整合素激活FAK介导的信号传导途径研究进展

整合素量类重要的细胞表面受体家族，主要介导细胞与细胞上基质的粘附。整合素在胞内外信号传导中起重要作用。ＦＡＫ是整合素信号传导途径的关键酪氨酸激酶，整合素、ＦＡＫ及细胞骨架蛋白共聚于焦点粘附物上，使ＦＡＫ自身磷酸化而激活，ＦＡＫ激活后，其磷酸化的Ｔｙｒ３９７与Ｓｒｃ家族激酶结合，通过形成ＦＡＫ／Ｓｒｃ复合物而引起Ｐａｘｉｌｉｎ和Ｃａｓ磷酸化，后二者通过接头蛋白Ｃｒｋ和Ｇｒｂ２激活Ｒａｓ途径的下游激酶     

079 CD45分子对Src家族蛋白酪氨酸激酶活性的调节

CD45分子发挥磷酸酶活性使Src家族蛋白酪氨酸激酶的抑制位点磷酸化,激酶区内自磷酸化位点去磷酸化,而Src家族蛋白酪氨酸激酶的这两个主要的磷酸化位点的磷酸化状态决定了激酶的活性.因此,CD45分子既可对Src家族蛋白酪氨酸进行正向调节.又可对其进行负向调节;在TCR相关信号传递过程中,CD45分子对Src家族激酶起正向调节作用;在整合素介导粘附过程中,CD45分子对Src家族激酶起负向调节作用.这是因为细胞内的微环境不同,CD45分子对于Src家族激酶活性的调节功能也就不同,本文拟就有关内容作一综述.     

CD45分子对Src家族蛋白酪氨酸激酶活性的调节

CD45分子发挥磷酸酶活性使Src家族蛋白酪氨酸激酶的抑制位点磷酸化,激酶区内自磷酸化位点去磷酸化,而Src家族蛋白酪氨酸激酶的这两个主要的磷酸化位点的磷酸化状态决定了激酶的活性。因此,CD45分子既可对Src家族蛋白酪氨酸进行正向调节。又可对其进行负向调节;在TCR相关信号传递过程中,CD45分子对Src家族激酶起正向调节作用;在整合素介导粘附过程中,CD45分子对Src家族激酶起负向调节作用。这是因为细胞内的微环境不同,CD45分子对于Src家族激酶活性的调节功能也就不同,本文拟就有关内容作一综述。     

CD45分子对Src家族蛋白酪氨酸激酶活性的调节

CD4 5分子发挥磷酸酶活性使Src家族蛋白酪氨酸激酶的抑制位点磷酸化 ,激酶区内自磷酸化位点去磷酸化 ,而Src家族蛋白酪氨酸激酶的这两个主要的磷酸化位点的磷酸化状态决定了激酶的活性。因此 ,CD4 5分子既可对Src家族蛋白酪氨酸进行正向调节。又可对其进行负向调节 ;在TCR相关信号传递过程中 ,CD4 5分子对Src家族激酶起正向调节作用 ;在整合素介导粘附过程中 ,CD4 5分子对Src家族激酶起负向调节作用。这是因为细胞内的微环境不同 ,CD4 5分子对于Src家族激酶活性的调节功能也就不同 ,本文拟就有关内容作一综述     

整合素调节Fak/SFKs与生长因子受体信号传导的研究进展

在胚胎发育和组织修复过程中,整合素介导的信号传导起着重要作用.整合素与细胞外配体结合,引发的细胞内信号可以产生两种主要作用,即肌动蛋白细胞骨架重构和调节细胞行为,如细胞存活、分化和生长.整合素也可以通过与细胞内衔接蛋白、胞质酪氨酸激酶、生长因子/细胞因子受体直接结合或功能联合,进入信号传导过程.了解有关整合素信号的最新实验和理论进展,尤其着重于整合素调节Fak/Src家族激酶（SFKs）活化和整合素与可溶性生长因子/细胞因子受体相互作用很有必要.     

ErbB2通过FAK-Src-MAPK信号通路诱导细胞转化和移动侵袭

目的： 探讨表皮生长因子受体2（ErbB2）诱导肿瘤转化和侵袭的分子机制。方法: 用表达ErbB2逆病毒颗粒感染FAK+/+细胞，Western印迹检测ErbB2在FAK+/+细胞中的表达，免疫沉淀检测ErbB2的功能。用Src阻断剂-PP2阻断Src，用MAPK阻断剂-UO126阻断MAPK，观察Src或MAPK被阻断后对ErbB2诱导的细胞移动和细胞转化的影响。结果: 感染后ErbB2在FAK+/+细胞中稳定表达和激活。PP2抑制ErbB2诱导的FAK磷酸化以及ErbB2诱导的细胞移动。UO126阻断ErbB2诱导的MAPK磷酸化以及ErbB2诱导的细胞锚定依赖性生存-细胞转化。结论: ErbB2通过FAK-Src-MAPK信号转导通路诱导FAK+/+细胞转化和移动。     

粘着斑激酶活化对平滑肌细胞粘附和迁移的影响

目的:研究粘着斑激酶磷酸化在细胞外基质成份诱导平滑肌细胞粘附和迁移中的作用。方法:通过纤粘连蛋白(FN)诱导培养的平滑肌细胞粘附迁移,以免疫沉淀和Western blolt方法检测粘着斑激酶(FAK)及其磷酸化的表达量。将FAK反义寡核苷酸(ODNs)经脂质体转染细胞,观察对FAK磷酸化、细胞粘附铺展和迁移的影响。结果:FN在显著诱导平滑肌细胞粘附和迁移时,FAK也呈明显表达,20 mg/L FN可使其磷酸化处于较高表达量。脂质体可有效地介导ODNs转染,转染效率为(86.7±4.5)%,FAK磷酸化表达量明显减少,5-60 mg/L不同浓度FN组,细胞铺展率减少17.89%-27.67%,10、20、40和60 mg/L FN组迁移细胞数也分别显著少23.26%、21.63%、19.31%、17.88%(P＜0.05)。结论:活化的FAK是细胞外基质诱导SMCs粘附和迁移的重要信号分子,由其介导的信号转导促进了这一过程,反义FAK ODNs可有效地对此进行抑制。     

整合素及其信号传递在肝纤维化中的作用

整合素 (Integrin)是一种分布在细胞表面的跨膜糖蛋白 ,属粘附分子家族 ,为细胞外基质 (ECM)主要的受体 ,通过粘附蛋白配体介导细胞 ECM或细胞 细胞间粘附及细胞内外信号传递。在肝脏中可被诱导表达。整合素介导的肝脏星状细胞 (HSC) ECM间相互作用对HSC激活过程及HSC功能起重要作用。整合素参与肝纤维化的病理过程 ,已成为干预肝纤维化中的靶位点。     

血管紧张素Ⅱ信号传导研究进展

AngⅡ经AT_1受体除激活经典的磷酯酶C等通路外,新发现还可转移激活表皮生长因子(EGF)等生长因子受体及胞浆的FAK、Src、JAK等酪氨酸激酶,介导细胞的粘附、肥大和增殖。此外,AngⅡ经AT_2受体可激活多种磷酸酯酶脱磷酸化,抑制细胞生长,诱导凋亡,产生对抗AT_1效应。     

黏着斑激酶与肿瘤侵袭转移

黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶,在肿瘤细胞的侵袭和转移中起着重要的作用.FAK是整合素介导的或生长因子受体诱导的调节细胞迁移的信号通路的关键组分.FAK通过与相关分子作用可以调节细胞骨架重构、胞外基质降解、细胞黏附更新以及质膜突出,进而参与肿瘤细胞的运动等多个过程,所以FAK与肿瘤发展的关系已经越来越受到重视.     

粘着斑激酶

粘着斑激酶(FAX)是一种非受体型酪氨酸激酶,在整合素介导的信号传导中起重要作用;与细胞的粘附、迁移、增殖和凋亡密切相关,在血管成型术后再狭窄、动脉粥样硬化和肿瘤的转移中起一定的作用。     

Caveolae、Caveolin-1与肿瘤的研究进展

Caveolae是细胞膜内陷形成的烧瓶状的特殊膜结构,参与包括细胞的分子运输、细胞粘附和信号转导在内的多种细胞活动。Caveolin-1是Caveolae中重要的结构蛋白,抑制细胞生长,与多种人类肿瘤发生发展相关的信号分子相互作用,如G蛋白、Src家族激酶、Ras、蛋白激酶C、内皮生长因子(EGF)受体、内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)及整合素等。因此,Caveolin-1是细胞生长相关信号途径及肿瘤发生发展过程中重要的抑制因子。     

BCR信号转导研究进展

B细胞表面抗原受体(BCR)与其抗原或其它配体(如anti-μMcAb)的结合启动了B细胞的活化。BCR交联后,首先在其ITAM序列部位发生酪氨酸磷酸化,从而富集并激活Src家族蛋白质酪氨酸激酶(PTK),进而Src家族PTK将SykPTK等的酪氨酸磷酸化而活化,使信号传递下去。在此过程中,还有FcγRⅡb和CD22等分子通过富集蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP1C活化信号进行负调控。本文对此BCR信号转导早期阶段的主要途径及其调控机理进行综述。     

Tensin的研究进展

Tensin是一种位于胞浆灶性牯附区的磷酸蛋白,它包含了一个磷酸酪氨酸结合(PTB)区域和一个Src同源区2区域(SH2).Tensin通过整合素、纽蛋白和灶性粘附激酶(FAK)的粘附复合物影响肾小球系膜细胞产生细胞外基质,它在肌肉再生、细胞迁移中起关键作用.因此,tensin可以作为对肾脏疾病、创口愈合、癌症等进行干预治疗的靶点.     

ActRIPs在激活素受体信号传导中的作用

激活素属于TGF-β超家族成员的多功能因子,其受体属于TGF-β超家族的Ser/THr激酶型受体,由Ⅰ型和Ⅱ型组成,Ⅱ型受体与配体激活素特异结合,再激活Ⅰ型受体,进一步通过Smad蛋白家族的级联反应将信号传入胞核。最新的研究发现Ser/THr激酶型受体介导的信号传导实际上受控于Ⅱ型受体,细胞内激活素受体相互作用蛋白(ActRIPs)参与了Ⅱ型受体的活性调控,ActRIPs蛋白家族具有与激活素Ⅱ型A受体(ActRⅡA)C末端特异结合的活性,不同的ActRIPs具有不同的作用,Ac-tRIP1以脚手架形式与ActRⅡA及Smad3结合,抑制细胞内Smad途径信号传导;ActRIP2与ActRⅡA结合后,通过其C末端介导受体内吞作用,对信号传导也具有抑制作用;ActRIP3则与ActRIP1,2不同,其与ActRⅡA结合后,具有促进信号传导的作用。ActRIPs的发现,使人们更清晰地认识到Ser/THr激酶型受体介导的信号传导调控机制。     

整合素β3-粘着斑激酶信号途径的活化参与大鼠血管新生内膜的形成

目的： 观察整合素β₃-粘着斑激酶（FAK）等信号分子表达和活化与血管新生内膜形成之间的关系。方法：用球囊剥脱法制备血管狭窄模型；用Western印迹和免疫组化染色检测骨桥蛋白(OPN)、整合素β3和FAK等信号分子的蛋白水平及活化程度。结果：血管内皮剥脱后，OPN、整合素β₃和FAK蛋白水平均在血管内皮剥脱后3 d 明显增加；术后7 d 时达高峰，其中升高的FAK以磷酸化形式为主；14-21 d 时，有所回降，但仍高于正常。其表达峰值均出现在血管平滑肌细胞向内膜快速迁移和增殖期，而且伴有细胞外基质降解加快。 结论：细胞迁移是一个细胞和细胞外基质相互作用的复杂过程，整合素β₃-FAK信号途径在维系该过程的协调统一方面具有重要作用。     

Vav1蛋白与T细胞功能

Vav1表达于人体所有血细胞相对分子质量为95000的蛋白,其在T细胞抗原受体（TCR）激活后发生迅速的酪氨酸磷酸化后活化,作为鸟苷酸交换因子（GEF）发挥重要作用。Vav1主要参与T细胞信号传导途径,传导信号激活钙流（[Ca^2＋]流）、细胞外信号调节激酶（ERK）以及转录因子NF—κB。Vav1蛋白在T细胞生长发育、成熟T细胞激活、细胞因子合成及细胞骨架活动中发挥重要作用。     

PI3K/AKT途径在HGF介导肝干细胞抗凋亡调控中的作用

目的研究PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)和MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)途径如何参与肝干细胞的凋亡调控；探讨PI3K和MAPK信号途径在HGF介导的抗凋亡信号中的调控。方法用大鼠肝干细胞系WBF-344细胞进行实验；用流式细胞仪检测细胞及DNA凝胶电泳及流式细胞仪检测细胞凋亡；用Western blot方法检测磷酸化MAPK及PI3K蛋白的表达。结果发现TNF-α对ActD致敏的WBF-344细胞能诱导凋亡，并且这种细胞凋亡呈现剂量效应关系；HGF对ActD／TNF—α诱导Vd3F-344细胞凋亡具有保护作用，并且这种保护作用呈剂量效应关系；Western blot结果显示，在WB细胞，HGF确实能够激活ERK、p38MAPK、PI3K／AKT信号转导途径；进一步用特异的抑制剂阻断ERK及p38MAPK途径后，并不能改变HGF对TNF-α诱导凋亡的拮抗作用，而阻断PI3K／AKT途径后，HGF的抗凋亡作用被抑制。结论TNF-α能诱导ActD致敏的肝干细胞发生凋亡，而HGF则对这种细胞凋亡有明显的拮抗作用；ERK1／2和p38MAPK途径的激活并不参与HGF介导的抗凋亡作用，HGF的抗凋亡作用是通过PI3K途径转导的。     

黏着斑激酶

黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是细胞基质-整合素信号通路的重要传递者，作为多种信号通路的枢纽，它可以直接参与细胞多种功能的调节。本文综述了FAK的结构、激活途径以及它与多种信号分子的相互作用，以便我们能更好地了解FAK的功能。     

整合素与信号转导

整合素(integrin)是一类重要的细胞表面分子,除介导细胞与胞外基质(ECM)及细胞间的粘附外,还对细胞的识别、生长和分化具有重要作用。由于它的胞外区和胞内区分别与ECM和细胞骨架相连,因此对胞外和胞内间的信号传递具有重要作用。它可调节胞内Ca2 浓度,激活磷脂酶、蛋白激酶、脂类激酶,介导粘着斑(FAP,Focaladhesionplaques)形成,转导糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚固蛋白介导的信号,引发一系列的信号转导通路。