突触前受体的药理学研究进展

综述了突触前受体存在的证据、分类、调节和临床意义。突触前受体按不同的分类方法可分为突触前自调受体和旁调受体;抑制性和易化性突触前受体;G-蛋白偶联型和离子通道型突触前受体。突触前受体调节递质释放的机制,可能与钙通道、钾通道及囊泡释放复合物的调节有关。通过研制合适的突触前受体的激动剂或拮抗剂,适度调节神经末梢递质的释放,可达到控制或治疗多种疾病(如高血压、精神疾患、阿尔茨海默病、心肌缺血等)的目的。     

度洛西汀对大鼠胸主动脉环舒张功能的影响

目的研究度洛西汀(DLX)对血管舒张功能的影响并探讨其作用机制。方法采用离体血管环灌流装置,观察DLX对大鼠胸主动脉环的作用及不同工具药的影响。结果 DLX对KCl(30 mmol.L-1)和NE(1μmol.L-1)预收缩的血管环具有浓度依赖的舒张作用,对内皮完整和去内皮血管环舒张作用无差异,该舒张作用为非内皮依赖性。在KCl预收缩基础上,加入钾通道阻断剂格列苯脲Gli(10μmol.L-1)、四乙胺TEA(10 mmol.L-1)、氯化钡BaCl2(1 mmol.L-1)、四氨基吡啶4-AP(1 mmol.L-1)和5-HT2受体阻断剂赛庚啶(1μmol.L-1)均不能抑制DLX的舒血管效应;α1受体阻断剂哌唑嗪(1μmol.L-1)组对DLX舒血管作用有抑制作用。在无钙液中,DLX可以明显抑制NE和CaCl2收缩血管的作用。结论 DLX能够浓度依赖性的舒张血管,其机制可能与抑制经由血管平滑肌细胞膜VDC和ROC通道的钙离子内流,拮抗α1受体以及抑制胞质内钙离子释放有关。     

甘丙肽对幼年大鼠蓝斑神经元兴奋性的影响及作用机制

目的探讨甘丙肽(galanin,GAL)对幼年大鼠蓝斑神经元兴奋性的影响,研究甘丙肽与其受体(GalR)和钾离子通道的作用机制。方法制备幼年大鼠脑片,采用全细胞记录法记录灌流给予甘丙肽后,蓝斑神经元静息膜电位水平和自发动作电位的发放频率;灌流给予不同浓度甘丙肽2型受体(GalR2)激动剂AR-M1896和不同类型钾离子通道阻断剂后,研究甘丙肽对幼年大鼠蓝斑神经元兴奋性的影响。结果甘丙肽能够诱导蓝斑神经元膜电位发生超级化并抑制其动作电位的发放,但GalR2激动剂AR-M1896只有在高浓度(1μM)时才能够诱导蓝斑神经元膜电位发生轻微的超级化并减少动作电位的发放;电压依赖性钾通道阻断剂四乙胺(Tetraethylammonium,TEA)能够部分阻断甘丙肽的抑制作用,内向整流钾通道阻断剂Ba Cl2能够显著阻断甘丙肽的抑制作用,而其他钾通道阻断剂,如ATP敏感性钾通道阻断剂格列本脲(Glybenclamide)、大电导钙依赖的钾通道(BK通道)阻断剂北非蝎毒素(Charybdotoxin)、小电导钙依赖的钾通道(SK通道)阻断剂蜂毒明肽(Apamin)均未能阻断甘丙肽的抑制作用。结论甘丙肽能够抑制幼年大鼠蓝斑神经元的兴奋性,其抑制作用可能主要是通过甘丙肽1型受体(GalR1)产生的,并且这种抑制作用可能与TEA敏感的钾通道和内向整流钾通道相关,而ATP敏感的钾通道和钙依赖的钾通道不参与其中。     

15-酮基二十碳四烯酸对大鼠离体肺动脉环的作用

目的用组织浴槽血管环技术研究15-酮基二十碳四烯酸(15-KETE)收缩大鼠离体肺动脉的作用及其离子通道机制。方法16只健康的W istar大鼠,体重为(220±20)g,随机分为两组(n=8);正常组置于正常环境中饲养(F iO2=21%),缺氧组置于缺氧的培养箱中饲养(F iO2=10%),连续饲养9 d后处死,游离直径为0.5~1.0 mm肺内肺动脉(PA)剪成3 mm长的血管环,观察钾离子通道阻断剂、L-型钙离子通道阻断剂和无钙离子Krebs液对15-KETE诱导的正常和缺氧大鼠肺动脉环收缩的影响。结果①15-KETE以浓度(10-8~10-6mol.L-1)依赖的方式收缩大鼠离体肺动脉环;②2 mmol.L-14-氨基吡啶(4-am inopyrid ione,4-AP)可明显降低15-KETE收缩大鼠离体肺动脉环的作用,正常组和缺氧组的结果相似;③10 mmol.L-1四乙胺(tetraeth-ylammon ium,TEA)、10-6mol.L-1格列本脲(glyburide,GLYB)对15-KETE收缩大鼠离体肺动脉环的作用无明显影响;④10-6mol.L-1硝苯地平(n ifed ip ine)和无钙Krebs液对10-6mol.L-115-KETE引起的离体肺动脉环收缩具有显著抑制作用。结论15-KETE收缩离体肺动脉环的作用依赖于Kv通道、细胞外液钙离子和L-型钙离子通道。     

钾通道抑制剂减弱吉非罗齐对离体大鼠胸主动脉环的舒张作用

目的观察吉非罗齐对大鼠离体胸主动脉肌源性反应的影响,并探讨其作用机制。方法采用离体血管张力方法观察吉非罗齐对SD大鼠胸主动脉环静息张力及苯肾上腺素(PE)预收缩的影响;观察一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂、环氧合酶抑制剂和K+通道阻断剂对吉非罗齐作用的影响。结果吉非罗齐(1×10-5～3×10-4mol.L-1)对大鼠胸主动脉静息张力无影响,但对PE(10-6mol.L-1)所致的预收缩具有浓度依赖性舒张作用,其最大舒张率为最大舒张的80.42%±6.35%。电压依赖性钾通道(KV)阻断剂四氨基吡啶(4-AP,10-3mol.L-1)、钙激活钾通道(KCa)阻断剂四乙胺(TEA,10-2mol.L-1)、内向整流钾通道(KIR)阻断剂氯化钡(BaCl2,10-3mol.L-1)和ATP敏感钾通道(KATP)阻断剂格列苯脲(Gli,10-5mol.L-1)均可减弱吉非罗齐的血管舒张作用(P<0.05),而一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-NAME(10-4mol.L-1)及环氧酶抑制剂吲哚美辛(10-5mol.L-1)对吉非罗齐的舒张作用无影响(P>0.05)。结论吉非罗齐对大鼠主动脉具有舒张作用,该舒张作用与NO及前列环素无关;可能与开放KV、KCa、KIR和KATP通道有关。     

大花红景天对小鼠气管平滑肌舒张作用的研究

目的：研究大花红景天对小鼠气管环的舒张作用,并探讨其作用机制。方法：取雄性小鼠处死后分离气管环,将气管环置于灌流槽中,经过高钙液平衡后开始实验。使用激动剂100 μmol·L^-1乙酰胆碱或80 μmol·L^-1高钾溶液收缩气管环,待气管环张力达到平台期后,加入L型钙离子通道抑制剂硝苯地平、非选择性阳离子通道抑制剂吡唑盐3和钙敏感通道阻断剂Y-27632,待抑制剂舒张气管作用达到平台期后,进行大花红景天对气管环的舒张实验,观察气管环的肌张力变化。结果：大花红景天对乙酰胆碱和高钾引起的气管平滑肌预收缩有较强的舒张作用,这种作用呈现明显的浓度依赖性。并且这种强烈的舒张作用主要是大花红景天通过抑制非选择性阳离子通道和L型钙离子通道介导的钙离子内流来实现的。结论：大花红景天提取物具有舒张气管的功效,具备作为支气管扩张剂的潜能。     

钾通道调节剂的高通量筛选模型

目的建立钾通道调节剂高通量筛选的细胞模型。方法96孔板上细胞负载荧光染料DiBAC₄(3),测定不同化合物对荧光强度的影响,反映细胞膜电位的变化,间接反映化合物对钾通道的作用。结果高钾去极化和钾通道阻断剂4-AP,TEA,E-4031,glibenclamide,quinidine和nifedipine均能增强细胞的荧光强度,钾通道开放剂cromakalim能减弱细胞的荧光强度,上述化合物在一定剂量范围内均有剂量效应关系。利用该模型筛选76个化合物,发现9个化合物的荧光强度变化值有较好的剂量效应关系,有待膜片钳技术的进一步验证和筛选。结论此方法简单,易于操作,重现性好,适用于钾通道调节剂的高通量筛选。     

抗心律失常药物作用的新靶点--M3-R/IKM3

目的　研究心脏M3受体 /M3受体介导的钾通道与心律失常的关系,寻找抗心律失常药物的新靶点。方法分别以结扎大鼠左冠状动脉前降支所致急性心律失常模型和膜片钳技术为基础,观察M3受体的干预作用及作用机制。结果　M3受体阻断剂 4DAMP(4 diphenylacetoxy N methylpiperidine methiodide)加重结扎大鼠冠状动脉前降支所致心律失常,而M3受体激动剂胆碱能明显对抗其作用。其他亚型受体阻断剂,M1受体阻断剂 (prienzepine)、M2受体阻断剂(methotramine)和M4受体阻断剂 (tropicamide)对结扎大鼠左冠状动脉前降支所致急性心律失常无影响。在膜片钳实验中发现,胆碱可激活一种延迟整流钾电流(IKM3 ),此电流可被M3受体阻断剂 4DAMP明显抑制。而M1,M2和M4受体阻断剂对胆碱介导的电流无作用。结论　胆碱通过激动心肌M3受体诱发一外向钾电流 (IKM3 ),并在维持心脏离子通道平衡中起重要作用。M3受体 /IKM 可能是抗心律失常新靶点。     

盐酸埃他卡林对H2O2所致PC12细胞损伤的保护

目的:研究KATP 通道开放剂盐酸埃他卡林(iptakalimhydrochloride ,Ipt)对H2 O2 所致PC12细胞损伤的保护作用及其作用机制。方法:采用培养的PC12细胞,MTT法测定细胞存活率,HPLC法测定细胞培养液中谷氨酸(Glu)的含量,荧光法测定胞内钙离子([Ca2 ]i)浓度。结果:Ipt可浓度依赖性的拮抗H2 O2 介导的细胞毒性,提高细胞生存率,降低胞外Glu的释放以及胞内Ca2 浓度。该保护作用可被2 0 0 μmol·L- 15 - HD(线粒体KATP通道阻断剂)部分拮抗。结论:Ipt可拮抗H2 O2 介导的细胞损伤作用,该保护作用可能与线粒体ATP敏感性钾通道相关。     

心血管ATP敏感钾通道及其相关药物研发

综述心肌、血管平滑肌及血管内皮中ATP敏感性钾通道的结构、功能和药理学特性,并展望了ATP敏感性钾通道特异性开放剂和阻断剂的应用前景及该类新药的研究方向。ATP敏感性钾通道是由细胞内ATP调节的一种钾离子通道,不同组织中ATP敏感性钾通道的结构、功能和药理学性质有所不同。     

钙拮抗剂：苄普地尔

苄普地尔(Bepridil)为新型长效的钙拮抗剂,本品由荷兰阿克苏(Akzo)集团在法国的REIT和Organon公司开发,1981年上市,商品名为Cordium.Bepricor.Vascor 1 药效学本品具有传统钙通道阻滞剂全部特性和兼有Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ类抗心律失常药电生理活性,抑制慢通道,延长房室传导(Ⅳ类活性);抑制钠、钾通道,延长动作电位时程,降低○相上升速率,具有奎尼丁样效应(Ⅰ类活性),并能     

心血管新药：钾通道开放剂

1985年以来,Westen发现一种新型抗高血压药Cormakalin后,钾通道开放剂已被药学领域所重视,在抗高血压方面令人注目,并有抗心绞痛和抗心律失常作用。人的心肌和血管平滑肌上都存在钾通道,钾通道开放剂直接作用于其上,使血管平滑肌细胞对钾离子通透性增强,钾通道开放,钾离子外流,膜电位负值加大,接近于钾离子的平衡电位,引起超极化而产生血管扩张。钾通道开放时可以抑制钙通道,减少了钠离子和钙离子内流。许     

苍术及其活性成分β-桉叶醇的神经药理作用的研究进展

苍术及其活性成分β-桉叶醇具有镇静、镇痛、抗电休克癫痫样惊厥和抗抑郁等中枢神经药理作用;对M-胆碱受体可能既有兴奋又有抑制作用,因此可调节胃肠运动;具有多巴胺D_2受体、5-羟色胺-3受体和组织胺H_2受体阻断作用,抑制胃酸分泌和促进胃肠运动;还可增强脾虚证大鼠的P-物质释放及抑制血管活性肠肽和一氧化氮释放,促进脾虚证大鼠的胃肠运动。β-桉叶醇还阻断神经末梢突触前膜和后膜的N-胆碱受体的开放型和关闭型2个通道,很可能像α-桉叶醇那样是ω-蜘蛛毒素ⅣA敏感性P/Q型Ca~(2+)通道阻断剂,抑制突触前膜释放神经递质,加速突触后膜N-胆碱受体的去敏化,抑制神经兴奋引起的骨骼肌收缩,增强去极化型肌松药的神经肌肉阻断作用,拮抗抗胆碱酯酶剂的肌肉收缩作用,降低有机磷农药的毒性。综述苍术及其活性成分β-桉叶醇的神经药理作用的研究文献,并对其研究进展作了分析。     

Novartis公司在欧盟递交Exforge的申请

Novartis公司已经向欧盟递交Exlorge（1）的申请，（1）为一种固定剂量的抗高皿压复方，包括血管紧张素2受体阻断剂Diovan（valsartan，缬沙坦（Ⅱ）和钙离子通道阻断剂氨氯地平（amlodipine，Pfizer公司的Norvasc）（Ⅲ）。     

ATP敏感性钾通道的阻断剂与开放剂研究进展

ATP敏感性钾通道是高血压、心绞痛、糖尿病及缺血性脑损伤等多种疾病的治疗靶点之一。通过对调节KATP通道药物的选择性、可逆性、作用位点以及相互调节的研究，可以对一些临床用药进行重新评估，并指导开发高选择性的KATP通道阻断剂和开放剂。     

山莨菪碱抑制成年大鼠离体心室肌细胞钙瞬变和收缩及其机制

目的:观察山莨菪碱对大鼠离体心室肌细胞钙瞬变和收缩功能的影响并探讨其机制.方法:采用单细胞动缘探测系统和双激发荧光光电倍增系统观察山莨菪碱对大鼠离体心室肌细胞钙瞬变和收缩功能的影响,应用信号转导通路中相关受体的激动剂或拮抗剂探讨其作用机制.结果:山莨菪碱1×10-9、1×10-7、1×10-5 mol·L-1可直接抑制心室肌细胞钙瞬变和收缩功能;卡巴胆碱可以消除山莨菪碱的作用,而IP3受体阻断剂肝素(1×10-6 mol·L-1)和细胞膜电压依赖型钙离子通道阻滞剂维拉帕米(1×10-6 mol·L-1)可以减弱山莨菪碱的作用.结论:山莨菪碱抑制心室肌细胞钙瞬变和收缩功能可能与其阻断M受体、抑制细胞内钙库钙离子释放和经过电压依赖型钙离子通道的钙离子内流有关.     

钾通道阻滞剂对人喉癌上皮细胞凋亡的影响

目的研究钾通道阻滞剂对人喉癌上皮细胞（Hep-2）凋亡的影响。方法将钾通道阻断剂四乙胺TEA作用于Hep-2细胞,用MTT法检测细胞活性,采用Hoechest33258染色检测细胞凋亡,同时通过碘化丙啶（PI）染色,采用流式细胞仪检测细胞凋亡比率。结果TEA对Hep-2细胞的增殖抑制效应具有剂量依赖性特点,并能诱导Hep-2细胞凋亡。结论钾通道对Hep-2细胞增殖具有重要调控作用,阻断钾通道可促进细胞凋亡,可为肿瘤治疗提供新的靶点。     

盐酸埃他卡林对PD模型大鼠脑内突触体谷氨酸摄取的影响

目的　研究谷氨酸转运体功能改变与帕金森病(Parkinson’sdisease ,PD)发病的相关性 ,探讨新型ATP敏感性钾通道 (ATPsensitivepotassiumchannel,KATP)开放剂盐酸埃他卡林 (Iptakalimhydrochloride ,Ipt)对PD模型大鼠脑内突触体摄取谷氨酸的影响及其机制。方法　采用 6 hydrox ydopamine(6 OHDA)建立PD大鼠模型 ,制备脑组织突触体 ;用同位素标记法测定L [3 H] glutamate摄取活性。 结果　PD模型大鼠纹状体和皮层的谷氨酸转运功能明显降低 ;Ipt(10、5 0和 10 0 μmol·L-1)具有恢复转运功能的作用 ,此作用可被KATP阻断剂Glibenclamide (2 0 μmol·L-1)逆转。结论　谷氨酸转运体功能下降与PD发病密切相关 ;Ipt通过激活KATP发挥促进谷氨酸摄取的作用 ,有望成为新一代PD治疗药物     

4-氨基吡啶对牛磺酸调节突触体氨基酸释放的影响

牛磺酸 (ｔａｕｒｉｎｅ ,Ｔａｕ)是中枢神经系统中最丰富的氨基酸 (ＡＡ)之一 ,其作用与ＧＡＢＡ类似也是一种神经调质 ,能调节突触体ＡＡ的释放[1] 。 4 氨基吡啶 (4 ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ,4 ＡＰ)是一种非选择性Ｋ 通道的阻滞剂 ,导致钙通道的开放 ,诱发神经末梢释放神经递质[2 ] ,尼莫地平 (Ｎｉｍ )是一种Ｃａ2 通道的拮抗剂 ,它们能否影响牛磺酸调节突触体ＡＡ的释放 ,尚未见报道。本文以 4 ＡＰ和Ｎｉｍ为工具药 ,探讨牛磺酸调节突触体ＡＡ释放的机理。材料和方法试剂　 4 氨基吡啶 (4 ＡＰ)、尼莫地平、谷氨酸脱氢酶 (…     

T细胞钾离子通道的生理学及药理学研究进展

在T淋巴细胞不同的活化和分化状态,电压依赖性Kv1.3通道和Ca2+活化IKCa1通道的表达存在差异。细胞从初始状态分化为记忆状态以及从静止转化为激活的过程中,钾通道的表达发生转变。Kv1.3和IKCa1与T细胞活化密切相关,选择性钾通道阻断剂可用于自身免疫性疾病等多种疾病的治疗。本文回顾了钾离子通道在初始T细胞和记忆性T细胞中的功能,描述选择性Kv1.3和IKCa1通道阻断剂的进展以及这些阻断剂潜在的免疫治疗的理论基础。