

目的观察血管内皮生长因子-C(VEGF-C)在卵巢癌组织内的表达,分析其与卵巢癌局部淋巴结内淋巴管生成之间的关系。方法取卵巢癌64例,其中,有淋巴结转移40例,无淋巴结转移24例。应用免疫组化法和Western blot技术观察VEGF-C在卵巢癌组织内的表达。以D2-40作为淋巴管内皮特异性标记物,检测卵巢癌局部淋巴结内淋巴管生成情况。结果 VEGF-C主要表达于卵巢癌细胞浆和胞膜以及癌组织周围浸润的炎性细胞,在有淋巴结转移组的表达率明显高于其在无淋巴结转移组的表达率。Western blot检测结果表明,VEGF-C蛋白在有淋巴结转移的卵巢癌组织中的表达量高于其在无淋巴结转移的卵巢癌组织内的表达量。D2-40表达于卵巢癌局部淋巴结内的淋巴管内皮细胞,在有转移的淋巴结内可见大量新生的淋巴管,淋巴管腔内存在入侵的肿瘤细胞,在无转移的淋巴结内观察到新生的淋巴管。在无淋巴结转移组病例中,卵巢癌组织VEGF-C阳性者局部淋巴结内淋巴管密度明显高于VEGF-C阴性者淋巴结内的淋巴管密度。结论 VEGF-C的表达与卵巢癌淋巴结转移密切相关,卵巢癌在发生局部淋巴结转移之前存在淋巴结内淋巴管生成的现象,卵巢癌组织内VEGF-C的表达在卵巢癌局部淋巴结内的淋巴管生成中可能发挥重要作用。     

人喉癌组织中VEGF-C、VEGF-D及其受体3的表达及意义

目的 探讨喉癌组织中VEGF—C、D和受体VEGFR-3的表达及其在喉癌进展中的作用。方法 取人喉癌标本12例,正常及良性病变喉组织10例,免疫组化法观察VEGF—C、VEGF—D、VEGFR-3以及LYVE-1的表达。结果 VEGF—C和VEGF—D主要表达于喉癌细胞胞浆内,喉癌组织中VEGF—C和VEGF—D表达的阳性率明显高于正常及良性病变喉组织（P〈0．05）;VEGFR-3主要表达于基底层的癌细胞,在喉癌组织中VEGFR-3表达的阳性率明显高于正常和良性病变组织中（P〈0．01）,并且VEGFR-3的表达与VEGF—C、VEGF—D的表达显著正相关（P〈0．01）。LYVE—1仅见表达于淋巴管内皮细胞。结论 喉癌组织中VEGF—C、VEGP-D的表达明显增高,推测可能通过与VEGFR-3的结合促进喉癌组织中淋巴管的生成;LYVE-1是淋巴管内皮细胞较特异的标记物。     

肿瘤细胞分泌的VEGF-C和CCR7在恶黑淋巴道转移中的作用

目的研究血管内皮生长因子C(VEGF-C)和C-C家族趋化因子受体7(CCR7)与恶性黑色素瘤(恶黑)淋巴管浸润、淋巴结转移的关系及其预后价值。方法免疫组化方法检测56例恶黑组织中VEGF-C和CCR7的表达,淋巴管内皮细胞透明质酸受体1(LYVE-1)标记肿瘤的淋巴管,Kaplan-Meier法进行生存检验,应用Cox比例危险度模型筛选与恶黑预后有关的指标。结果肿瘤细胞胞浆中可检测到VEGF-C和CCR7的表达。CCR7表达与VEGF-C表达和淋巴管浸润有关,CCR7和VEGF-C协同增加淋巴管浸润,CCR7表达与淋巴结转移及预后无关。结论在恶黑组织中VEGF-C和CCR7诱导肿瘤细胞侵入到淋巴管,但CCR7和淋巴管浸润不能作为恶黑的预后指标。     

Smad4和VEGF-C在喉癌中的表达及其与淋巴管生成之间的关系

目的观察Smad4与VEGF-C在喉癌组织内的表达情况,分析Smad4和VEGF-C的表达与喉癌组织内淋巴管生成及淋巴结转移之间的关系。方法取喉癌病例58例,其中淋巴结转移组34例,无淋巴结转移组24例。应用免疫组化法和Western blot技术观察Smad4和VEGF-C在喉癌组织内的表达。以D2-40特异性标检测喉癌组织内淋巴管生成情况。结果 Smad4在无淋巴结转移的喉癌组织内的表达率明显高于其在有淋巴结转移组的表达率。Smad4表达阳性组的淋巴管数密度(LVD)明显低于Smad4表达阴性组的LVD。VEGF-C在淋巴结转移组的表达率明显高于其在无淋巴结转移组的表达率。Smad4的表达与VEGF-C的表达呈显著的负相关性(r=-0.391)。结论 VEGF-C在喉癌淋巴管的发生及淋巴结转移中发挥重要作用。Smad4与VEGF-C的表达呈负相关,Smad4可能有抑制喉癌淋巴管生成和淋巴道转移的作用。     

VEGF-C表达与胰腺癌淋巴结转移及预后的关系

目的 观察血管内皮生长因子(VEGF)-C在胰腺癌组织内的表达情况,分析VEGF-C的表达与胰腺癌淋巴结转移和预后之间的关系。方法 取胰腺癌病例52例,其中,伴淋巴结转移组36例,无淋巴结转移组16例。应用免疫组化法和Western blot技术观察VEGF-C在胰腺癌组织内的表达。以D2-40作为淋巴管内皮特异性标记物,观察胰腺癌组织内淋巴管生成的情况。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线判断VEGF-C的表达对胰腺癌预后的影响。结果 Western blot和免疫组化法检测结果表明,VEGF-C主要表达于胰腺癌细胞浆内,淋巴结转移组阳性表达量明显高于无淋巴结转移组(p<0.05)。D2-40表达于胰腺癌组织内淋巴管内皮细胞,VEGF-C阳性组淋巴管数密度明显高于VEGF-C阴性组(p<0.05),表明VEGF-C的表达与胰腺癌淋巴管生成密切相关。Kaplan-Meier生存分析表明VEGF-C表达阴性患者的生存率均高于VEGF-C表达阳性患者,VEGF-C的表达影响患者的预后。结论 VEGF-C在胰腺癌的淋巴管生成和淋巴结转移过程中发挥重要作用,VEGF-C的表达是影响胰腺癌患者预后的主要因素之一。     

Inhibition of VEGFR-3 activation in tumor-draining lymph nodes suppresses the outgrowth of lymph node metastases in the MT-450 syngeneic rat breast cancer model

For many types of human cancer, the expression of vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) correlates with enhanced tumor-associated lymphatic vessel density, metastasis formation and poor prognosis. In experimental animals, VEGF-C produced by primary tumors can induce lymphangiogenesis within and/or at the periphery of the tumor, and promotes metastasis formation. Tumor-induced lymphangiogenesis is therefore thought to expedite entry of tumor cells into the lymphatic vasculature and their trafficking to regional lymph nodes, thereby fostering metastatic dissemination. Tumour-produced VEGF-C can also drain to the regional lymph nodes and induce lymphangiogenesis there. Whether this activity promotes metastasis formation remains unclear. To address this issue we manipulated VEGF-C activity and VEGFR-3 activation in the lymph nodes draining syngeneic rat breast cancers using intra-dermal delivery of either recombinant VEGF-C or VEGFR-3 blocking antibodies to induce or suppress lymph node lymphangiogenesis, respectively. Recombinant VEGF-C induced lymph node lymphangiogenesis, but was not sufficient to promote metastasis formation by poorly metastatic NM-081 breast tumours. Conversely, inhibition of lymph node lymphangiogeneis induced by highly metastatic MT-450 breast tumours suppressed the outgrowth of lymph node metastases, but not the initial colonization of the lymph nodes. Lung metastasis was also not affected. We conclude that tumor-derived VEGF-C draining to regional lymph nodes promotes the outgrowth of lymph node metastases. VEGF-C may induce lung metastasis independently of its effects on lymph node metastasis.     

Expression of vascular endothelial growth factor-C and its receptor in invasive micropapillary carcinoma of the breast

Invasion to lymphatic vessels and metastasis to lymph nodes are frequent complications in invasive micropapillary carcinoma (IMPC) of human breast cancer. Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) and its receptor, VEGFR-3 have been implicated as the important factors in the formation of lymphatic vessels and recent experimental evidence strongly suggests that lymphangiogenesis in tumor promotes lymphatic metastasis. To clarify the mechanism of its occurrence, the expression of VEGF-C, VEGFR-3 and lymphatic vessel density (LVD) was examined in 40 cases of IMPC (pure and mixed type) and in 40 cases of pseudo-IMPC. Cytoplasmic expression of VEGF-C and VEGFR-3 were more frequent in tumor cells of IMPC compared to those of pseudo-IMPC. A significant positive correlation was found between the expression of VEGF-C and VEGFR-3 in both IMPC and pseudo-IMPC. The expression of VEGF-C was also significantly associated with higher peritumoral LVD, lymphatic invasion and number of lymph node metastasis in IMPC. These findings suggest that VEGF-C promotes the proliferation of peritumoral lymphatic vessels and that lymphatic invasion and metastasis to lymph nodes are frequently induced in IMPC of breast.     

Smad4的表达与卵巢癌淋巴管生成及淋巴结转移之间的关系

目的观察Smad4和血管内皮生长因子(VEGF)-C在卵巢癌组织内的表达情况,分析Smad4和VEGF-C的表达与卵巢癌淋巴管生成及淋巴结转移之间的关系。方法取卵巢癌病例60例,其中,淋巴结转移组36例,无淋巴结转移组24例。应用免疫组化法和Westernblot技术观察Smad4和VEGF-C在卵巢癌组织内的表达。以D2-40作为淋巴管内皮特异性标记物,检测卵巢癌组织内淋巴管生成情况。结果 Smad4表达于卵巢癌细胞胞浆和胞核内,其在无淋巴结转移组的表达率明显高于其在有淋巴结转移组的表达率。Smad4表达阳性组的淋巴管数密度(LVD)明显低于Smad4表达阴性组的LVD。VEGF-C主要表达于卵巢癌细胞胞浆内,其在淋巴结转移组的表达率明显高于其在无淋巴结转移组的表达率。Smad4的表达与VEGF-C的表达呈显著的负相关性。Western blot检测结果表明,VEGF-C蛋白在有淋巴结转移卵巢癌组织中的表达量高于其在无淋巴结转移卵巢癌组织内的表达量,而Smad4在有淋巴结转移卵巢癌组织内的表达量明显低于其在无淋巴结转移组的表达量。结论 Smad4与VEGF-C的表达呈负相关,Smad4可能通过调节VEGF-C蛋白的表达而抑制卵巢癌淋巴管生成和淋巴道转移。     

Histopathological predictor for regional lymph node metastasis in gastric cancer

Regional lymph node metastasis in gastric cancer is a definitive indicator of the patient’s prognosis. The goal of this study was to identify the predictors for lymph node metastasis among all the possible histopathological parameters, especially by conducting an objective discrimination of the lymphatic and blood vessels. A total of 210 resected primary gastric cancers with or without lymph node metastasis were evaluated based on the conventional histopathological parameters together with immunohistochemistry using antisera-recognizing lymphatic endothelial hyaluronan receptor-1 (LYVE-1), von Willebrand factor, and lymphangiogenesis promoter vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) antibodies. A multivariate regression analyses of the results indicated that only lymphatic invasion was a significant independent predictor of lymph node metastasis at any stage of cancer invasion. VEGF-C expression was partially related to lymph node metastasis in early gastric cancer. The identification of lymphatic invasion by LYVE-1 antibody is therefore useful to predict regional lymph node metastasis in gastric cancer.