铁死亡信号介导抗肿瘤作用的细胞器调控机制研究进展

铁死亡是一种非凋亡性调节性细胞死亡（RCD），表现为多细胞器调节信号的变化。目前，已明确部分铁死亡上游执行机制，即不稳定铁池的产生和/或谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抑制或失活，和下游的脂质过氧化物产生和积累的触发机制；同时铁死亡相关信号分子可发生蛋白质翻译后修饰参与信号网络功能调控。功能上，铁死亡既参与外源物诱导的致癌作用，也可介导外源物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用。本综述拟阐述铁死亡的相关信号通路，阐明不同细胞器参与铁死亡调控的分子机制，探讨外源化学物靶向铁死亡信号分子介导的抗肿瘤作用，为铁死亡依赖性致癌作用防制策略提供新的理论依据。     

蛋白磷酸酶2A在线粒体质量控制中的作用研究进展

蛋白磷酸酶2A（PP2A）是真核细胞内广泛表达的丝/苏氨酸蛋白磷酸酶家族成员之一,通过去磷酸化作用参与外源物诱导细胞毒性损伤和致癌过程中关键调控蛋白的可逆磷酸化,进而抑制绝大多数丝/苏氨酸激酶的活性。近年来,PP2A在线粒体质量控制（MQC）中的作用逐渐被认识,广泛参与线粒体生物发生、线粒体动态、线粒体氧化还原平衡和线粒体自噬等重要生物学过程,对拓展MQC相关蛋白翻译后修饰在以线粒体为核心枢纽的信号流中的研究具有重要意义。本文重点阐述PP2A介导的去磷酸化机制在MQC调控中的作用,为从翻译后修饰层面阐明外源物诱导线粒体关联性损伤和致癌作用或肿瘤相关疾病的分子机制、以及为人群暴露和危害标志物的筛查和靶向干预提供依据。     

铁死亡在肿瘤耐药中作用的研究进展

肿瘤耐药是一个多基因、多信号通路的复杂过程,越来越多的证据表明,活性氧（reactive oxygen species,ROS）失衡介导的氧化应激防御和ROS相关的铁死亡与肿瘤耐药密切相关。新近发现,肿瘤细胞可能通过负向调节铁死亡,显著增强其氧化应激防御能力,导致肿瘤耐药。铁死亡是一种铁依赖的、脂质过氧化物累积所触发驱动的一种调节性细胞死亡方式。由谷胱甘肽耗尽或谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4,GPX4）的失活导致的致死性代谢失衡是铁死亡过程的特征。在耐药环境下,小分子化合物诱导的铁死亡具有强烈抑制肿瘤生长的作用,可增强化疗药物敏感性,提示铁死亡在肿瘤药物耐药治疗中的作用十分重要,但有关细节仍不清楚。概述肿瘤细胞对氧化应激耐受的机制,强调铁死亡在其中的作用,并讨论肿瘤耐药治疗的策略。     

谷胱甘肽过氧化物酶GPX4在铁死亡中的作用与机制研究进展

谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是一种能够特异性催化谷胱甘肽将脂质过氧化物转化为类脂醇的硒蛋白,它在调节细胞铁死亡方面发挥着重要的作用。本文将对GPX4的蛋白结构、分子作用机制及其表达调控进行介绍,对其在铁死亡中的功能以及在癌症等疾病中的应用进行系统综述,对未来存在的问题进行了分析与展望。     

环状RNA在肿瘤中的研究进展

摘 要：环状RNA（circRNA）是一类不同于线性RNAs,可形成共价闭锁环结构,在哺乳动物体内具有巨大基因调控功能的非编码RNAs,其主要来源于外显子或内含子,经索尾插接或套索内含子方式产生,具有数量巨大,进化保守、在细胞质中稳定性高等特点,具有microRNA分子海绵、结合RNA相关蛋白形成RNA-蛋白质复合物和基因转录调控等作用。CircRNA可与肿瘤相关的miRNA形成circRNA-miRNA轴参与肿瘤相关信号通路的调控。全文从circRNA的种类、成环机制、功能及其在肿瘤中的作用及最新进展等方面作一综述。     

铁死亡在泌尿系统肿瘤中的作用及其机制研究进展

铁死亡是近年来新发现的一种不同于凋亡、坏死和自噬的程序性细胞死亡。细胞内谷胱甘肽及谷胱甘肽过氧化物酶抗氧化防御系统调控异常及铁离子依赖性膜结构脂质过氧化的蓄积是铁死亡发生的主要病理生理改变。铁死亡参与包括肿瘤、缺血再灌注损伤及神经系统疾病等多种疾病的发生发展过程。近年来研究发现铁死亡与泌尿系统肿瘤密切相关,本文概述了铁死亡在泌尿系统肿瘤发生及进展中作用的相关调控分子机制,旨在为泌尿系统肿瘤的临床治疗提供新的方向。     

铁死亡在胃癌发生及治疗中的研究进展

铁死亡是一种较新的细胞程序性死亡形式,但不同于凋亡、自噬等其他细胞程序性死亡,其发生机制与铁过载、脂质过氧化蓄积、氨基酸代谢异常有关。全文阐述了铁死亡的触发及GPX4、辅酶Q10、FSP1、DHODH等分子调控的防御机制,总结了相关非编码RNA通过调控铁死亡来影响胃癌发生及进展的作用;在胃癌治疗方面,铁死亡途径的激活对胃癌化疗具有辅助提升效应,一些中草药被发现能介导铁死亡发挥治疗作用;总结了胃癌治疗中具有潜在价值的铁死亡靶向候选物质和基因。     

天然化合物通过铁死亡途径抗肿瘤作用的研究进展

摘 要：铁死亡是一种不同于凋亡、坏死、自噬的新细胞死亡方式。铁死亡的结果是有毒脂质过氧化物损伤细胞导致细胞死亡,该过程依赖铁的参与,任何影响细胞内铁离子浓度或脂质氧化代谢的因素都有可能参与铁死亡的调控。铁死亡在肿瘤治疗方面具有逆转耐药、放疗增敏、协同免疫疗法等优势。研究发现某些天然化合物具有促进铁死亡的作用,如青蒿素及其衍生物、丹参酮、荜茇酰胺等天然化合物通过铁死亡发挥抗肿瘤作用。全文就天然化合物通过铁死亡方式发挥抗肿瘤作用的进展进行综述。     

免疫原性细胞死亡在口腔肿瘤中的初步机制

免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）是一个由多种信号分子参与的过程,内质网应激作为口腔肿瘤细胞ICD发生的核心,在表达损伤相关分子模式中起着关键的作用。不同类型的ICD诱导剂应用于抗恶性肿瘤临床治疗,释放多重抗原分子,激活相关信号通路,促进肿瘤免疫原性,在人类口腔肿瘤中显示出重要价值。本文综述了口腔肿瘤细胞ICD的相关分子机制和ICD诱导剂介导细胞死亡和调控机体免疫治疗的策略,以期为口腔肿瘤的防治提供有利参考和思路。     

miR⁃449a通过NOTCH1介导铁死亡调控非小细胞肺癌细胞增殖和凋亡

目的 探讨miR⁃449a对非小细胞肺癌细胞增殖和凋亡的调控作用及其分子机制。方法 用miR⁃499a过表达类似物Agomir⁃499a（Agomir⁃499a组）及其阴性对照（NC组）分别转染非小细胞肺癌NCI⁃H1975细胞,采用qRT⁃PCR检测转染细胞中miR⁃499a的表达水平,CCK⁃8和Ki67染色法检测细胞增殖,Annexin V染色法检测细胞凋亡。采用铁死亡抑制剂ferrostatin⁃1（Fer⁃1）和谷胱甘肽（GSH）分别处理转染Agomir⁃499a的NCI⁃H1975细胞（依次记为Agomir⁃499a+Fer⁃1组和Agomir⁃499a+GSH组）,采用荧光探针法检测细胞内的Fe2+ 水平,光学比色法检测细胞内的GSH含量,qRT⁃PCR检测细胞内铁死亡和铁稳态相关基因的mRNA表达,Western blot检测NOTCH1信号通路相关蛋白的表达。结果 与NC组比较,Agomir⁃499a组NCI⁃H1975细胞的miR⁃449a表达水平明显增加（P=0.001）,细胞增殖活力明显降低（P<0.05）,细胞凋亡比例明显增加（P=0.004）;铁死亡相关因子PTGS2、ACSL4、SLC7A11和COX2的表达水平,Fe2+细胞比例以及铁稳态相关基因TF、STEAP3、TFRC和DMT1的表达水平均明显增加（均P<0.05）,但GSH含量以及NOTCH1信号通路相关分子NOTCH1、NICD、JAG1、JAG2、DLL1和HES1的表达水平均明显降低（均P<0.05）。与Agomir⁃449a组比较,Agomir⁃449a+Fer⁃1组铁死亡相关因子PTGS2、ACSL4、COX2和SLC7A11的表达水平,Fe2+细胞比例以及铁稳态相关基因TF和STEAP3的表达水平均明显降低（均P<0.05）,但GSH含量和NOTCH1信号通路相关分子NICD、JAG1和DLL1的表达水平均明显增加（均P<0.05）;Agomir⁃449a+GSH组SLC7A11、COX2和ACSL4的表达水平也较Agomir⁃449a组明显降低（均P<0.05）。 结论 miR⁃449a可诱导非小细胞肺癌NCI⁃H1975细胞凋亡和增殖抑制,其作用机制可能与抑制NOTCH1信号介导的铁死亡有关。     

miR-22、miR-34a与叶酸介导的一碳代谢在非小细胞肺癌和肝细胞癌中的调控作用

一碳代谢（OCM）是涉及DNA合成与基因表达的重要生物学代谢系统,该系统功能障碍可导致DNA结构变异和基因表达异常等遗传损伤,最终引起肿瘤和多类遗传-环境相关疾病。MicroRNA （miRNA）具有重要的转录后调控功能,对OCM关键基因功能的调控可间接影响基因组稳定性。miRNA的异常表达与各种OCM所介导的肿瘤、机体损伤效应均具有一定相关性。miRNA自身功能及其下游调控的机制已成为肿瘤研究的热点。miR-22和miR-34a是已报道的与OCM相关的miRNA,研究它们对OCM关键基因表达调控的分子机制对于探索新的肿瘤和遗传-环境相关疾病诊疗思路具有重要价值。本文就非小细胞肺癌和肝细胞癌中与OCM关键基因相关的miRNA异常表达的研究进展作一综述,以进一步阐释miRNA参与调控肿瘤发生的分子机制。     

铁死亡在肾细胞癌发生发展和治疗中的作用及机制研究进展

铁死亡是以细胞内铁超载和活性氧聚集引起脂质过氧化为特征的新型细胞死亡方式,主要是有谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase 4,GPX4）缺乏、铁代谢异常、脂质过氧化等原因导致的细胞死亡。肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,早期肾细胞癌有治愈的可能,但晚期和转移性肾细胞癌的治疗依旧是一大难点。近年来铁死亡在肿瘤中治疗作用越来越被关注,铁死亡可以通过调节细胞内铁离子水平和脂质过氧化水平,从而调控细胞死亡。因此,铁死亡有望成为有效治疗肾细胞癌的策略。本文主要介绍铁死亡的调控机制及其在肾细胞癌中的作用机制,旨在为改进治疗和开创新疗法提供新思路。     

TGF-β 诱导的长链非编码RNA 在肿瘤中的研究进展

转化生长因子β（transforming growth factor- β ,TGF-β）信号通路参与调控细胞增殖、分化、凋亡等,以细胞或环境依赖的方式发挥肿瘤抑制或肿瘤促进作用,成为肿瘤发生发展过程中的一把双刃剑。长链非编码RNA （longnon-codingRNA ,lncRNA）不编码蛋白,但参与多种信号通路及生物学功能的调控,可诱导血管生成,在多种肿瘤的增殖、侵袭和转移过程中起到重要作用,发挥类似癌基因或抑癌基因的作用。TGF-β 可诱导产生一些具有重要调控功能的lncRNA,从而形成复杂的交联调控网络。本文将对目前报道的能被TGF-β 诱导,且机制与作用相对清楚的lncRNA 进行综述。      

肿瘤微环境对铁死亡的影响

铁死亡是一种以铁依赖性、脂质过氧化物累积和可调节性为特征的细胞死亡类型,可被特定诱导剂诱导发生,多种铁死亡诱导剂在临床抗癌治疗中起着重要作用。同时肿瘤微环境被认为是参与癌症发展各个阶段的关键驱动因素。肿瘤微环境中的炎症反应、免疫、基质细胞、血管生成和代谢方面对肿瘤铁死亡途径有一定的影响。本文就铁死亡的发生机制和保护机制、肿瘤微环境对铁死亡的影响以及相关潜在的抗癌策略或药物进行综述。     

自噬在细胞铁死亡发生中作用机制的研究进展

铁死亡（ferroptosis）是近年来新发现的一种非凋亡性细胞程序性死亡方式,以铁依赖性和脂质活性氧(lipid reactive oxygen species,L-ROS)累积为特征。自噬是真核生物中的高度保守的生物代谢过程,广泛参与机体生物调节。研究发现细胞铁死亡与自噬在肿瘤发生发展中关系密切,自噬调控基因及相关信号通路与铁死亡过程发生交互调节,影响细胞死亡进程。本文将概述铁死亡与自噬的发生及调节机制,综述自噬在铁死亡发生过程中的作用,展望利用自噬与铁死亡的相互作用对肿瘤治疗的意义。     

细胞凋亡的调控机制

细胞凋亡（apoptosis），亦称程序性细胞死亡（programmed cell death），是生物体细胞受基因精确调控的主动消亡过程，是多细胞有机体调控机体发育、维持内环境稳定的重要机制。细胞凋亡涉及到细胞内许多复杂的生化过程，包含了复杂的调控机制，有多种分子参与、多重信号转导通路介导其调控。本文结合细胞凋亡调控机制的最新研究进展，对配体结合死亡受体的机制、bel-2家族蛋白的作用、easpase的活化、抑制以及对抑制的解除在凋亡调控中的重要作用做一综述。     

肿瘤外泌体对CD8+T细胞功能的影响及机制研究进展

外泌体（exosomes）是介导细胞间通讯的细胞外囊泡。它携带来源细胞的多种生物活性分子,并可将其输送给受体细胞,进而影响细胞功能。肿瘤来源外泌体可通过多种机制介导肿瘤的免疫逃逸。本文就肿瘤外泌体对肿瘤杀伤主力军CD8+T细胞的调控作用进行总结,分析其相关作用机制,以期为肿瘤免疫治疗的研发提供新的思路。     

P53蛋白介导mTOR信号途径影响肿瘤细胞自噬的研究进展

自噬是机体内的一种代谢方式,参与调控多种生理病理过程,受不同信号级联反应调节,在维持细胞生长与代谢等方面起关键作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）是一种蛋白激酶,也是调节细胞生长和增殖的重要信号分子,其通路的异常激活与肿瘤的发生发展密切相关且可通过调节细胞自噬治疗肿瘤。 p53 为抑癌基因,具有抑制癌症形成的作用。近来研究显示,胞质和胞核中均存在P53蛋白,在核内P53可通过活化腺苷酸活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK）激活抑癌基因与张力蛋白同源10q丢失的磷酸酶基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN）的转录等机制来调节mTOR信号通路相关分子,抑制mTOR活性,促使UNC-51激酶1（unc-51-like kinase1,ULK1）去磷酸化而增强自噬,亦可介导某些凋亡蛋白（Bcl-2、Bax等）及调控因子（DRAM、PUMA等）的信号通路参与自噬调节,但与mTOR通路的关系尚待研究;细胞质中的P53蛋白以非依赖转录的方式如降解P53、抑制RB1CC1/FIP200活性等,参与mTOR途径调控,抑制自噬。本文就P53蛋白介导mTOR信号途径影响肿瘤细胞自噬的研究进展作一综述。     

EMT介导膀胱癌耐药的机制及相关分子

摘 要：化疗是治疗膀胱癌的重要手段,但是随着化疗的进行,肿瘤细胞往往对单药或多药化疗产生耐药,严重影响患者的预后。近年来研究表明,膀胱癌耐药性的产生受肿瘤微环境中多种信号分子的调节,上皮-间充质转化 (epithelial-mesenchymal transition,EMT)在其中发挥着关键性作用,多种分子通过不同的信号通路参与到EMT介导的膀胱癌耐药机制中。全文就EMT相关耐药机制进行探讨,旨在为EMT介导的耐药膀胱癌患者寻找新的治疗策略。     

TRIM家族蛋白在肿瘤中的研究进展

近年来，三结构域(tripartite motif，TRIM)家族蛋白逐渐成为国内外肿瘤研究领域的热门研究方向。该家族蛋白可调控肿瘤细胞的增殖、转移、凋亡和自噬等多种生物学行为，介导泛素化、染色体异位和转录、p53信号通路和NF-κB信号通路等分子调控机制。本文对TRIM家族蛋白在肿瘤发生发展过程中发挥的功能和参与的分子调控机制进行总结，并对TRIM家族蛋白的研究前景进行展望。