新型14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及构效关系研究

以生物合成得到的紫杉烷 sinenxan A为起始原料,合成一系列新的紫杉醇衍生物,以寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好的新一代紫杉醇类抗癌药,并进行构效关系研究。从半合成的紫杉烷中间体7出发,分别经5步和6步反应成功地合成了4位羟基和4位乙酸酯两类共8个新的14β 侧链紫杉醇衍生物,2位基团为苯甲酸酯、间氯苯甲酸酯、正戊酸酯和苯乙酸酯。将目标化合物连同已合成的2个14β-侧链紫杉醇衍生物进行了微管聚合试验和体外肿瘤细胞抑制试验。所有化合物在浓度为10μmol·L^-1时对微管无作用。在体外肿瘤细胞抑制试验中,大部分化合物显示边缘细胞毒活性。14β-侧链紫杉醇衍生物的构效关系与13α-侧链紫杉醇衍生物有所不同,2位脂肪酸酯与2位芳香酸酯活性相当,表明2位基团的改变对活性无明显影响。4位羟基衍生物的活性好于4位乙酸酯。     

紫杉醇类似物的合成及抗肿瘤活性

Sinenxan A(SIA)为生物合成法得到的新紫杉烷化合物。为寻找有抗肿瘤活性的新型taxol类似物,对SIA进行结构修饰.设计合成了10个化合物,在母核中引入四氢呋喃环,在14β-位或10β-位连接taxol/taxotere侧链,部分化合物显示一定的抗肿瘤活性。并讨论了这类化合物的构效关系。     

不对称氨羟化反应合成抗癌药物紫杉醇

目的通过半合成法高收率制得紫杉醇。方法在可回收手性配体的催化作用下,通过不对称氨羟化反应一步合成紫杉醇C13侧链,对侧链的羟基和氨基进行保护后生成(4S,5R)-N-苯甲酰基-2-(4′-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸,进而和7-三乙基硅烷巴卡亭-Ⅲ缩合、去保护得到紫杉醇。结果获得了高光学纯度的紫杉醇C13侧链(化学收率41%,光学纯度99%)和紫杉醇(化学收率39%,光学纯度99%)。结论此方法反应步骤少、操作简单,为紫杉醇的半合成开辟了一条新路线。     

紫杉烷类化合物 SINENXAN A 的结构修饰及其衍生物的构效关系研究

为寻找新的综合性能好的紫杉烷类化合物,对sinenxanA(SIA)进行结构修饰。在SIA及其修饰物的C₁₄位引入不同的的侧链,共合成新的紫杉醇类似物21个,对其中的15个化合物进行了3种癌细胞的体外抗肿瘤活性测定,这些化合物的活性与紫杉醇比较,相差甚远。本文初步讨论了SIA衍生物的构效关系。     

紫杉醇的化学半合成研究

综述了近年来有关紫杉醇的半合成研究，包括侧链的合成、浆果赤霉素Ⅲ及１０－去乙酰浆果赤霉素Ⅲ的修饰、侧链与母核的连接。     

10倍结构修饰14β—侧链紫杉醇衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药,以组织培养得到的紫杉烷ｓｉｎｅｎｘａｎＡ为最初起始原料,以紫杉烷中间体（３）和（１６）为合成原料合成了１０倍为羰基、羟基、甲氧基乙酸酯、苄氧基乙酸酯羟乙酸酯等共６个新的１４β－侧链紫杉醇衍生物。     

头孢类似物的2-(2-氨基-4-噻唑)乙酰侧链中α-取代基对抗菌活性的影响

一般来说,为了获得在抗菌效力和抗菌谱方面均令人满意的头孢类化合物,人们认为:在头孢类似物中7-乙酰基侧链的α-碳原子上存在至少一个氢原子似乎是必要的。然而,由于发现了一个新的单环的β-内酰胺抗生素——诺卡杀菌素 A,它在与β-内酰胺环相连的氨基上具有氧亚氨乙酰基侧     

β—内酰胺抗生素在SephadexG—10凝胶色谱中色谱行为的定量关系

用β－内酰胺抗生素的一阶价分子连接性指数（Ｘｖ）一阶分子连接性指数（Ｘ）分子的环状结构数（ｆ）及分子的非氢原子总数（Ｎ）等参数描述β－内酰胺抗生素的结构特征，利用回归分析的方法发现，β－内酰胺抗生素的ｋ值与其＾１Ｘ／ｆ，的对数值呈明显相关，进一步分析，将β－内酰胺抗生素按其结构分为３类，１类包括所有青霉素，Ⅱ类包括３位和７位侧链均不含大环结构或仅有１个侧链含较大环结构的头孢菌素；Ⅲ类包括３位和７位     

14种氨基糖苷类抗生素质谱分析

目的：探讨氨基糖苷类抗生素质谱裂解规律。方法：在正离子检测方式下，对14种氨基糖苷类抗生素分别进行ESI-MS^n和APCI—MS^n质谱分析。结果：多级质谱分析时，2-脱氧链霉胺双取代衍生物（小诺霉素、庆大霉素、西索米星、依替米星、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素A、卡那霉素B、妥布霉素、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素）均先脱去C环或D环（氨基葡萄糖）；再进一步发生A环（氨基葡萄糖）与B环（脱氧链霉胺）之间的糖苷键断裂；大观霉素可能首先在B环的异侧C-O键间断裂生成m／z189的碎片离子，再脱去羟基和甲基生成m／z158的离子，或在B环2个C-O键同侧断裂并脱去羟基和甲氨基生成m／z158的二级碎片离子；链霉素可产生二级碎片m／z407（脱去C环）、m／z320（脱去A，环）的离子，三级质谱中m／z407生成m／z390、m／z263（A，环碎片）、m／z246（A环链霉胍）和m／z221（再脱去一胍基部分）的离子。结论：质谱分析可获得氨基糖苷类抗生素丰富的结构信息，归纳其质谱裂解规律可用于对该类化合物的结构解析和有关物质结构分析。     

1,3-二甲基-4-(3一二甲胺基丙胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]喹啉衍生物及有关化合物的干扰素诱导活性

化合物(I)为作者实验室找到的新型低分子干扰素诱导剂。本文报道了与此化合物相关的137个化合物的合成途径以及它们的干扰素诱导活性。为了探讨构效关系和寻找比(I)更有效的药物,作者从六个方面的化合物研究了干扰素诱导活性:①化合物(I)的碎片部分;②侧链的变化;③A环(苯环)部分的改变;④C环(吡唑)部分的改造;⑤A环取代     

3β,5α,6β-三羟基胆烷-24-酸衍生物的合成及体外抗癌活性

目的探讨3β,5α,6β三羟基胆烷24酸侧链的改变和A、B环羟基衍生物对羟基胆烷酸类化合物抗癌活性的影响;改进3β羟基胆5烯24酸甲酯等的制备方法。方法以去氧猪胆酸为起始原料,经甲酯化、氯代、乙酰氧基取代、水解、氧化、酯化等步骤合成目标化合物;采用MTT活细胞染色法,以3β,5α,6β三羟基胆烷24酸甲酯为对照,比较3β,5α,6β三羟基胆烷24酸衍生物对小鼠L1210白血病细胞增殖抑制作用,观察3β,5α,6β三羟基胆烷24酸衍生物对小鼠L1210白血病细胞体外抗癌活性。结果合成了15个化合物(其中6个未见文献报道)并确证了结构;小鼠L1210白血病细胞体外增殖抑制实验表明,3β,5α,6β三羟基胆烷24酸甲酯(L7)、3β,5α,6β三羟基胆烷24酸正己酯(L13)和3β,5α,6β三羟基胆烷24酸(2′甲氧基)乙酯(L14)有一定的抗癌活性。结论3β,5α,6β三羟基胆烷24酸甲酯为羟基胆烷酸类化合物中抗癌活性较好的化合物。     

紫杉烷二萜类化合物精细立体结构研究

抗肿瘤药物紫杉醇(taxol)是一类新型的纺锤体毒药物。已有的关于紫杉醇及其类似物的构效关系研究表明其分子结构中六元A环的C-13侧链与C₄-C₅-C₂₀四元氧环对活性有重要贡献。本文研究了紫杉烷二萜类化合物中5/7/6三环骨架C-4取代方式不同的化合物(4个)及6/8/6三环骨架C-4取代方式不同的3类化合物(10个)的晶体结构,阐述了晶态下紫杉烷二萜类化合物因C-4取代方式不同对分子立体结构的影响,从晶体学角度给出6/8/6/4骨架与抗癌活性的关系。     

10位结构修饰14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药 ,以组织培养得到的紫杉烷sinenxanA为最初起始原料 ,以紫杉烷中间体 (3)和 (16 )为合成原料合成了 10位为羰基、羟基、甲氧基乙酸酯、苄氧基乙酸酯、羟乙酸酯等共 6个新的 14β 侧链紫杉醇衍生物 .并对目标化合物进行了抗肿瘤体外试验和微管蛋白聚合试验 .结果表明所有化合物对KB细胞的IC50 >10 μg ,在浓度为 10～ 5 μmol/L时对微管蛋白无聚合作用 .说明分子的 10位结构修饰对活性无明显影响 .     

头霉素同系物α-氨基-α-甲氧基-β-内酰胺类一步合成法

对革兰氏阴性菌有活性和能抗β-内酰胺酶的头霉素类是一类有价值的抗生素,其中噻吩甲氧头孢菌素和羟羧氧酰胺头孢菌素已应用于临床。最近又发现了Sulfazecin(4)和有关的Monobactam抗生素。本文报道,通过薛夫氏硷的环合作用简便合成3-甲氧基-3-氨基-2-氮杂环丁酮类化合物的方法,此法是具有头霉素类型侧链的β-内酰胺一步合成法的首例。合成路线     

去甲乌药碱衍生物及其开环类似物的合成

去甲乌药碱具有强心作用,为了寻找更有效的化合物,设计合成了一系列去甲乌药碱类似物,其中包括B环开环类似物;双-四氢异喹啉类及其开环类似物;氨基侧链取代C环等。在所合成的化合物中,D_2呈明显活性,优于去甲乌药碱。     

(E)-4-桂皮酰氧基苯乙烯衍生物的合成及抗炎活性

设计合成了１０个（Ｅ）－３甲氧基－４－桂皮酰氧基苯乙烯侧链衍生物,其中９个目标物未见文献体内药理筛选结果表明,部分目标化合物具有不同程度的抗炎活性。并对侧链－α－碳取代的结构与活性间的关系进行了初步分析。     

抗癌药物多烯紫杉醇的合成

目的 建立一种简便、经济的合成多烯紫杉醇的方法.方法 以反式-肉桂酸乙酯为原料,经不对称双羟化、环氧化、重氮化及氢化4步反应得到多烯紫杉醇手性C13侧链,再与保护的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ对接、去保护得到多烯紫杉醇.结果 多烯紫杉醇手性C13侧链的4步反应总收率为76%,光学产率为99%,对接及去保护3步反应总收率为64%.结论 在多烯紫杉醇手性C13侧链的合成过程中,对价格昂贵的金鸡纳生物碱衍生物配体进行了回收和再利用,大大降低了反应成本.同时还优化了反应过程,避免了柱色谱分离,有利于多烯紫杉醇的工业化生产.     

紫杉醇与溶剂和浓度相关的分子相互作用

紫杉醇在水中溶解性能差，对它在亲水和疏水环境中的物理行为信息有限。本文报道了用NMR、ASIS和CD技术研究紫杉醇溶液构象与药物浓度和溶剂性质间的关系。；紫杉醇单体构象NMR研究表明，在低浓度的CDCla溶液中，8元环和两个6元环呈刚性；8元环呈林状结构。1，3一双轴质子（3－H和7－H）间的NDE测定确定了相应的6元环为椅式构象，扭曲的《元氧环中20－Ha和20Hb垂直排列在椅式构象平面上，11C和12－C间的双键扭曲了它所在的6元环，2’－H和丁一H间的扭曲角为60”。疏水和亲水区域结构分析ASIS分析表明，紫杉醇侧链会在微管作用的…     

雌酚酮3-醚衍生物的合成与生理活性初探

目的：合成雌激素3－醚化合物以观察雌激素活性，方法：以雌酚酮为原料，在3位与碱性侧相连，合成4个化合物，其中2个未见文献报道，并进行亲子宫和抗子宫和抗子宫活性测定，结果：经初步生理活性测定其雌激素活性明显小于母体化合物，结论：雌激素3－接上碱性侧链上对生理活性有影响。     

抗肿瘤新药紫杉醇的研究进展

<正> 一、概述紫杉(Paclitaxel,商品名Taxol)是国外近年来抗癌药研究的热点,并已取得了巨大的进展。紫杉醇是从短叶红豆杉树皮中提取的天然产物.早在60年代中期美国国立癌症研究所(NCI)已发现紫杉树皮的粗提物具有抗肿瘤作用.1971年Wani等获得纯紫杉醇(分子式C_(47)H_(51)NO_(14)),为结构复杂的二萜类化合物,具有带含氧四环的紫杉烷环及酯侧链,并证明是抗肿瘤作用的有效成分.1983年NCI