成骨不全的分子遗传学机制及治疗现状分析

成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)是一种罕见的遗传性结缔组织病,主要特征是骨密度降低、骨脆性增加,目前仍无有效的防治策略.现有研究表明,根据其临床异质性与遗传异质性,迄今已发现有15个亚型,主要分为显性遗传与隐性遗传两种方式,常见为显性遗传方式.其主要是因为I型胶原蛋白的COL1A1、COL1A2这两个结构基因突变造成的,是一种临床上少见的常染色体显性遗传病.而对于该症的治疗,目前主要依赖药物和手术手段进行,但这些方法都不能从根本上解决问题,只能作为辅助手段缓解病情减轻痛苦,而今年来新兴的基因治疗有望彻底治愈成骨不全症.文章就成骨不全症的临床表现类型、致病机制以及临床治疗方式等方面进行如下综述.     

成骨不全的分子遗传学机制及治疗现状分析

成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)是一种罕见的遗传性结缔组织病,主要特征是骨密度降低、骨脆性增加,目前仍无有效的防治策略.现有研究表明,根据其临床异质性与遗传异质性,迄今已发现有15个亚型,主要分为显性遗传与隐性遗传两种方式,常见为显性遗传方式.其主要是因为I型胶原蛋白的COL1A1、COL1A2这两个结构基因突变造成的,是一种临床上少见的常染色体显性遗传病.而对于该症的治疗,目前主要依赖药物和手术手段进行,但这些方法都不能从根本上解决问题,只能作为辅助手段缓解病情减轻痛苦,而今年来新兴的基因治疗有望彻底治愈成骨不全症.文章就成骨不全症的临床表现类型、致病机制以及临床治疗方式等方面进行如下综述.     

成骨不全的分子遗传学机制及治疗现状分析

成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI)是一种罕见的遗传性结缔组织病,主要特征是骨密度降低、骨脆性增加,目前仍无有效的防治策略.现有研究表明,根据其临床异质性与遗传异质性,迄今已发现有15个亚型,主要分为显性遗传与隐性遗传两种方式,常见为显性遗传方式.其主要是因为I型胶原蛋白的COL1A1、COL1A2这两个结构基因突变造成的,是一种临床上少见的常染色体显性遗传病.而对于该症的治疗,目前主要依赖药物和手术手段进行,但这些方法都不能从根本上解决问题,只能作为辅助手段缓解病情减轻痛苦,而今年来新兴的基因治疗有望彻底治愈成骨不全症.文章就成骨不全症的临床表现类型、致病机制以及临床治疗方式等方面进行如下综述.     

常染色体显性遗传Ⅳ型胶原相关肾病研究进展

Ⅳ型胶原相关肾病是近年来基于COL4A3、COL4A4、COL4A5任一基因突变导致肾小球基底膜(GBM)结构和功能异常的遗传性肾小球疾病的统称.其中,由COL4A3或COL4A4基因杂合突变导致的疾病称为常染色体显性遗传Ⅳ型胶原相关肾病,该类患者的临床表型、肾脏病理异质性较强,基因型与临床表型之间的关系尚不明确.对C...     

成骨不全症的研究进展

成骨不全症(Osteogenesis imperfecta)这个疾病很少见,中国各大省份及外国对此类病例都鲜有报导,这一类患者主要表现为骨质脆性的增高以及一生中反复多次多部位骨折的发生。在这类疾病的患者中绝大多数人是由于染色体显性遗传引起,亦或是因为患者COL1A1或COL1A2基因改变,在编码合成I型胶原纤维的时候发生异常,最终使其结构产生了异常。1979年Sillence等学者提出将OI分为四种类型,并一直使用。至今,OI分型已达XVIII种。OI是一项艰巨的临床挑战,它通常会导致凝血和心血管结构异常、气道阻塞以及伤口延迟愈合。本文作者综述了近年来国际OI的研究进展,包括发病机制、分类、检测、临床难点、最新治疗措施。     

Alport综合征诊断中应注意的几个问题

Alport综合征(Alport syndrome, AS)为Ⅳ型胶原α链的基因突变导致的基底膜损伤,是一种表现为血尿、肾功能进行性减退的遗传性肾炎,常伴有感音神经性耳聋和眼部异常[1].国外一些资料表明AS并不罕见,估计其基因频率为1∶5000～1∶10000[2].在我国统计的2315例儿科肾活检材料中,27例(1.2%)被诊断为AS[3].AS最主要的遗传方式是X连锁显性遗传,约占85%,由COL4A5基因的突变引起;约10%～15%的AS家系呈常染色体隐性遗传,由COL4A3和/(或)COL4A4基因的突变引起;有极少部分病例呈常染色体显性遗传,可能与COL4A3和(或)COL4A4基因的突变有关[4].     

成骨不全家系Ⅰ型胶原COL1A1基因一个新RNA剪接突变位点的发现

目的:成骨不全(OI)又称脆骨病,是一种少见的遗传性骨病,临床表现主要包括骨密度降低、骨脆病增加、蓝巩膜、牙本质发育不全等,发病率约为1 : 10000报告1个成骨不全(OI)家系并检测Ⅰ型胶原基因(COL1A1和COL1A2)的突变位点.方法:家系患者均具有易骨折和蓝巩膜等特点,诊断为OI.提取外周血基因组DNA,对COL1A1和COL1A2基因的所有启动子、外显子以及外显子-内含子进行DNA测序.基因突变位点的杂合状态通过序列特异引物PCR(PCR-SSP)进行证实.结果:DNA测序显示, 2例OI患者COL1A1基因内含子27的5′端RNA剪接位点发生突变(c.1875+1G>A, 即 IVS 27+1 G>A),该突变与OI临床诊断一致.而家系中9名正常成员和50名健康对照者均未检测到该剪接位点突变.c.1875+1G>A在文献及胶原基因突变数据库均未见,为 OI患者COL1A1基因的新突变位点,PCR-SSP证实了内含子27的杂合性.结论:本研究在一OI中国家系发现了致病基因COL1A1新的RNA剪接位点突变(c.1875+1G>A),详细的分子及临床特征对认识OI患者遗传和表型异质性、进一步研究OI基因型-表型关系有作用.     

X-Alport综合征合并胡桃夹综合征1例并文献复习

<正>Alport综合征（alport syndorme,AS）是一种常见的且预后较差的遗传性肾小球基底膜疾病,遗传方式为常染色体隐形遗传（AR）、常染色体显性遗传（AD）、X连锁显性遗传（XD）,分别因编码基底膜的Ⅳ胶原α3链、α4链、α5链的基因COL4A3、COL4A4、COL4A5突变所致,其中XD约占全部患者的85%,基因突变导致肾小球基底结构和功能稳定性遭到破坏,临床特征为患者反复出现血尿、眼部异常、感音神经性耳聋及进行性肾功能下降,甚至进展至尿毒症期[1]。     

成骨不全症诊断与治疗的研究进展

成骨不全症(OI)是一种由于骨基质合成障碍和内稳态紊乱所致的骨骼脆性增加、反复骨折和进行性骨畸形为特征的遗传性结缔组织疾病,根据临床症状分为SillenceⅠ~Ⅴ型。OI发病与Ⅰ型胶原编码基因及其代谢相关基因突变有关,其遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X染色体连锁遗传。OI所致的心肺并发症是OI死亡的常见原因,OI的治疗需多学科的合作。文章对OI的诊断与治疗进展进行综述。     

1例A xB血型家系调查遗传方式及血清学特点分析

AxB血型是 ABO 血型系统中的一个亚型 ,Ax亚型每个红细胞上A 抗原位点非常少 ,约4 800个[1 ] ,临床上常因血型鉴定正反定不符而发现.Ax血清学表现型具有高度的遗传异质性[2] ,目前国内外研究尚未完全明确AxB血型的遗传方式.作者在临床实验中发现1例 AxB血型 ,对该血型进行血清学检测 ,并对其进行家系调查以探究A xB血型的遗传方式 ,现报道如下.     

迟发型成骨不全症一例分析

成骨不全症是一种以骨质脆弱为主要临床表现的少见疾病，又称为脆骨一蓝巩膜一耳聋综合征。骨膜和间充质发育不全及遗传性脆骨为其三联征，有明显的家族遗传性。目前，国际医学界对此病尚缺乏比较成熟的治疗方法。本文报道1例比较典型的迟发型成骨不全症病例，对其临床表现、诊断及治疗进行探讨。     

成骨不全家系一个新的Ⅰ型胶原α1链蛋白基因突变

目的 对Ⅰ型胶原α1链蛋白基因（COL1A1基因）进行测序研究，旨在寻找已知或未知的COL1A1基因突变位点，探讨我国成骨不全的发病机制。方法 研究一常染色体显性遗传成骨不全家系的临床特征，设计引物对家系中患者和正常人的COL1A1基因外显子进行扩增和测序分析，同时对群体中无血缘关系的50名健康对照者进行限制性内切酶分析。结果 发现家系中成骨不全患者COL1A1基因的第3470位点的碱基G→A的突变，导致G1157D，而在家系内非患者及正常对照者中均无发现。结论 COL1A1基因突变也是中国人群中成骨不全致病原因之一，现发现的突变属成骨不全一个新的致病基因突变。甘氨酸转变成天冬氨酸的这种突变对成骨不全表型具有重要的影响。     

成骨不全一家系1型胶原α1链基因新突变

目的 检测一个非近亲婚配的成骨不全家系中5例患者的1型胶原α1链(COL1A1)基因突变位点.方法 收集一个成骨不全家系的临床资料,每例患者采用双能X线吸收仪检测其L1～k4股骨颈和全髋部位的骨密度(BMD),并采用聚合酶链反应及直接测序法对家系内成员及50名对照者进行COL1A1基因突变位点检测.结果 根据临床表现和放射学资料,该家庭中5例患者被诊断为Ⅰ型成骨不全显性遗传.该家系中成骨不全患者均存在COL1A1基因的第28外显子的两个碱基(AG)缺失造成的突变(P.Gly632x),均为杂合突变,导致632Gly之后的氨基酸编码提前终止,而在家系内正常个体及其他正常对照者中均未发现该突变.除先证者姨妈和表哥的L1～L4 BMD低于同龄正常人外,其他患者的BMD基本与同龄正常人相似.结论 本研究首次发现了位于COL1A1基因第28外显子的新突变位点可导致Ⅰ型成骨不全,为进一步探讨COL1A1基因型和成骨不全表型的关系提供了依据.     

遗传性球形红细胞增多症相关基因突变的研究进展

遗传性球形红细胞增多症(HS)是一种常见的遗传性红细胞膜缺陷疾病,患儿主要表现为不同程度贫血、黄疸、脾肿大等,可采用外周血涂片诊断HS,但由于膜蛋白缺陷类型及遗传方式异质性明显,常造成漏诊及误诊。大部分HS为常染色体显性遗传,少部分HS患者无家族史,其可能为常染色体隐性遗传或新生突变。HS具有较高发病率,其主要发病机制为基因突变所致的红细胞膜蛋白缺陷。目前已从分子水平方面发现ANK1、SLC4A1、SPTA1、SPTB及EPB42基因突变常可促使其对应编码蛋白缺失进而导致红细胞膜蛋白缺陷,而国内关于HS相关基因突变研究相对较少。     

Alport综合征基底膜病变研究进展

Alport综合征(AS)是一种临床以血尿、进行性肾功能损害伴眼、耳等肾外改变为主要表现的遗传性疾病。自1902年AS被首次报道,目前已对其遗传方式、临床病理特点有了比较清楚的了解。研究结果证实,AS的发生与基底膜主要成分Ⅳ型胶原α3～α6链编码基因COL4A3-COL4A6突变有关。     

成骨不全症家系基因突变位点的检测

目的检测一I型成骨不全症家系中4例患者的基因突变位点。方法收集该家系患者外周血标本及健康人对照外周血标本,采用聚合酶链式反应、直接测序对COL1A1基因突变位点检测。结果该家系中成骨不全患者均存在COL1A1基因第23号外显子上一处G-C突变,在家系内非患者及正常对照者均未发现该突变。结论本研究为I型成骨不全的突变位点提供了新的证据,为进一步讨论COL1A1基因型和成骨不全临床分型之间的关系提供了研究基础。     

先天性成骨不全症一家四例

先天性成骨不全症(Osteogensis imperfeete)又称Van der Hoeve氏综合征,是一种常染色体显性遗传的全身性结缔组织病,国内报道甚少。临床上因骨骼脆弱,易骨折,故又称脆骨病或玻璃人。我们曾发现一家四例,其家族性遗传史较明显,现报告如下:     

COL7A1基因在营养不良性大疱性表皮松解症的突变研究

目的 探讨COL7A1基因在营养不良性大疱性表皮松解症中突变的基因型与临床表型的关系。方法 收集14例营养不良性大疱性表皮松解症家系,皮肤活检进行常规组织病理、免疫荧光及电镜检查,采集外周血,提取基因组DNA进行COL7A1基因突变筛查。结果 显性遗传型中的3个家系为COL7A1基因错义突变所致,泛发性隐性遗传型中4个家系结合了两个提前终止密码子突变,另外3个结合一个提前终止密码子和剪切位点或甘氨酸错义突变,3个局限性隐性遗传型家系则由提前终止密码子和错义突变引起。结论 显性遗传型由甘氨酸错义突变所致,隐性遗传型则包括无义突变、剪切位点突变、插入或缺失突变等。     

腓骨肌萎缩症1型和2型的临床与基因学研究现状

腓骨肌萎缩症(charcot marie tooth disease,CMT)是一组最常见的周围神经单基因遗传病,具有高度的临床变异性和遗传异质性.CMT患病率约为1/2500,遗传方式可为常染色体显性,常染色体隐性和X连锁遗传.     

扩展COL7A1突变数据库：41例营养不良性大疱表皮松解症患者中新发和再发突变及少见的基因型-表型相互影响因素

营养不良性大疱表皮松解症（DEB）是一种遗传异质性皮肤病，特征性表现为创伤诱发的水疱和瘢痕，全世界有数以千计的家庭受累。临床表现从轻度的甲营养不良到严重的、威胁生命的水疱，早期分子诊断和预测对这些受累家庭至关重要。DEB是由于皮肤中编码Ⅶ型胶原的COL7A1基因突变所致。由于基因结构特点、突变范围大、新突变发生率高、蛋白质结构和组装复杂以及表型的异质性，使得DEB的分子诊断和基因型-表型关系确定仍较复杂。本文报道使用自动化DNA直接测序和软件工具包可有效进行COL7A1突变检测，采用该方法，作者检测了41个DEB家庭的COL7A1基因突变。其中24个为新发突变，2个为再发突变。阐明突变的生物学后果有助于确定该病的发病机制，还可揭示一些少见的、影响诊断和预测的基因型和（或）表型间相互影响的因素，另外，该研究还发现了1例隐性DEB的新发突变和2个新的COL7A1基因的多态性。