替雷利珠单抗致免疫相关性脑炎一例

本文就1例非小细胞肺癌患者使用替雷利珠单抗后,出现头痛、头晕和一过性意识不清,临床药师仔细阅读患者病案、用药医嘱和相关检查结果,以及查阅相关资料,确定为替雷利珠单抗致免疫相关性脑炎。立即停用替雷利珠单抗,使用甲泼尼龙琥珀酸钠和人免疫球蛋白对症治疗后,患者好转出院。通过对此病例的分析,期望为临床治疗提供参考。     

替雷利珠单抗免疫相关不良事件研究进展

目的 为临床安全使用替雷利珠单抗提供参考。方法 检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库及PubMed,Embase,Web of Science等数据库（检索时限自建库起至2023年4月30日）,对替雷利珠单抗安全性的相关临床研究、上市后不良反应的个案报道等30多篇文献进行系统整理,总结替雷利珠单抗免疫相关不良事件（irAE）的发生特点。结果 不同的临床试验中,替雷利珠单抗irAE总发生率为22.2%～76.7%;其中≥3级irAE的发生率为7.0%～36.7%。替雷利珠单抗相关irAE常发生于皮肤系统、内分泌系统、消化系统、泌尿系统、呼吸系统、心血管系统,临床表现为皮疹,甲状腺功能异常、高血糖,腹泻,肾功能损伤,肺炎,心肌病等。基于目前的临床观察及相关研究,替雷利珠单抗irAE程度大多轻微,未导致治疗中断。结论 irAE发生情况显示,替雷利珠单抗用于临床恶性肿瘤的抗肿瘤治疗有一定安全性,但作为新上市的药物,临床应用时间短,经验相对不足,建议临床医师严格把握适应证,做好用药监护,以确保用药安全。     

替雷利珠单抗致免疫性肺炎1例

免疫检查点抑制剂（ICIs）为肿瘤治疗领域带来了新的曙光,但是随着ICIs临床应用的深入,免疫相关性不良反应（irAEs）的报道也越来越多,引起临床应用的广泛关注。其中免疫性肺炎是irAEs中一种罕见且有致命威胁的严重不良事件,在程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂相关死亡事件中占35%。替雷利珠单抗是由我国自主研发的一种新型人源化IgG4 PD-1抑制剂,为广大肿瘤患者带来了福音。但是替雷利珠单抗导致免疫性肺炎在国内少见病例报道,本文报道1例应用替雷利珠单抗致免疫性肺炎的病例,并结合国内外文献进行深入分析,以期对后续的替雷利珠单抗致免疫性肺炎的临床工作有所帮助。     

替雷利珠单抗致不良反应的文献分析

目的 分析替雷利珠单抗不良反应的临床表现和特点,为临床安全用药提供参考。方法 检索中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Web of Science等数据库有关替雷利珠单抗导致不良反应的文献报道,并进行整理分析。结果 共收集到替雷利珠单抗导致不良反应的文献报道17篇,18例患者,其中男性13例（72.2%）、女性5例（27.8%）,年龄分布在60岁以上居多（72.2%）,发生时间大多在用药后3个月内（72.2%）,替雷利珠单抗致不良反应以皮肤及其附件损害最多见（6例,33.3%）,17例经停药和对症治疗好转,1例因继发肺部感染死亡。结论 替雷利珠单抗致不良反应累及多个器官/系统,应增强监测,防范严重不良反应的发生,确保用药安全。     

临床药师参与1例替雷利珠单抗致中毒性表皮坏死松解症治疗实践

目的 为临床安全使用替雷利珠单抗提供参考。方法 回顾性分析1例中毒性表皮坏死松解症（TEN）肺癌患者的临床诊疗过程,临床药师结合患者用药史、药品说明书及相关文献,协助医师分析可能导致TEN的药物,采用诺氏不良反应评估量表和表皮坏死松解症药物因果关系推算法（ALDEN）评估该不良反应与使用替雷利珠单抗的相关性,并调整用药方案。TEN与替雷利珠单抗的使用为“可能”有关或“很可能”有关（诺氏不良反应评估量表和ALDEN评分分别为2分、5分）。临床药师建议暂停抗肿瘤治疗,甲泼尼龙的用量从40 mg/d增至100 mg/d,并联合丙种球蛋白冲击治疗3 d。结果 医师采纳建议,患者的皮肤损伤情况好转,渗出明显减少,疼痛明显减轻。结论 使用替雷利珠单抗时应密切关注患者的皮肤不良反应（尤其是TEN）,并及时采取相应的干预措施。     

替雷利珠单抗药物利用评价标准的建立与应用

目的 制定替雷利珠单抗药物利用评价(DUE)标准,为临床合理使用替雷利珠单抗提供参考。方法 以药品说明书为基础,参考指导原则、临床指南和专家共识等资料,建立替雷利珠单抗DUE标准。采用回顾性分析方法,抽取六安市人民医院2021年1月1日至2022年12月31日使用替雷利珠单抗并出院的患者,根据DUE标准进行用药合理性评价。结果 共纳入557例使用替雷利珠单抗的病例,不合理用药主要包括：用药指征不合理15例(占2.69%),用法用量不合理8例(占1.44%),输注顺序不合理3例(占0.54%),预防性使用激素不合理68例(占12.21%);药品不良反应发生率为26.57%,临床应用有效率为59.96%(334例)。结论 建立替雷利珠单抗DUE标准可快速提高临床医生对药品信息的掌握水平,促进临床合理用药,减少药品不良反应和患者经济负担。     

替雷利珠单抗相关药物不良反应文献分析

目的：归纳替雷利珠单抗引起药物不良反应（adverse drug reactions,ADRs）的特点,为临床用药安全提供参考。方法：检索中国知网、万方、维普、PubMed、ScienceDirect 和 Embase 数据库（截至2022年4月）,收集关于替雷利珠单抗相关ADRs的个案报道,对纳入病例的临床资料、替雷利珠单抗用药情况以及ADRs的临床表现、名称、发生时间、处置及转归等进行统计分析。结果：纳入替雷利珠单抗致ADRs的个案报道15篇,共计16例患者,其中男性11例,女性5例;年龄26~78岁,平均年龄（64.81±12.92）岁。ADRs发生时间在1个用药周期内的有4例,2个用药周期内的有2例,3~9周期时间内8例,10个周期后的有2例;涉及皮肤软组织、内分泌、消化、泌尿和心血管等系统,经对症治疗后,16例患者均好转。结论：临床使用中应加强替雷利珠单抗相关ADRs的关注,提高临床用药安全性。     

替雷利珠单抗较索拉非尼作为晚期不可切除肝细胞癌一线治疗的成本-效用分析

目的 对比替雷利珠单抗与索拉非尼用于治疗一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的成本-效用,从药物经济学的角度为治疗方案选择提供参考。方法 采用分区生存模型,模拟10年内患者使用替雷利珠单抗或者索拉非尼的生存状态,分别计算成本和健康产出,获得增量成本效用比（ICUR）。以3倍的2022年我国人均国内生产总值（GDP）为意愿支付阈值（WTP）。结果 在模拟期限内,替雷利珠单抗与索拉非尼方案ICUR为280 691.4元/质量调整生命年（QALY）,显著高于索拉非尼组,具有明显的经济性。单因素敏感性分析显示,替雷利珠单抗组三级以上不良反应发生率、替雷利珠单抗费用,索拉非尼组三级以上不良反应发生率是影响ICUR的重要因素。概率敏感性分析显示,在WTP为3倍GDP时,替雷利珠单抗有显著成本-效用优势,经济概率为81.4%,结果稳健。结论 对于一线治疗晚期不可切除肝细胞癌,替雷利珠单抗比索拉非尼具有显著成本-效用优势。     

替雷利珠单抗致严重免疫相关皮肤不良反应的文献病例分析

目的 探讨替雷利珠单抗导致的严重免疫相关性皮肤不良反应的临床特点,为该药的合理安全使用提供参考。方法 检索中国知网、万方、维普、PubMed和Web of Science数据库,收集整理自数据库建库至2023年1月关于替雷利珠单抗所致的严重免疫相关性皮肤不良反应的个案报道,并分析其临床特点。结果 共收集15例病例,涉及15例患者,男7例(46.7%),女8例(53.3%),年龄分布以≥60岁居多(10例,66.7%),发生时间主要集中在首次用药后第2～24 d(7例,46.7%),临床表现以中毒性表皮坏死松懈症最常见(6例,40.0%)。13例经停药和/或对症处理后好转,其中1例患者因中毒性表皮坏死松懈症死亡,1例白癜风患者经治疗后保持稳定。结论 替雷利珠单抗可致严重免疫相关性皮肤不良反应,全身广泛性皮疹伴水疱、黏膜损伤、皮肤剥脱等可能为其发生信号,临床可将糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、环孢素等作为系统性治疗的方案。     

替雷利珠单抗用于晚期胃癌一线治疗的拓展性应用评价

目的 建立替雷利珠单抗用于晚期胃癌一线治疗的拓展性应用评价方法,为临床合理用药提供依据和参考。方法 查阅相关文献及资料,收集PD-1单抗用于晚期胃癌一线治疗的相关临床试验数据,通过熵权法和TOPSIS法分析临床试验结果,评价替雷利珠单抗用于晚期胃癌一线治疗的有效性和安全性;通过WHO/HAI标准调查法评价替雷利珠单抗用于晚期胃癌一线治疗的可及性;结合有效性、安全性和可及性评价结果给出拓展性应用评价意见。结果 替雷利珠单抗联合化疗用于晚期胃癌一线治疗的有效性、安全性和可及性较好,可结合临床实际情况在必要时进行拓展性应用。结论 适当情况下可以考虑将替雷利珠单抗拓展性应用于晚期胃癌一线治疗。     

替雷利珠单抗致恶性肿瘤患者免疫相关不良事件的影响因素及其预测生物标志物的研究

目的探讨恶性肿瘤患者应用替雷利珠单抗治疗后免疫相关不良事件(irAE)的发生情况、影响因素及其预测生物标志物。方法收集上海交通大学医学院附属第九人民医院2020年6月至2023年6月应用替雷利珠单抗治疗至少1个周期恶性肿瘤成年患者的电子病历, 对irAE发生情况和临床特征进行回顾性分析。按照患者是否发生irAE, 将患者分为irAE组和非irAE组。比较2组患者的临床特征和相关生物标志物水平。采用多因素logistic回归方法分析患者发生irAE的危险因素。对有预测意义的生物标志物, 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析其预测irAE发生风险的折点。结果共纳入患者107例, 男性81例(75.7%), 女性26例(24.3%), 年龄(61±15)岁, 其中25例(23.4%)判定为替雷利珠单抗相关irAE, 6例(5.6%)严重程度≥3级。25例患者共发生28例次irAE, 包括甲状腺功能异常9例次、免疫相关性肠炎4例次、皮疹4例次、免疫相关性肺炎3例次、肾损伤3例次、肝损伤3例次、免疫相关性肌炎1例次、高血压1例次。替雷利珠单抗开始治疗至irAE发生的中位治疗周期为3(1, 5)个...     

临床药师参与1例替雷利珠单抗致免疫相关性不良反应的药学实践

目的 探讨临床药师参与抗肿瘤治疗，可促进患者用药更安全、有效。方法 通过参与1例替雷利珠单抗引起免疫相关性不良反应的全过程，准确辨别致敏药物，分析不良反应可能发生的机制，并适时对患者和护士进行用药宣教，从临床药学角度为临床用药提供建设性意见。结果 不良反应由雷利珠单抗引起，临床药师的建议被医生部分采纳，不良反应得到及时发现和控制，避免了对患者的进一步伤害，患者好转出院。结论 临床药师参与肿瘤患者化疗过程，对药物调整的决策、不良反应的处置以及患者用药依从性的宣教都有积极推动作用，保障患者用药更安全。     

替雷利珠单抗致肝损伤和糖尿病酮症酸中毒

1例63岁女性食管癌患者, 既往无慢性肝病和糖尿病史, 手术后接受替雷利珠单抗200 mg静脉滴注、1次/21 d单药治疗。替雷利珠单抗第4个周期治疗后39 d发现肝功能异常, 丙氨酸转氨酶494 U/L, 天冬氨酸转氨酶442 U/L, 碱性磷酸酶1 161 U/L, 总胆红素21.4 μmol/L。停用替雷利珠单抗。经肝脏病理学检查及相关实验室检查排除其他原因导致的肝损伤, 考虑其与替雷利珠单抗有关。给予甲泼尼龙(32 mg/d口服)及保肝治疗后, 患者肝功能逐渐好转。甲泼尼龙治疗2周后, 减量至16 mg/d, 减量2周后发现患者空腹血糖升高至19.4 mmol/L。甲泼尼龙减量至8 mg/d, 2 d后血糖升至33.7 mmol/L, 血乳酸3.66 mmol/L, 尿酮(++++), 诊断为糖尿病酮症酸中毒, 停用甲泼尼龙。实验室检查示空腹和餐后血胰岛素和C肽水平明显降低, 提示胰岛功能损伤, 考虑为替雷利珠单抗所致的1型糖尿病。经补充胰岛素、纠正酸中毒等治疗后患者肝功能好转。8个月后随访, 患者肝功能恢复正常, 但需长期依赖胰岛素控制血糖。     

替雷利珠单抗致周围神经病变

1例62岁男性食管鳞状细胞癌患者接受免疫联合化疗方案治疗, 替雷利珠单抗200 mg静脉滴注、第1天+紫杉醇脂质体240 mg静脉滴注、第2天+奈达铂120 mg静脉滴注、第2天, 21 d为1个周期, 共治疗4个周期, 病情部分缓解;之后改为替雷利珠单抗200 mg静脉滴注、第1天+替吉奥口服早40 mg、晚60 mg第1天至第14天, 21 d为1个周期, 共治疗1个周期。末次治疗后(免疫联合化疗第98天), 患者出现亚急性肌无力、感觉障碍及腱反射减退, 神经传导和肌电图检查结果示四肢周围神经损伤。考虑为替雷利珠单抗所致周围神经病变。给予甲泼尼龙琥珀酸钠、甲钴胺和维生素B1等治疗, 9 d后肌无力症状改善, 痛温觉有所恢复。此后未再采用免疫治疗。     

2020—2022年辽宁省肿瘤医院免疫检查点抑制剂的使用情况分析

目的 分析辽宁省肿瘤医院2020—2022年免疫检查点抑制剂的使用情况以及变化趋势，为规范其管理及临床合理使用提供参考。方法 收集2020—2022年辽宁省肿瘤医院免疫检查点抑制剂使用数据，分析销售金额、用药频度（DDDs）、限定日费用（DDC）以及排序比（B/A）。结果 2020—2022年免疫检查点抑制剂销售金额大幅增长。帕博利珠单抗和替雷利珠单抗使用金额较大，排名靠前。2022年新增的品种（阿替利珠单抗、卡度尼利单抗、赛帕利单抗、斯鲁利单抗、舒格利单抗、恩沃利单抗）销售金额排名靠后。替雷利珠单抗的DDDs近3年大幅增加。卡度尼利单抗、度伐利尤单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗DDC值偏高，且B/A＜1。信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗DDC在2022年有大幅度的下降，DDC值较低，且B/A＞1。结论 2020—2022年辽宁省肿瘤医院免疫检查点抑制剂的使用总体上比较合理，但仍需进一步加强监管力度，保障患者用药的安全、有效和经济。     

替雷利珠单抗致噬血细胞综合征

1例49岁男性因原发性肝细胞癌接受替雷利珠单抗联合多纳非尼治疗。2个周期后(第1次用药后37 d), 患者出现持续发热, 纳差、乏力, 白细胞、血红蛋白、血小板减少, 纤维蛋白原降低, 血清铁蛋白显著升高(91 501 μg/L), 脾脏增大, 临床诊断为噬血细胞综合征, 考虑为替雷利珠单抗所致。给予甲泼尼龙60 mg/d静脉滴注4 d, 40 mg/d静脉滴注7 d, 28 mg/d静脉滴注5 d, 之后换为泼尼松35 mg/d口服治疗(4～6周内逐渐减量至停药)。治疗过程中, 实验室检查各项指标逐渐好转。患者未再使用替雷利珠单抗, 并恢复多纳非尼治疗, 未再出现上述症状。     

替雷利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成本-效用分析

目的 评估替雷利珠单抗对比化疗二线治疗中国晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的经济性。方法 从中国卫生体系角度构建三状态Markov模型,评价替雷利珠单抗对比化疗在晚期或转移性ESCC患者总人群及程序性死亡受体1(PD-L1)阳性人群二线治疗中的经济性;模型周期为1个月,模拟时限为10年,成本和效果的贴现率为5%。采用单因素敏感性分析、概率敏感性分析以及情境分析验证基础分析结果的稳健性。结果 基础分析结果表明,与化疗相比,替雷利珠单抗二线治疗中国晚期或转移性ESCC及PD-L1阳性患者的增量成本-效果比（ICER）分别为26 864.01元/QALY和37 510.07元/QALY,远低于1倍我国2021年人均国内生产总值（GDP,80 976元）。情境分析结果显示,无论化疗采用何种方案（紫杉醇、多西他赛或伊立替康）,ICER均低于1倍我国2021年人均GDP;随着模拟时限的延长,替雷利珠单抗方案的ICER逐渐降低,降幅逐渐减小,但均低于1倍我国2021年人均GDP。单因素敏感性分析结果显示,对ICER影响最大的3个参数分别为替雷利珠单抗组无进展生存期、替雷利珠单抗价格以及替雷...     

仑伐替尼联合替雷利珠单抗治疗肝细胞癌致结肠炎迅速进展1例

1例62岁男性因肝细胞癌口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼,1周后出现水样腹泻,每天2～3次。此后,患者接受第1剂替雷利珠单抗后20余天,腹泻渐加重,每日约40次,停用仑伐替尼,接受第2剂替雷利珠单抗,腹泻无明显缓解,对症治疗后减轻。重启仑伐替尼,腹泻再次加重,结肠镜检查诊断为急性结肠炎伴全结肠糜烂,推测为程序性细胞死亡受体1(PD-1)抑制剂所致免疫相关性结肠炎。患者停药入院接受肝移植后,给予免疫抑制剂抗移植物排斥反应,腹泻逐渐痊愈。PD-1抑制剂引起的腹泻程度通常较轻,本例患者最初由TKI引起轻度腹泻,在给予第1剂PD-1抑制剂后迅速发展为严重结肠炎。TKI和PD-1抑制剂联合应用增加不良反应发生风险及其机制值得进一步探讨。     

替雷利珠单抗疑致大疱性表皮松解症

1例因肺癌使用替雷利珠单抗200 mg免疫治疗的患者,行第三周期治疗后全身出现斑片状皮疹,呈进行性加重。躯干、四肢可见片状红斑、水疱、大疱,水疱呈松弛状,疱液澄清,部分疱壁剥脱形成浅糜烂面,瘙痒明显,伴触痛,诊断为大疱性表皮松解症,考虑很可能是替雷利珠单抗引起,予静滴甲泼尼龙,口服依巴斯汀、酮替芬、莫西沙星,外用炉甘石洗剂、重组人表皮生长因子、离子抗菌敷料,水疱予抽液处理,10 d后明显好转,甲泼尼龙予剂量减半,17 d后患者皮肤干燥无渗出,皮损痊愈,恢复良好。     

替雷利珠单抗致免疫相关性肺炎的诊疗策略分析和药学监护

临床药师通过分享2例肺癌患者使用替雷利珠单抗致免疫相关性肺炎的关联性评价、诊疗与药学监护等过程，并汇总与梳理免疫相关性肺炎的发病机制、诊疗方法、免疫检查点抑制剂的不良反应与疗效的关系以及长期使用糖皮质激素开展的药学监护，以期为医务工作者更充分了解免疫相关性肺炎的发病特点、临床表现、影像学特征及可能的预测因子提供参考，达到早期诊断与治疗的目的，旨在保障患者用药的安全性与有效性。