新型盐皮质激素受体拮抗剂：非奈利酮

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）以其在治疗心力衰竭、难治性高血压和各种肾病（如糖尿病肾病）中较好的疗效而被人熟知。非奈利酮是第一个被证实在患有2型糖尿病和慢性肾脏病患者中能降低肾脏和心血管不良事件风险的非类固醇选择性MRA。2021年7月,美国食品和药物管理局批准其用于降低患有与2型糖尿病相关的慢性肾脏病的成人患者持续肾小球滤过率下降、终末期肾病、心血管死亡、非致死性心肌梗死和因心力衰竭住院的风险。最新研究表明,非奈利酮能降低2型糖尿病慢性肾脏病患者心血管疾病发病率与死亡率,且安全性较高。     

非奈利酮合成路线图解

<正>非奈利酮(finerenone,BAY 94-8862,1)是由拜耳公司开发的首个全新非甾体、高选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，可直接精准抑制盐皮质激素受体(MR)过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，进而带来肾心双重获益。该药于2021年7月9日经美国FDA批准上市^[1]，商品名为Kerendia。2022年6月28日，非奈利酮在中国上市，商品名为可申达，用于治疗由Ⅱ型糖尿病所致的成人慢性肾病。     

非奈利酮治疗糖尿病肾病研究进展

盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)的过度激活会导致慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)进展。新型MR拮抗剂——非奈利酮(finerenone)具有非甾体结构,能够以独特的机制与MR结合,抑制参与基因表达的转录辅因子的募集,可有效延缓糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)进展。现综述非奈利酮治疗DN的作用机制、循证证据、不良反应、与钠-葡萄糖耦联转运体-2抑制剂的联合应用及未来前景等,旨在为DN临床治疗提供新的策略。     

非奈利酮对2型糖尿病患者心肾保护作用的研究进展

盐皮质激素受体拮抗剂是心力衰竭患者的指南推荐治疗药物。然而,高钾血症和激素副作用的相关风险限制了其在2型糖尿病合并中晚期慢性肾脏病及心血管疾病高风险患者中的广泛使用。非奈利酮是一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂,用于与2型糖尿病相关的心血管疾病和慢性肾脏病患者,达到心肾保护的作用。本文对非奈利酮在治疗2型糖尿病中心肾保护的作用机制、药理特性、安全性等进行综述,旨在为2型糖尿病合并心力衰竭及肾脏损伤患者的临床治疗提供帮助。     

非奈利酮合成路线图解

<正>非奈利酮(finerenone, 1),化学名称为(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，分子式为C21H22N4O3,分子量为378.43,CAS登记号为1050477-31-0。非奈利酮是首个新型选择性口服非甾体盐皮质激素受体拮抗剂^[1],用于糖尿病肾病、慢性肾病及终末期肾病的治疗，可减轻患者的蛋白尿，提高肾小球滤过率^[2]。     

血浆花生烯酸代谢指标在2型糖尿病肾病患者中的变化及临床意义

目的探讨血浆6-酮-前列腺素Fia（6-酮-PGFia）、8-表氧-前列腺素F2a（8-表氧-PGF2a）和11-去氢-血栓烷B2（DH-TXB2）水平在2型糖尿病肾病中的变化及临床意义。方法应用放射免疫分析法测定Ⅱ型糖尿病肾病患者血浆中6-酮-PGFia,8-表氧-PGF2a和酶联法测定11-去氢-血栓烷B2,并与35名正常健康人作比较。结果Ⅱ型糖尿病肾病患者组血浆8-表氧-PGF2a,DH-TXB2水平显著高于正常组（P〈0.01）,而6-酮-PGFia水平则显著低于正常人组（P〈0.01）,血浆6-酮-PGFia水平与尿微量白蛋白（mAlb）水平呈负相关（r=-0.4123,P〈0.05）,而血浆DH-TXB2和8-表氧-PGF2a水平与mAlb水平呈正相关（r=0.4128,0.5014,P〈0.05）。结论Ⅱ型糖尿病血管内皮受损,血小板活化和脂质过氧化致Ⅱ型糖尿病肾病的发生、发展的重要机制。     

28例2型糖尿病并发非糖尿病肾损害的临床分析

目的探讨2型糖尿病合并非糖尿病性肾损害的临床特点,探讨2型糖尿病并发非糖尿病肾损害的病理原因。方法选取2004年5月至2011年5月期间在我院接受治疗的45例2型糖尿病并发肾损害患者的临床资料、病理改变及治疗结果进行回顾性分析。结果所有45例患者中,糖尿病性肾病患者为17例(占37.8%);非糖尿病性肾病患者为28例(占62.2%)。大部分患者经糖皮质激素联合细胞毒类药物治疗后症状得到明显好转。结论 2型糖尿病肾病并发肾损害病例中非糖尿病性肾病占相当的比例,在临床治疗过程中,如果出现非糖尿病肾损害的征兆,应该及时进行肾活检。同时根据患者的病理改变或者临床特点,应用糖皮质激素联合细胞毒素类药物治疗,可以明显改善预后。     

行业动态

AZ与BMS再次向FDA提交糖尿病药物Forxiga的上市申请 近日，美国食品药品管理局（FDA）接受了阿斯利康与百时美施贵宝重新提交的糖尿病药物Forxiga上市申请，而18个月前，该药物的上市申请曾被FDA拒绝。Forxiga是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，其作用机制不同于现有的任何一种2型糖尿病药物，它可独立于胰岛素产生降糖效果，用于2型糖尿病的治疗。Forxiga已在欧洲、澳大利亚、巴西、墨西哥和新西兰获得了批准。     

脂联素基因5'端调控区核苷酸多态性与2型糖尿病肾病相关性研究

研究了272名(86名非糖尿病者和186名2型糖尿病病人)深圳地区人群脂联素基因-11377C/G和-11391G/A单核苷酸多态性基因型分布及其与2型糖尿病肾病发病的相关性。结果发现-11377C/G多态性与糖尿病发病无关,-11391G/A多态性与2型糖尿病发病相关(χ2=7.662,P<0.005)。-11391基因变异和/或-11377变异可能与糖尿病早期肾病发病相关。     

二甲双胍和罗格列酮治疗2型糖尿病肾病的临床观察

目的观察二甲双胍和罗格列酮对2型糖尿病肾病治疗效果。方法将60例主要表现为微量白蛋白尿的2型糖尿病肾病患者随机分两组,分别应用罗格列酮和二甲双胍治疗,观察治疗前后24h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、肾功能等指标的变化。结果罗格列酮组尿白蛋白的排泄显著减少（P〈0．05）,肾功能轻度改善。结论罗格列酮在降糖的同时亦可减少尿蛋白排泄,有一定的肾脏保护作用。     

罗格列酮在2型糖尿病肾病的临床应用

目的观察罗格列酮对2型糖尿病肾病相关指标的影响。方法将本院30例主要表现为微量白蛋白尿的2型糖尿病肾病患者随机分两组，分别应用罗格列酮和二甲双胍治疗，观察治疗前后24h尿蛋白定量、尿微量自蛋白、肾功能等指标的变化。结果罗格列酮组尿白蛋白的排泄显著减少（P〈0．05），肾功能轻度改善。结论罗格列酮在降糖的同时亦可减少尿蛋白排泄，有一定的肾脏保护作用。     

超重的2型糖尿病肾病患者血脂特点分析

目的 探讨超重的2型糖尿病肾病患者血脂特点.方法 对90例2型糖尿病肾病患者(B组)按体重指数分为非超重组(B1)、超重组(B2),以非糖尿病肾病非超重的2型糖尿病患者为对照组(A)进行临床分析.结果 ①B2组患者中女性患者比例、TC、LDL、BMI水平较B1组和A组显著升高;②A组、B1组、B2组患者UAER水平逐步升高;③多因素分析发现女性、血糖、血脂代谢紊乱、高血压、体重指数与尿白蛋白正相关.结论 超重的2型糖尿病患者较非超重者具有更明显的脂代谢紊乱,提示脂质代谢紊乱和超重在糖尿病肾病的发生、发展中可能起一定的作用.     

2型糖尿病并发非糖尿病肾损害40例临床与病理分析

目的研究分析对2型糖尿病并发糖尿病肾损害的临床和病理分析。方法选择我院从2011年4月至2013年4月收治的40例2型糖尿病并发非糖尿病肾损害的患者,对所有患者的临床资料以及病理分析情况进行回顾性分析。结果在所有的40例患者中,糖尿病肾病患者有15例,占到总患者数的37.5%,非糖尿病性肾脏疾病患者有25例,占到总患者数的62.5%。结论 2型糖尿病并发非糖尿病肾脏损害的主要原因是非糖尿性肾脏病变引发,所以在具有非糖尿病肾病相关线索时就需要对患者及时进行肾活检。     

38例2型糖尿病合并肾病的临床治疗分析

目的对2型糖尿病合并肾病患者的临床治疗研究。分析糖尿病合并肾病的诊断意义。方法研究38例2型糖尿病合并肾病的临床特点与病理的改变。结果38例2型糖尿病合并的检查,28例被确诊是糖尿病合并肾病（DN）,占85％;6例是糖尿病合并肾病的非糖尿病肾病疾病（NDRD）,占10％;剩下的4例是非糖尿病肾病疾病,占5％。其2型糖尿病合并肾病的检查结果符合该诊断病率95％,误诊5％。经过两组的检查与临床表现该实验得出的结果在差异上均无统计学的意义。结论2型糖尿病合并肾病有一小部分是非糖尿病肾病。如果只是根据以往的临床资料室很难判断的,2型糖尿病合并肾病对糖尿病肾病的研究有很重要的作用。     

2型糖尿病肾病患者血清VEGF、IL-6及TNF-α水平的检测与意义

目的：探讨2型糖尿病（T2DM）患者血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）水平的变化及其临床意义。方法应用放射免疫法对40例2型糖尿病肾病患者、36例2型糖尿病非肾病患者及38例健康人（健康对照组）进行血清VEGF、IL-6及TNF-α水平的检测。结果2型糖尿病肾病组血清VEGF、IL-6及TNF-α水平显著高于健康对照组（P＜0.01）及2型糖尿病非肾病组（P＜0.01）。结论 VEGF、IL-6及TNF-α是2型糖尿病肾病发生的重要炎症反应介质,提示高水平的VEGF、IL-6及TNF-α可能在T2DM及其肾病并发症的发生、发展过程中起到一定作用,检测其水平变化可作为2型糖尿病肾病临床诊断的参考依据。     

骨桥蛋白基因单核苷酸多态性与2型糖尿病合并糖尿病肾病的关联研究

目的 探讨骨桥蛋白基因rs11730582、rs11439060和rs28357094多态性与糖尿病肾病的关系.方法 以2015年7月-2016年3月于长江大学附属第一医院内分泌科住院的湖北地区汉族2型糖尿病病人600例为研究对象.应用质谱法研究骨桥蛋白基因rs11730582、rs11439060和rs28357094多态性在2型糖尿病肾病组(334例,病例组)和2型糖尿病非肾病组(266例,对照组)中的基因频率分布.结果 位点rs28357094在病例组和对照组中均表现为纯合子TT,不具有多态性.位点rs11730582和rs11439060的等位基因频率和基因型频率的比较差异无统计学意义.连锁不平衡分析显示rs11730582和rs11439060之间有较强的连锁不平衡,单体型分析发现T-G、C-delG、T-delG 3种单体型,这些单体型的差异比较也无统计学意义.结论 骨桥蛋白基因rs11730582、rs11439060和rs28357094多态性与湖北地区汉族居民2型糖尿病合并肾病无关.     

血管紧张素Ⅰ转换酶、血浆纤溶酶原激活物抑制剂基因多态性与2型糖尿病肾病相关性分析

目的探讨血管紧张素Ⅰ转换酶（ACE）、血浆纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）基因多态性与2型糖尿病肾病的相关性。方法58例健康者为对照组、92例糖尿病非肾病患者为糖尿病非肾病组、125例糖尿病肾病患者为糖尿病肾病组，聚合酶链反应确定ACE、PAI-1基因型。酶联免疫吸附法检测血浆PAI-1。结果糖尿病肾病组ACE基因中D等位基因频率、PAI-1基因中4G等位基因频率明显高于糖尿病非肾病组、对照组。Logistic回归分析表明ACE、PAI-1基因是2型糖尿病肾病的危险因素。结论ACE基因中D等位基因、PAI-1基因中4G等位基因可能涉及2型糖尿病肾病发病。     

醛糖还原酶基因5′端两种基因多态性与2型糖尿病肾病的相关性

目的:研究AR基因5′-端(AC)n多态标记及启动子区C(-106)T多态标记与2型糖尿病肾病易感性之间的关系。方法:研究对象为421例中国北方汉族人,包括320例2型糖尿病(DM)患者,其中162例合并糖尿病肾病(DN),另101例为非糖尿病对照组(CON)。用PCR-变性聚丙烯酰胺凝胶-银染的方法检测AR基因5′-端(AC)n串联重复序列多态标记,同时设计引物,PCR扩增含AR基因调控区多态标记的C(-106)T的目的片断,以限制性内切酶XspI行酶切RFLP分析。比较各组间等位基因频率和基因型频率。结果:在2型糖尿病和对照组中共发现AR基因(AC)n序列的10种等位基因,28种基因型(Z-10￣Z 8),C(-106)T多态标记的CC、CT和TT3种基因型及C、T两种等位基因;上述各种等位基因和基因型频率在DM组和CON组之间无显著性差异;2型糖尿病合并肾病者Z-2等位基因、含Z-2等位基因的基因型、T等位基因及CT TT基因型频率明显高于无肾病患者。结论:AR基因5′端(AC)n多态标记Z-2等位基因及C(-106)T多态标记T等位基因与2型糖尿病肾病易感性密切相关。     

2型糖尿病肾病患者血清IL-2、IL-6和TNF-α水平的检测及意义

目的探讨2型糖尿病肾病患者血清IL-2、IL-6及TNF-α水平的变化及其在2型糖尿病肾病病理过程中的作用。方法应用放射免疫法对33例2型糖尿病肾病患者、38例2型糖尿病非肾病患者及34例健康人（健康对照组）进行血清IL-2、IL-6及TNF-α水平的检测。结果2型糖尿病肾病组血清IL-2水平显著低于健康对照组（P＜0．01）及2型糖尿病非肾病组（P＜0．05）。而IL-6及TNF-α水平显著高于健康对照组（P＜0．01）及2型糖尿病非肾病组（19＜0．05）。结论IL-2、IL-6及TNF-α是2型糖尿病肾病发生的重要炎性反应介质,在2型糖尿病肾病的发生及发展过程中可能起重要作用。     

比较噻唑烷二酮类和糖皮质激素对肾脏足细胞的直接作用

噻唑烷二酮类药物,例如吡格列酮(Pio)和罗格列酮(Rosi)是过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)的激动剂。它们已被美国食品与药物管理局(FDA)批准并广泛用于治疗Ⅱ型糖尿病。研究发现此类药物还能够减少动物模型甚至人类的糖尿病肾病和非糖尿病性肾小球硬化症中的