内毒素致病机理与抗内毒素药物研究概况

本文报告了国内外抗内毒素药物的研究进展。内毒素致病机理研究；药物抗内毒素作用机理及抗内毒素药物设计。分析了多粘菌素B九肽、类脂A结构拮抗剂、抗脂多糖抗体及免疫治疗、抗内毒素多肽以及中药对内毒素的作用。对新药筛选研制和临床内毒素引发疾病治疗有一定意义。     

抗菌药物诱导内毒素的产生及抗内毒素药物的研究进展

内毒素是革兰阴性菌的主要致病成分,抗菌药物在杀/抑菌的同时会诱导内毒素的产生,增加了疾病的治疗难度。体外实验、动物实验证实,抗菌药物诱导内毒素的产生与多种因素有关,提示在临床选用抗菌药物时应对药敏实验结果及其诱导内毒素释放的特性进行综合考虑。抗内毒素药物的研究近年取得了一些成效,其中中药制剂也显示了很好的抗内毒素作用,相信这类药物会有广阔的发展前景。     

抗菌药物诱导内毒素释放及抗内毒素药物研究进展

不同种类抗菌药物诱导内毒素释放情形不同。主要作用于青霉素结合蛋白(PBP)的抗菌药物有β 内酰胺类，可杀灭菌体而释放大量内毒素(LPS)，而非作用于PBP的抗菌药物有氨基苷类、喹诺酮类、大环内酯类，使细菌释放内毒素较少。在保证有效杀菌的前提下，选择致内毒素释放较少的抗菌药物，并合用抗内毒素药物对减轻机体损伤及预防多脏器功能衰竭的发生可能有益。     

血浆内毒素水平的临床意义

目的:探讨血浆内毒素水平与疾病的相关性及其在临床诊断和治疗方面的积极意义.方法:根据文献报道分析不同病例在疾病发展不同时期及进行手术、药物干预前后血浆内毒素的变化.结果:血浆内毒素水平可以反映某些疾病状况及致病菌类型.结论:测定血浆内毒素水平对临床诊断和实施药物干预有指导意义.     

板蓝根抗内毒素研究

目的：探讨板蓝根抗细菌内毒素作用,方法：分别用细菌内毒素检查法,热原检查法,对内毒素致小鼠毒性保护力,对内毒素致鼠巨噬细胞释放炎性因子抑制作用及内毒素定量检测等方法,比较板蓝根不同提取部位化学成分及药材抗内毒素强度,结果：板蓝根氯仿提取的中的F022抗内毒素作用最强,其中F02207可作为板蓝抗内毒素药物的活性指标成分,结论：F022是板蓝根抗内毒素新药研究的物质基础。     

斑马鱼内毒素炎症模型构建及及中药抗内毒素炎症活性筛选

革兰阴性菌外膜结构成分脂多糖(LPS)即内毒素,是其主要致病因子,具有广泛而复杂的生物学效应,可直接或间接引起机体发热、代谢改变、免疫功能紊乱,多器官功能损害、休克乃至死亡等许多病理生理过程。这些效应主要是通过LPS与细胞表面的受体结合,激活细胞内信号转导系统,促进细胞因子及炎症介质的大量合成与释放,导致机体失控性炎症反应。在现代医学对由内毒素触发全身炎症反应综合征的治疗仍然一筹莫展的今天,不断有中药、复方或其所含成分被证明对受内毒素攻击的动物有保护作用。我们先期的研究结果亦证明,中医经典复方凉膈散具有良好的抗内毒素炎症活性,从中药寻找抗内毒素治疗措施呈现良好的前景,抗内毒素中药活性筛选成为关注的热点。然而,对于中药或复方来说,由于成分复杂,影响因素众多,限制了细胞筛选体系和分子筛选体系的应用,特别是在以有效部位、提取物甚至水煎剂为研究对象时则更加困难。若用哺乳动物模型进行大规模筛选,则费时、费力、费物资,代价难以承受。斑马鱼被广泛用作研究人类疾病的动物模型,利用斑马鱼模型来筛选药物已成为发现候选药物的关键技术。近年来,转基因、诱导突变和反义morpholino knockdown等技术的使用,结合活体成像技术,使斑马鱼成为研究人类炎症免疫疾病相关的病理生理学及在活体内进行高通量药物筛选的良好模式生物。近年在国家自然科学基金资助下,开展了斑马鱼内毒素炎症模型构建及基于该模型的中药抗内毒素炎症活性筛选研究。采用LPS卵黄囊注射诱导成功建立斑马鱼内毒素炎症模型。以LPS诱导的中性粒细胞及巨噬细胞的迁移聚集、斑马鱼死亡率、生存时间可作为评价抗内毒素炎症活性参考指标。利用斑马鱼内毒素炎症模型开展了凉膈散方提取物(不同极性提取部位)抗内毒素活性筛选,凉膈散方中单味中药提取物(不同极性提取部位)抗内毒素活性筛选及凉膈散方所含活性单体抗内毒素活性筛选。研究证明该模型用于中药抗内毒素活性评价是可行的。鉴于有效成分组方是创新中药研发的新形式、新方法,我们利用斑马鱼内毒素炎症模型开展了抗内毒素中药有效成分组方的配伍与配比研究,获得优化配方并申请专利保护。利用LPS诱导的马鱼内毒素炎症模型,建立适宜于不同层次(中药单体成分、单味中药及复方不同提取部位或组分)中药形式抗内毒素活性筛选方法,为抗内毒素中药筛选提供一个介于体外初筛与哺乳动物验证之间的快速、低成本和活体筛选新方法,具有良好的应用前景。     

细菌内毒素与抗内毒素治疗

综述了有关细菌内毒素的分子结构及其特征、识别机制、生物学效应及抗内毒素治疗的研究进展     

斑马鱼内毒素炎症模型建立及中药抗内毒素炎症研究

革兰阴性菌外膜结构成分脂多糖(LPS)即内毒素,是其主要致病因子,具有广泛而复杂的生物学效应,可直接或间接引起机体发热、代谢改变、免疫功能紊乱,多器官功能损害、休克乃至死亡等许多病理生理过程。这些效应主要是通过LPS与细胞表面的受体结合,激活细胞内信号转导系统,促进细胞因子及炎症介质的大量合成与释放,导致机体失控性炎症反应。在现代医学对由内毒素触发全身炎症反应综合征的治疗仍然一筹莫展的今天,不断有中药、复方或其所含成分被证明对受内毒素攻击的动物有保护作用,我们先期的研究结果亦证明中医经典复方凉膈散具有良好的抗内毒素炎症活性,从中药寻找抗内毒素治疗措施呈现良好的前景,抗内毒素中药活性筛选成为关注的热点。然而,对于中药或复方来说,由于成分复杂,影响因素众多,限制了细胞筛选体系和分子筛选体系的应用,特别是在以有效部位、提取物甚至水煎剂为研究对象时则更加困难。若用哺乳动物模型进行大规模筛选,则费时、费力、费物资,代价难以承受。利用斑马鱼模型来筛选药物已成为发现候选药物的主要技术。近年来,转基因、诱导突变和反义morpholino knockdown等技术的使用,结合活体成像技术,使斑马鱼成为研究人类炎症免疫疾病相关的病理生理学及在活体内进行高通量药物筛选的良好模式生物。近年在国家自然科学基金资助下,开展了斑马鱼内毒素炎症模型构建及基于该模型的中药抗内毒素炎症活性筛选研究。采用LPS卵黄囊注射诱导成功建立斑马鱼内毒素炎症模型。以LPS诱导的中性粒细胞及巨噬细胞的迁移聚集、斑马鱼死亡率和生存时间可作为评价抗内毒素炎症活性参考指标。利用斑马鱼内毒素炎症模型开展了凉膈散方提取物(不同极性提取部位)抗内毒素活性筛选,凉膈散方中单味中药提取物(不同极性提取部位)抗内毒素活性筛选及凉膈散方所含活性单体抗内毒素活性筛选。研究证明该模型用于中药抗内毒素活性评价是可行的。鉴于有效成分组方是创新中药研发的新形式、新方法,我们利用斑马鱼内毒素炎症模型开展了抗内毒素中药有效成分组方的配伍与配比研究,获得优化配方并申请专利保护。利用LPS诱导的马鱼内毒素炎症模型,建立适宜于不同层次(中药单体成分、单味中药及复方不同提取部位或组分)中药形式抗内毒素活性筛选方法,为抗内毒素中药筛选提供一个介于体外初筛与哺乳动物验证之间的快速、低成本和活体筛选新方法,具有良好的应用前景。     

人参抗内毒素作用研究

内毒素有很强的细胞毒作用，引起发热，白细胞骤降及内毒素血症等，最终可内毒素休克死亡。本研究以内毒素致鲎试剂凝固法和家兔升温法检测了人参提取液对内毒素结构的直接破坏作用，通过兔和小白鼠检测了人参抗内毒素致热，抗白细胞骤降和抗体休克死亡作用。结果表明，人参提取液对内毒素结构的直接破坏作用不明显，但对其引发的致热，白细胞骤降及休克死亡有较强的拮抗和防护效果。认为人参抗内毒素作用是“适应原”样中药通过对机     

细菌内毒素的危害性及防治

很多抗生素会诱导革兰阴性菌释放大量的内毒素,细菌内毒素可通过两种途径进入血液循环导致内毒素血症,很多严重疾病都直接或间接与细菌释放的内毒素有关。许多学者研究发现了一些可以抑制细菌内毒素释放或抑制内毒素生物活性的物质如：溶菌酶、杀菌／渗透性增加蛋白、阳离子抗微生物多肽、NK细胞溶素等,具有很好的开发潜力。     

抗内毒素药物的研究进展

内毒素（脂多糖）是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，也是革兰氏阴性菌菌血症的主要致病因子，近年对抗内毒素药物的研究方兴未艾，异羟肟酸类化合物L－573655和L－161240等可通过抑制脱乙酰酶的活性而抑制内毒素的生物合成，类脂A类似物E5531等可拮抗内毒素与受体的结合，动物和临床实验表明其可降低内毒素的致死率和抑制内毒素诱导的炎症细胞因子的释放。杀菌／渗透性增加蛋白及鲎抗内毒素因子等蛋白质有中和内毒素的作用，可使血液中内毒素的活性和炎症细胞因子的水平明显下降，内毒素抗体的研究令人失望，鼠单克隆抗体E5和人单克隆抗体HA－1A的临床实验已因疗效和毒性的原因而被终止，目前的研究方向已转向核心糖脂抗体上，此外，高密度脂蛋白和多粘菌素B等因可清除内毒素也日益受到重视。     

内毒素血症病机及中西医结合治疗研究进展

内毒素血症是现代医学面临的一个常见而复杂的难题。内毒素是革兰阴性菌的主要成分,抗菌药物在杀菌的同时会诱导内毒素的产生,增加治疗难度。中药制剂显示出了很好的抗内毒素作用,中西医结合比单纯西医治疗效果要好,常见的疗法有清热解毒、活血化瘀、通腑下泻、益气养阴。     

急性与亚急性重症肝炎的内毒素血症及治疗

本文观察了我科自1987年3月～1990年6月收治的58例急性、亚急性重症肝炎的内毒素血症对疾病的发生、发展及预后估计的作用。结果表明,内毒素血症在急性肝炎的发生率是50％,重症肝炎为100％,而且重症肝炎的内毒素水平高于急性肝炎,内毒素水平大于与小于250pg/ml两组,病死与存活率有非常显著性差异。内毒素水平与PT延长秒、Fn、Lpo水平有关。肝功能损害形成了内毒素血症,内毒素血症加重了肝功能损害,形成了恶性循环。阻断恶性循环,抗内毒素血症治疗是重要的一部分。我们采用了“重肝Ⅰ号”治疗,取得了较满意的效果。     

内毒素的致热特性

内毒素具有许多生物活性，引起一系列严重疾病。本文报道了内毒素的致热特性，这对掌握机体发热、了解病情发展、合理应用药物、提高治疗效果有一定作用。     

中医中药对内毒素致热的解热作用

内毒素具有许多生物活性，引起一系列严重疾病。本文报道了中医中药对内毒素致热的解热机理。这对掌握机体发热、了解病情发展、合理应用药物、提高治疗效果有一定作用。     

中药化学成分抗内毒素研究现状

目的：综述中药化学成分抗内毒素研究现状。方法：用文献查阅法，对有抗内毒素作用的中药化学成分的来源、抗内毒素研究方法、实验结果及结论等分别介绍。结果：绞股蓝总皂苷等9个中药化学成分分别从降低内毒素致实验动物死亡率；逆转内毒素引起的心血管功能紊乱，低血压弥散性血管内凝血(DIC)及血尿素氮和血浆肌酐升高；抑制肿瘤坏死因子(TNFα)、一氧化氮(NO)、血小板活性因子(PAF)及乳过氧化物酶(LPO)等的合成和过度释放等多种途径发挥其抗内毒素活性。结论：绞股蓝总皂苷等中药化学成分有抗内毒素作用，对抗内毒素系列中药研究开发有指导作用。     

梗阻性黄疸治疗前后内毒素、IL-6和IL-8水平的比较

目的观察梗阻性黄疸患者术前抗内毒素治疗对内毒素（endotoxin）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）的影响.方法50例梗阻性黄疸患者分三组,在术前分别给予一般手术治疗（OJ组）,口服胆盐（OJT1组）和静脉注射抗内毒素抗体（OJT2组）观察血浆内毒素（ET）、IL-6及IL-8含量变化.结果三组术前ET、IL-6和IL-8水平差异不显著;OJT1组和OJT2组用药后血浆ET水平均显著下降,明显低于OJ组（P＜0.01）,术后进一步降低;IL-6在术后14d显著降低（P＜0.01）,IL-8在术后7 d降低（P＜0.05）.结论术前应用胆盐和抗内毒素抗体可有效降低梗阻性黄疸患者围手术期血浆ET、IL-6及IL-8水平.     

叶下珠抗内毒素的实验研究

目的 对厦门产叶下珠进行成分分离,从中筛选出有抗内毒素作用的物质.方法 叶下珠水、醇提取液经有机溶剂萃取得10组成分,这些成分与内毒素作用,通过鲎试验法监测内毒素含量的变化,由此判断提取物抗内毒素作用的大小.结果 有3组成分有抗内毒素作用,其中一组成分浓度为0.12、0.24、0.48 mg·mL-1时,对内毒素的清除率分别为22.9%、45.6%、81.3%,该成份随浓度递增抗内毒素作用不断增强.结论 叶下珠的一些成份在体外对内毒素有较好的押制作用.     

动态浊度法测定尿液中内毒素含量及临床应用

目的：建立尿液中内毒素的测定方法并探讨该方法在临床上的应用。方法：对比不同的尿液前处理方法，用动态浊度法测定尿中内毒素含量。用已建立的方法考察泌尿系统疾病患者尿度中内毒素的含量，并与尿液细菌培养结果进行对比。结果：采用KT—200血处理液以10倍浓度稀释尿液为尿液前处理方法。以该方法则定了10例泌尿系统疾病患者尿液中的内毒素含量，且与尿液细菌培养结果一致。结论：本法适用于泌尿系统疾病患者尿液中内毒素的测定；与尿液细菌培养结果一致且具有快速、简便及价廉的优点。     

板蓝根中水杨酸的抗内毒素作用

目的:研究板蓝根中水杨酸的抗内毒素作用。方法:将水杨酸配成0.25%水溶液,鲎试验法进行抗内毒素定量测定;内毒素致家兔发热实验检测水杨酸体内抗内毒素作用;脂多糖致小鼠死亡实验测定水杨酸保护作用及水杨酸对脂多糖致小鼠过度释放肿瘤坏死因子(TNFα)和一氧化氮(NO)的影响实验,研究水杨酸的抗内毒素作用。结果:0.416g.L-1水杨酸可使4EU内毒素降解为1.08EU,破坏率为74.07%;0.25%水杨酸溶液可使内毒素引起的家兔体温升高显著降低、使同等剂量脂多糖引起的小鼠死亡率从70%降为25%;板蓝根中的水杨酸可抑制脂多糖致小鼠血清中TNFα和NO的过度释放,其抑制率呈剂量依赖性。结论:从板蓝根中提取分离出的水杨酸有抗内毒素作用。