CSNK2B基因变异相关Poirier-Bienvenu神经发育综合征1例并文献复习

目的总结CSNK2B基因变异相关Poirier-Bienvenu神经发育综合征的临床表型及遗传学特征。方法回顾性分析2022年3月郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的1 例CSNK2B基因剪切变异致Poirier-Bienvenu神经发育综合征患儿的临床、遗传学及随访的相关资料, 查阅国内外既往相关文献进行复习, 对该疾病的临床特征进行总结。结果患儿为13个月女童, 主因"间断抽搐2个月"就诊。临床表现为面容正常, 全面性强直-阵挛癫痫发作, 智能低下, 语言及运动发育迟缓, 长程视频脑电图及头颅磁共振成像结果无异常。染色体核型分析及染色体拷贝变异系数分析检查均未见异常。全外显子基因测序检测提示患儿携带CSNK2B基因c.291+5G>C新生杂合剪切变异, 目前尚未见相关文献报道。根据患儿临床表现及基因检查结果, Poirier-Bienvenu神经发育综合征诊断明确。先证者父母及双胞胎妹妹CSNK2B基因为野生型。应用丙戊酸钠抗癫痫发作药物治疗可有效控制患儿癫痫发作, 同时给予康复功能训练, 患儿语言及大运动功能得到改善。结论 Poirier-Bienvenu神经发育综合征是一种...     

SNAP29基因新变异致CEDNIK综合征临床表型与基因型特征分析

目的探讨1例CEDNIK综合征患儿的临床表型及遗传学特征, 提高临床医生对该病的认识。方法收集2020年6月就诊于西安市儿童医院内分泌遗传代谢科的1例CEDNIK综合征患儿的临床资料, 应用全外显子组测序分析患儿的致病基因, 确定可疑变异位点后对家系成员行Sanger测序验证, 分析其临床表型及基因突变特点。结合已报道的CEDNIK综合征病例进行文献复习。结果患儿男性, 1岁4个月, 临床表现为精神运动发育落后、小头畸形、喂养困难、重度营养不良、反复呼吸道感染、双眼内斜视、感音神经性耳聋、皮肤鱼鳞病及角化病、左侧隐睾。头颅磁共振成像提示先天发育异常。全外显子组测序发现患儿SNAP29基因存在c.383dupT(p.E129Rfs*5)纯合变异, Sanger测序证实其父母均携带上述杂合变异, 符合常染色体隐性遗传规律, 根据美国医学遗传学与基因组学学会指南评级为致病性变异。文献检索发现目前共报道了29例CEDNIK综合征患者, 包含8种SNAP29基因突变类型, 目前尚无中国病例报道。本例患儿携带的c.383dupT(p.E129Rfs*5)变异为未报道的新变异。结论本例患儿的临床表型...     

SZT2基因变异所致发育性癫痫性脑病18型患儿临床及遗传学分析

目的探讨SZT2基因变异所致发育性癫痫性脑病18型(DEE18)患儿临床表型及遗传学特征。方法收集2020年3月、2023年7月在临沂市人民医院小儿神经内科就诊的2例SZT2基因相关DEE18患儿的临床资料, 应用全外显子测序(WES)及Sanger测序法对患儿及其父母进行基因检测, 使用SWISS-MODEL软件对筛选出的SZT2基因变异进行蛋白质3D建模。结果 2例患儿均存在重度全面发育迟缓、癫痫发作及孤独症表现, 伴有大头畸形、特殊面容、全身肌张力低下, 影像学检查提示胼胝体畸形、透明膈腔持续存在, 视频脑电图示背景活动慢、局灶性放电。其中患儿1自幼易惊且身材瘦小;患儿2免疫缺陷且癫痫成簇发作。WES结果显示患儿1携带SZT2基因c.5811G>A(p.W1937X)(父源)和c.9269delG(p.S3090Ifs*94)(母源)复合杂合变异, 患儿2携带c.6302A>C(p.H2101P)(父源)和c.7584dupA(p.E2529Rfs*20)(母源)复合杂合变异, 2例患儿的父母临床表型均正常。上述4种变异为目前国内外尚未报道的新变异。根据美国医学遗传学...     

CUX2基因变异致发育性癫痫性脑病67型1例并文献复习

目的总结经全外显子组测序确诊的发育性癫痫性脑病67型的临床表型及CUX2 基因的变异特点。方法回顾性收集1例于2021年1月就诊于郑州大学附属儿童医院神经内科并确诊为CUX2基因变异相关发育性癫痫性脑病67型患儿的临床资料, 对其临床特点、基因检测、头颅影像学、脑电图检查结果及治疗方案等进行总结, 每3个月对患儿进行1次随访。同时对CUX2基因变异导致发育性癫痫性脑病的国内外相关文献进行复习。结果先证者为女童, 年龄6岁4个月, 主要临床表现为局灶性起源进展为双侧强直-阵挛发作, 智力、语言、运动发育落后, 伴自闭行为、多动性障碍、不自主拍手动作。视频脑电图背景活动慢;醒-睡各期广泛性棘慢波、多棘慢波发放, 睡眠期双侧前头部棘慢波、尖形慢波发放。头颅磁共振成像(MRI)平扫及T2液体衰减反转恢复序列(T2-FLAIR)薄层扫描结果提示左侧海马较右侧信号增高, 稍肿胀;1个月后复查MRI及T2-FLAIR示左侧海马信号仍稍高, 较前有所减低, 海马体积稍减小。染色体拷贝数分析结果未见异常;全外显子组测序示CUX2基因存在c.1768G>A(p.Glu590Lys)杂合错义变异, 父...     

谷胱甘肽合成酶基因复合杂合变异致谷胱甘肽合成酶缺乏症1例

总结1例谷胱甘肽合成酶(GSS)缺乏症患者的临床资料及基因变异特点。患儿为出生15 min后就诊的早产男婴, 出生后有呼吸困难、代谢性酸中毒, 重度贫血、溶血、高胆红素血症、运动发育落后。血、尿遗传代谢筛查示血谷氨酸值1 343.1 μmol/L;尿5-氧合脯氨酸值1 873.7 nmol/mg肌酐。头颅磁共振成像示非特异性蛛网膜下腔增宽。家系全外显子基因测序提示先证者GSS基因突变分别来源于父、母亲基因变异:c.632₆33del(p.Gln211Argfs*8)、c.491G>A(p.Arg164Gln)。GSS基因复合杂合变异是本例患儿的遗传学病因。     

PPP3CA基因突变致发育性癫痫性脑病1例临床特点并文献复习

目的提高临床医生对PPP3CA基因突变所致发育性癫痫性脑病(DEE)的认识。方法收集2018年9月河北省儿童医院神经内一科确诊的1例DEE患儿的临床资料, 总结其临床特征, 对先证者进行家系全外显子组测序, 并对基因变异特点进行分析, 同时结合已报道的PPP3CA基因相关病例进行文献复习。结果先证者, 女性, 3个月20 d, 因"发作性意识不清、四肢抖动2 d"收入院。临床表现为频繁抽搐发作、发育落后;头颅磁共振成像示双额颞脑外间隙稍宽;视频脑电图检查示高度失律, 监测到1次成串痉挛发作。家系全外显子组基因测序结果提示先证者PPP3CA基因存在杂合新发变异:c.1255-1256delAG(p.Ser419Cysfs*31), 为移码截短突变。检索数据库从建库至2022年5月发表的相关文献, 共检索到外文文献8篇, 中文文献1篇, 共报道21例PPP3CA基因突变患儿, 临床上均有发育迟缓、认知障碍和脑电活动异常。结论 PPP3CA基因c.1255-1256delAG移码截短突变是本例患儿的遗传性病因。对于频繁抽搐发作、对多种抗癫痫药物治疗效果差及发育迟缓的病例, 应尽早进行遗传学检...     

NR4A2基因变异所致的发育性癫痫性脑病1例并文献复习

目的分析1例NR4A2基因变异所致的发育性癫痫性脑病患儿的临床特点, 总结该类疾病的临床表型及基因型, 以提高临床医师对该类疾病的认识。方法收集2022年8月就诊于临沂市人民医院的1例儿童发育性癫痫性脑病患儿的临床资料, 完善视频脑电图、颅脑磁共振成像及家系全外显子测序, 再对可疑突变位点采用Sanger测序进行验证。查阅相关文献, 总结NR4A2基因所致神经系统疾病的临床表型及遗传学特点。结果发现患儿在NR4A2基因c.866G>A(p.A289H)位点存在1个杂合错义突变, 为新发变异, 父母均为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分级评定为疑似致病性变异。经查阅文献发现目前国际上共有16例相关病例报道, 均存在不同程度的精神发育迟缓/智力低下, 还有语言障碍、癫痫发作、肌张力改变及不同心理行为问题。结论 NR4A2基因不仅与多巴反应障碍性疾病相关, 还与神经发育、智力障碍及语言发育迟缓、癫痫相关;位点c.866G>A(p.A289H)的检出扩大了NR4A2的基因谱, 并提出NR4A2基因是发育性癫痫性脑病的致病基因之一。     

BRWD3基因变异相关婴儿癫痫性痉挛综合征临床表型及遗传学分析

目的探讨BRWD3基因变异所致婴儿癫痫性痉挛综合征患儿临床表型及遗传学特征。方法收集2019年8月2日于临沂市人民医院小儿神经内科收治的1例BRWD3基因变异相关婴儿癫痫性痉挛综合征患儿的临床资料并随访观察, 应用全外显子测序技术及Sanger测序法对患儿及其父母进行基因检测, 并对突变位点进行致病性分析。以"BRWD3"为检索词查阅在线人类孟德尔遗传数据库、PubMed数据库、中国知网数据库及万方数据库建库至2023年6月相关文献, 总结BRWD3基因变异相关癫痫患儿的临床表型及遗传学特征。结果患儿为男性, 4岁4个月, 临床表型包括重度全面发育迟缓、局灶性发作(4月龄首发)、痉挛发作(6月龄首发)、孤独症、大头畸形、前额凸出和视频脑电图高度失律。全外显子测序结果显示患儿存在BRWD3基因新发移码变异c.4318₄319del(p.Q1441Efs*20)(NM₁53252), 此位点目前国内外尚未报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准与指南, 判读c.4318₄319del变异为致病性突变(PVS1+PS...     

CTNNB1基因突变致神经发育障碍临床表型及基因突变分析

目的探讨CTNNB1基因突变致发育障碍患儿临床表型及基因突变情况。方法收集2017年5月复旦大学附属儿科医院厦门医院收治的1例CTNNB1基因突变患儿的临床资料, 应用全外显子测序技术对该例患儿及其父母进行家系验证, 并对突变位点进行致病性分析。结果患儿男性, 6岁1个月, 临床表型包括智力障碍、运动发育障碍、言语障碍、视觉障碍(内斜视)、小头畸形及行为问题(社交退缩、过分依赖等), 还出现惊恐综合征表现(即在听觉和视觉刺激下发生突发性惊叫、身体伸直性僵直等, 随后短周期出现全身伸直性僵直状态)。全外显子测序结果显示患儿存在CTNNB1基因新发突变c.283(exon4)C>T, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准与指南, 判读c.283(exon4)C>T突变为致病性突变(PVS1+PS2+PS1+PM2+PM)。父母家系验证未发现相关基因变异。结论 CTNNB1基因突变c.283(exon4)C>T可致神经发育障碍, 包括智力障碍、运动发育障碍、言语障碍、视觉障碍、小头畸形及行为异常。     

过度惊吓反应症1例临床及遗传学分析

目的分析1例过度惊吓反应症患儿的临床表型和基因测序结果, 明确其遗传学病因。方法收集患儿临床资料, 对其进行家系全外显子组测序, 并对疑似致病变异进行患儿及其父母的Sanger测序验证及生物信息学分析。结果患儿女性, 12岁, 7月龄起病, 因"发作性肢体僵硬11年余, 加重半个月"于2022年7月4日就诊于临沂市人民医院小儿神经内科。临床表现为突然受到外界刺激后诉害怕, 表情惊恐, 喉中发声, 肢体抖动数下后出现四肢僵直, 偶伴呼吸暂停、嘴唇青紫, 频繁时发作数次/d, 每次持续1～30 min不等, 早期头腹屈曲位可缓解。生长发育正常, 头颅磁共振成像及发作期视频脑电图未见异常。全外显子测序结果显示患儿SLC6A5基因存在错义杂合突变c.643T>C(p.W215R), 父母均未携带此突变, 为未报道过的新生变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准及指南, 该变异为可能致病性变异[PS2(经双亲验证的新发变异, 且无家族史)+PM2(正常对照人群中未发现的变异)+PP3(多种软件预测出该变异会对基因或基因产物造成有害的影响)], 位点高度保守, Swiss三维建...     

GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱临床表型及基因型分析

目的探讨经二代测序确诊的GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱患儿的临床表型特征及基因变异特点。方法回顾性分析2019年2月至2022 年11 月郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的5例以癫痫起病的癫痫失语疾病谱患儿的临床资料, 采用二代测序方法对先证者进行全外显子基因组测序, 证实5例均为GRIN2A基因变异患儿, 并通过一代Sanger测序对家系成员进行验证以确认变异来源, 对GRIN2A基因变异特点进行分析。结果 5例确诊为GRIN2A基因变异所致癫痫失语疾病谱的患儿中, 男女比例为4∶1, 起病年龄范围为1.5～4.4岁。临床表型均有癫痫发作, 4例有语言及智能发育落后;3例共患有注意力缺陷多动障碍;癫痫发作表现为局灶性发作或继发全面性发作;应用抗癫痫药物均得到有效控制。5例患儿中例1的基因变异源于父亲杂合变异, 例2～5均为新发变异, 分别为c.2107C>T(p.Gln703*)无义变异、c.2284G>A(p.Gly762Arg)错义变异、c.2197del(p.Ala733Glnfs*3)移码变异、c.2511G>A(p.Trp837*)无义变异、c.1...     

NPC1基因复合杂合突变致尼曼-匹克病C型一家系

目的报道NPC1基因新发复合杂合突变致尼曼-匹克病C型一家系的临床及遗传学特点, 提高临床医师对该病的认识水平。方法对云南省昆明医科大学第一附属医院神经内科2020年收治的1个非近亲结婚家系中的2例患者进行详细的神经科体格检查, 提取外周血DNA, 应用二代测序技术对患者进行全外显子测序, 结合Sanger测序对患者家系进行一代验证, 应用软件对突变位点进行分析。结果该家系呈常染色体隐性遗传, 2例患者的发病年龄不同, 先证者9岁起病, 主要表现为:构音不良、吞咽困难、认知障碍、共济失调、双侧锥体束损害、垂直核上凝视麻痹和脾脏肿大。先证者弟弟临床表型与患者相似, 但比患者更为严重, 发病年龄更早, 婴幼儿期发病, 伴有严重的精神运动发育迟缓。全外显子组测序结果显示, 两兄弟均携带NPC1基因的两种罕见变异:c.352₃53del, p.Gln119ValfsTer8和c.593A>G, p.Asn198Ser。Sanger测序验证结果提示复合杂合突变分别来源于先证者的父母。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南, 上述变异评级分别为致病和疑似致病变异。该家系患...     

POLG基因变异致急性脑病1例报道及遗传学分析

目的 探讨1例以急性脑病起病的γ-多聚酶(Polymerase gamma,POLG)基因变异患儿的临床特征和遗传学病因。方法 回顾分析POLG基因变异患儿的临床资料,抽取患儿及其父母、哥哥的外周血,进行了家系全外显子、拷贝数变异和线粒体环基因检测。结果 患儿感染后以呕吐、癫痫持续状态起病,四肢肌力、肌张力减弱,腱反射消失,辅助检查提示脑脊液蛋白水平持续显著升高(>6 g/L),有核细胞数正常,头部核磁共振检查示双侧顶叶、枕叶皮质异常信号,右侧基底节、双侧丘脑、双侧大脑脚异常信号影,发病初期脑肿胀明显。头部磁共振波谱提示枕叶病灶处巨大乳酸峰。全外显子检测显示患儿存在POLG基因父源c.695G>A(p.Arg232His)和母源c.2T>G(p.0?)复合杂合变异。拷贝数变异和线粒体环基因检测阴性。结论 临床感染后出现急性脑病表现,腰穿脑脊液检查提示蛋白水平持续显著升高,有核细胞数正常,应考虑POLG基因突变可能,应及早完善相关检查以明确诊断。     

联合氧化磷酸化缺陷症4型临床特征及 TUFM基因变异分析

目的探讨TUFM基因变异相关的联合氧化磷酸化缺陷症4型(COXPD 4)患者的临床特征, 提高临床医生对本病的认识。方法以2021年6月郑州大学附属儿童医院收治的临床诊断为COXPD4且伴囊性脑白质营养不良的1例患儿为研究对象, 对其临床特征和基因检测结果进行回顾性分析。以"联合氧化磷酸化缺陷症4型""TUFM基因""囊性脑白质营养不良""combined oxidative phosphorylation deficiency 4""COXPD4""TUFM"及"cystic leukodystrophy"作为中英文关键词, 检索万方数据知识服务平台、中国知网、PubMed数据库、美国国家生物技术信息中心建库至2021年8月收录的关于TUFM基因变异相关的COXPD4的文献进行复习, 对既往报道的COXPD4患者的临床特征及基因变异类型进行总结分析。结果本例患儿为2岁6个月女童, 临床表现为认知运动发育落后、进行性加重, 血清及脑脊液乳酸水平升高, 头颅磁共振成像(MRI)表现为弥漫性脑白质异常信号伴多发囊性病变, 全外显子组测序显示TUFM基因复合杂合变异c.684₆     

儿童COL4A1基因变异相关脑病1例报道并文献复习

目的 探讨Ⅳ型胶原蛋白基因α1(α1 typeⅣcollagen, COL4A1)基因变异相关脑病的临床、影像学表现及基因型特点。方法 收集1例COL4A1基因变异相关脑病患儿的临床资料,并进行全外显子测序,以“COL4A1”、“脑病”为检索词,搜索Pubmed数据库、人类基因组突变数据库(The human gene mutation database, HGMD)检索建库、中国知网及万方医学相关文献,结合既往文献病例总结分析。结果 先证者,女,5岁3月,表现为运动发育迟缓、左侧肢体运动障碍、姿势异常,肌酸肌酶水平增高,头颅磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI)示双侧小脑形态失常、下蚓部缺如、双侧脑室旁白质病变、基底节软化灶,全外显子测序发现患儿COL4A1基因(NM＿001845.5)c.2086G>A(p.Gly696Ser)新生杂合致病性突变。文献检索到87个家庭共152例COL4A1基因变异相关脑病患者,与已报道病例比较,该患儿出现罕见的小脑下蚓部缺如、肢体运动障碍及姿势异常。结论 本例扩大了COL4A1基因变异脑病的临床表现内容,...     

ARHGEF9基因变异致发育性和癫痫性脑病8型患儿临床及遗传学分析

目的分析2例发育性和癫痫性脑病8型(DEE8)患儿的临床特征及其基因变异情况。方法利用全外显子测序技术对先证者进行基因变异分析, 结合Sanger测序及实时荧光定量PCR方法对先证者及其家系成员进行验证, 以确定遗传来源。同时, 对先证者1的母亲及先证者2进行X染色体失活模式检测, 分析ARHGEF9等位基因的表达差异。结果 2例患儿均出现全面发育落后。先证者1临床表现为运动、语言、智力障碍以及癫痫发作, 脑电图示背景活动慢, 睡眠期双侧额区、中线区棘波、棘慢波发放。先证者2存在运动、语言和认知落后的临床表现, 但无癫痫症状。全外显子检测显示先证者1存在ARHGEF9基因c.925-2A>T经典剪接变异, Sanger测序证实该变异遗传自母亲, 为未报道过的新变异;先证者1母亲X染色体极度偏移失活, 突变型和野生型ARHGEF9表达量比率接近为0∶100%。先证者2存在ARHGEF9基因3～10号外显子杂合缺失, 经定量PCR验证患儿父母该位置均无变异, 该变异为未报道的新发变异。结论 DEE8疾病相对罕见, 多数患儿有不同程度的神经发育表型, 但癫痫并非其特异性临床表现。ARH...     

遗传性痉挛性截瘫58型1例

遗传性痉挛性截瘫58型是由KIF1C基因突变所致的罕见遗传病。本文报道1例我院收治的病例, 以提高临床医师对该病的认识。患者为15岁女性, 以震颤、小脑性共济失调、痉挛性截瘫为主要临床表现, 颅脑磁共振成像可见双侧对称性锥体束受累, 全外显子测序发现KIF1C基因未曾报道过的c.425₄26delTG(p.V142Gfs*10)纯合突变, 经预测为致病性变异。     

短链烯酰辅酶A水合酶1基因突变导致线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症1例

目的总结1例短链烯酰辅酶A水合酶1(ECHS1)基因导致线粒体短链烯酰辅酶A水合酶1缺乏症(ECHS1D)患儿的临床特征及基因突变特点。方法回顾性分析2021年1月就诊于徐州市儿童医院神经内科的1例ECHS1D患儿的临床特点及基因检测结果, 并通过检索国内外相关文献对该疾病的临床特征进行复习。结果患儿男性, 年龄6个月4 d, 急性起病, 临床以肢体活动障碍为主要表现。患儿运动发育迟缓, 竖头尚可, 不能翻身、独坐, 不能追视, 不能逗笑出声, 四肢肌张力增高。入院检查示血乳酸水平升高至6.2 mmol/L, 提示代谢性酸中毒。头颅磁共振成像(MRI)示双侧基底节区异常信号, 左侧大脑半球脑膜异常强化。全外显子组测序发现该患儿ECHS1基因存在复合杂合突变, 分别为c.563C>T(p.A188V)和c.5C>T(p.A2V), 患儿父亲携带c.563C>T突变, 母亲携带c.5C>T突变, 均为错义突变。结论 ECHS1基因以错义突变为主, 大部分为复合杂合突变, 少部分为纯合突变。ECHS1基因突变导致线粒体ECHS1D常累及婴幼儿, 发病相对较早, 临床表...     

6q25.3缺失致Coffin-Siris综合征1型1例

总结1例6q25.3缺失致Coffin-Siris综合征1型患儿的临床资料及基因突变特点。患儿为7岁6个月女童, 有喂养困难、反复感染、语言及运动发育迟缓、智力低下、喉软骨发育不良等表现, 浓眉、牙齿稀疏、背部多毛, 伴多动及攻击性行为、癫痫发作、共济失调。先证者染色体核型分析未见异常;基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)示染色体6q25.3区域存在约4.27 Mb杂合缺失, 包含ARID1B基因在内的17个基因, 其父母CNV-seq无异常。家系全外显子基因测序示先证者ARID1B基因第1～20外显子全部缺失, 父母为野生型。先证者临床症状较重, 单倍剂量不足是先证者的遗传学病因。     

SLC6A1基因变异导致神经发育障碍的家系分析

目的 探讨SLC6A1基因突变导致的儿童癫痫及其他神经发育障碍的临床特征和基因变异特点。方法 对2021年1月-2022年10月在华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科住院及门诊随访的1例SLC6A1基因变异导致的肌阵挛-失张力癫痫患儿的临床表现和基因变异特点进行回顾性分析，并检索文献，总结SLC6A1基因突变患者的临床表型及基因突变特点。结果 患儿，女，1岁8月龄出现频繁腿抖，独站不稳及摔跤，伴有频繁眨眼。于2岁3月龄因仍不能独立行走开始康复训练。不会说话，不愿意理人。视频脑电图提示背景节律慢化；醒睡期见双侧前头部、后头部或广泛性高波幅慢波、棘慢波或节律发放。头部MRI提示双侧额叶斑点状高T₂ Flair信号灶。Gesell发育评估量表发育商64,发育年龄为21月龄，儿童孤独症评定量表提示目前无明显孤独症表现。基因突变分析发现患儿SLC6A1基因存在一处杂合变异c. 889G>A(p. Gly297Arg),突变来自母亲及外婆，其母亲及外婆幼时有抽搐史。总结既往文献，SLC6A1基因突变相关的神经发育障碍的主要临床表型为癫痫(失神、失张力、肌阵挛及肌阵挛-...