酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展

酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)为一类靶向抑癌基因相关受体酪氨酸激酶的小分子化合物，通过阻断下游的信号通路发挥抗癌作用。TKIs广泛用于癌症的治疗，对于部分肿瘤显示出较传统化疗药物更好的疗效。然而，TKIs引起的药物性肝损伤是其在临床应用中面临的难题之一。笔者通过查阅国内外相关文献，对TKIs的分类、临床应用及其引起肝损伤的机制等进行综述，以期为阐明TKIs肝损伤的机制和寻找有效的防治手段提供一定的参考。     

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌临床治疗中的应用及研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗最重要的靶点之一。目前,靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已发展至第三代,广泛用于治疗伴有EGFR敏感突变和伴有EGFR T790M耐药突变的NSCLC患者。然而,第三代EGFR TKIs用药过程中不可避免地会出现继发耐药,限制了该类药物的长期使用和临床治疗预后。本文首先围绕已上市或处于临床研究的第三代EGFR TKIs,重点综述了它们的作用特点和临床疗效。其次,从EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药两个方面,归纳了第三代EGFR TKIs发生继发耐药的潜在机制。最后,针对EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药和机制不明确的耐药,分别总结了可能有效的后续用药策略,以期为以EGFR为靶点的药物开发和临床应用提供借鉴和参考。     

酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的不良反应及临床对策

酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)抑制BCR-ABL融合基因,使慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)患者能够较长期生存。患者使用TKIs早期出现不良反应都较轻,可自行恢复或者给予对症处理和选择其他TKIs。而TKIs长期的使用的安全性问题国内少有报道,本文通过查阅国内外文献,综述TKIs引起的骨髓、皮肤、胃肠、肝和胰、骨骼肌、肺、液体潴留、心血管方面的不良反应以及其临床对策。     

酪氨酸激酶抑制剂相关治疗药物监测的研究进展

目的:了解酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在治疗药物监测(TDM)方面的研究进展,为促进其临床合理用药提供参考。方法:以"酪氨酸激酶抑制剂""治疗药物监测""血药浓度""Tyrosine kinase inhibitors""Therapeutic drug monitoring""Concentrations"等为关键词,在中国知网、万方数据库、维普网、Pub Med等数据库中组合检索2000年7月-2020年7月发表的相关文献,从药动学/药效学、药物相互作用、暴露与疗效/毒性和常用检测方法等方面对主要TKIs相关TDM的现有证据进行总结。结果与结论:TKIs主要包括伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、阿帕替尼等药物。TKIs的药动学在个体间差异较大,且饮食、吸烟、性别等因素均会影响其药动学参数;药物之间的相互作用可能会引起TKIs药物暴露量的变化,导致患者出现TKIs血药浓度过高或过低的情况。多数TKIs药物将谷浓度(cmin)值作为其监测浓度,权衡疗效与毒性反应。虽然TKIs的暴露量与疗效/毒性之间具有相关性,但确切关系尚不清楚。TKIs常用的定量分析方法为高效液相色谱结合紫外检测、液相色谱串联质谱和酶联免疫吸附测定法等。目前,对TKIs的TDM研究仍处于探索阶段,仍需要进一步研究以确定其治疗窗口,以实现TKIs的常规监测并制订相关共识指南,从而促进其临床合理用药。     

普纳替尼相关心血管毒性的研究进展

普纳替尼(ponatinib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI), 用于慢性髓性白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的二线治疗。该药是针对ABL-T315I突变的BCR-ABL蛋白激酶抑制剂, 对于接受多次治疗或对第一和第二代TKI耐药的患者, 通常有效。然而普纳替尼心血管毒性常见且严重, 可导致动脉闭塞事件、高血压、心肌梗死等心血管不良事件, 发生机制可能与诱导血小板功能障碍、血管内皮功能障碍和心肌细胞损伤等有关。普纳替尼治疗中一旦发生心血管不良事件, 临床通常采取减量或停药措施, 但可能影响患者肿瘤治疗的效果。可考虑依据"ABCDE"法制定干预措施以降低普纳替尼心血管毒性的风险。     

甲状腺髓样癌治疗新药Cabozantinib苹果酸盐

甲状腺髓样癌（MTC）发生率占甲状腺癌的5％～8％，局部晚期或转移性MTC患者往往面临治疗手段选择有限和预后不良。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为目前临床治疗MTC的新手段。Cabozantinib苹果酸盐是～种口服的多靶点的TKIs，临床前和临床的评价数据显示：它可以延长MTC患者的无进展生存期（PFS），且具有良好的耐受性。2012年11月Cabozantinib苹果酸盐被FDA批准用于进展性MTC的治疗。文章介绍了Cabozantinib的理化性质、作用机制、药动学参数、临床评价、药物相互作用和安全性等方面的内容。     

基于网络药理学探讨参芪扶正注射液防治阿霉素心脏毒性的作用机制

目的 本研究应用网络药理学探讨参芪扶正注射液防治阿霉素心脏毒性的作用机制.方法 通过TCMSP数据库筛选参芪扶正注射液的有效成分及潜在靶点.运用GeneCards、PharmGKb、DrugBank数据库搜索阿霉素心脏毒性的疾病靶点,将两者靶点进行映射,即可得到参芪扶正注射液防治阿霉素心脏毒性的靶点.借助Cytosca...     

酪氨酸激酶抑制剂在HER2阳性乳腺癌中应用的可视化分析

目的 分析酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的研究现状、热点和发展趋势。方法 在Web of Science核心合集数据库中检索TKIs治疗HER2阳性乳腺癌的相关文献,使用CiteSpace 6.1.R3软件对发文作者、国家/地区、机构、学科领域、期刊、关键词进行可视化分析。结果 共纳入732篇文献,发文量呈逐年上升趋势,以美国发文最多（中心度0.10）,我国发文量排第2位（中心度0.05）。发文量和被引频次最多的作者分别是澳大利亚圣文森特大学医院的Crown和美国加州大学洛杉矶分校的Slamon;发文量最多的机构是美国得克萨斯大学安德森癌症中心,最多的期刊是美国Journal of Clinical Oncology;研究热点主要集中在HER2阳性乳腺癌治疗药物、TKIs作用受体、TKIs作用机制、HER2阳性乳腺癌脑转移、TKIs临床研究5个方面;前沿领域和发展趋势主要为TKIs与其他药物或治疗手段联用以增强靶向性并降低毒副作用。结论 TKIs治疗HER2阳性乳腺癌的研究受到国内外学者的重视。我国学者和研究团队未来需要加强合作交流,可从TK...     

基于网络药理学和分子对接技术分析川楝子致肝毒性机制

目的 通过网络药理学及分子对接技术探究川楝子肝毒性机制。方法 通过TCMSP、PubChem、SwissADME数据库及文献检索筛选川楝子的潜在毒性成分,利用SwissTargetPrediction数据库预测潜在毒性成分的作用靶点,再通过GeneCards数据库搜索与肝脏损伤相关的靶点,将毒性成分预测靶点与肝脏损伤靶点取交集靶点,获得毒性成分肝脏潜在作用靶点,再利用软件Cytoscape 3.8.2版进行毒性成分–预测靶点、毒性成分–潜在作用靶点、蛋白相互作用（PPI）网络、毒性成分–潜在作用靶点–核心通路网络的构建,采用AutoDock 1.5.6版进行分子对接,并应用PyMOL软件对对接结果进行可视化示例。结果 筛选得到6个川楝子潜在毒性化合物,分别是toosandanin、meliasenin B、trichilinin D、1-O-tigloy-1-O-debenzoylohchinal、butenolide、5-hydxoymethylfurfural,与肝脏损伤共同作用靶点103个。GO和KEGG结果显示,川楝子通过蛋白质磷酸化、凋亡过程的负调控、对异种生物刺激的反应、酶激活的正向调控等过程引起肝脏毒性。分子对接结果显示,川楝子中toosandanin、trichilinin D、1-O-tigloy-1-O-debenzoylohchinal与关键靶点具有较好的结合能力。结论 应用网络药理学及分子对接技术对川楝子致肝毒成分、机制、靶点、通路进行了初步探索,为进一步对川楝子的临床应用研究和效应机制提供数据支持。     

抗肿瘤药物的心血管毒性及其防治的研究进展

肿瘤和心血管疾病是全球导致死亡的两大主要原因。抗肿瘤药物的应用明显改善患者的预后,而其引起的心血管毒性已经成为影响肿瘤患者生存和预后的重要因素,因此对肿瘤治疗相关心血管并发症的防治日益重要。抗肿瘤药物相关的心血管毒性显示出不同的临床表现,涉及多种病理机制。本文从抗肿瘤药物所致心血管毒性的特点、分子机制、防治策略等角度回顾了当前的研究进展,对其进行简要综述。     

不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

酪氨酸激酶的过度表达和过度激活在许多肿瘤的发生和发展中具有重要意义,因此,多种酪氨酸激酶成为抗肿瘤药物的靶点。目前已经上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂多属于可逆性抑制剂,这些药物具有选择性差、药效不够强烈和持久以及易引发耐药性等缺点。近些年,不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究正方兴未艾。这一类药物分子以不可逆的共价键与酪氨酸激酶上ATP结合域进行结合,从而使该靶点永久性失活。由于其独特的作用机制,不可逆性酪氨酸激酶抑制剂可以有效地解决可逆性酪氨酸激酶抑制剂的几个缺点。目前,已经有一批不可逆性酪氨酸激酶抑制剂进入市场或临床研究阶段。该篇综述是对不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的结构、药理和药化特征及其研究进展等进行总结和阐述。     

基于网络药理学探讨斑蝥素致肾毒性的分子机制

目的 基于网络药理学分析斑蝥素致肾毒性分子机制.方法 首先检索TCMSP、CTD、Pubchem、Uniprot数据库整合斑蝥素潜在作用靶点,同时检索CTD、Digsee、Genecards等数据库获取肾毒性的相关靶点,整合共同靶点作为斑蝥素肾毒性靶点,再将靶点导入CTD数据库获得肾毒性相关疾病.将靶点导入STRING...     

开发中的多靶点酪氨酸激酶抑制剂

多靶点酪氨酸激酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研发的热点.相对于单靶点酪氨酸激酶抑制剂,其在疗效及患者耐受性方面都有很大的优势.本文综述蛋白酪氨酸激酶及其与肿瘤的关系,并简要介绍几种开发中的多靶点酪氨酸激酶抑制剂.     

酪氨酸激酶抑制剂的群体药动学研究进展

摘要：目的 以酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKIs）为代表的小分子靶向抗肿瘤药物以其高选择性和低毒性等优势已成为肿瘤治疗药物研究的新热点,关于TKIs的群体药动学（Population Pharmacokinetics,PPK）研究报道也日益增多。本文汇总了常见肿瘤TKIs药物的PPK研究进展,列举了各类药物的PPK模型结构参数及其协变量,并总结了药物是否需要根据相关影响因素进行给药方案的调整,以期为临床合理使用TKIs药物及药动-药效学（Pharmacokinetic-pharmacodynamics,PK-PD）研究提供参考。     

尿苷二磷酸葡醛酸转移酶介导的酪氨酸激酶抑制剂药物相互作用研究进展

近年来由代谢酶和转运体介导的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的药物相互作用(DDI)已成为临床治疗的一个重要问题。除CYP450酶,尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGTs)是参与TKIs代谢的另一类代谢酶,而且在体外多数TKI对UGTs呈抑制作用。TKIs与UGTs底物或抑制剂联合用药可能发生潜在的有临床意义的DDI。本文将重点研究UGTs介导的TKIs的药物-药物相互作用以及UGT1A基因型对TKIs的药物相互作用的影响,并探讨解决策略,以期为临床医师和药师对TKIs的安全合理应用提供参考。     

以c-met为靶点的酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

c-met作为受体酪氨酸激酶,与肿瘤的发生、发展及转移密切相关,c-met激酶是治疗肿瘤的重要靶点。本文主要综述了c-met激酶的作用机制及近年来报道的一系列不同类型的c-met激酶抑制剂,并详细阐述了小分子c-met激酶抑制剂的构效关系。     

基于网络药理学和分子对接的红芪活性成分抗阿霉素心肌毒性的分子机制研究

目的 基于网络药理学和分子对接研究红芪活性成分抗阿霉素心肌毒性的作用机制.方法 通过系统药理学平台(traditional chinese medicine systems pharmacology,TCMSP)、瑞士靶点预测数据库(swiss target prediction)检索红芪化学成分及对应靶点.以毒性基因...     

2023美国心脏协会癌症治疗相关高血压科学声明解读

2023年1月,美国心脏协会(AHA)发布癌症治疗相关高血压科学声明,对其发病机制和临床管理进行综述。现代抗癌治疗多以心血管毒性为代价,其中高血压是最常见的副作用之一,尤其是血管内皮生长因子抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂。癌症治疗相关高血压通常是剂量限制性,并且在中断或停止治疗后通常是可逆的。高血压的确切分子机制尚不清楚,近期研究表明,一氧化氮减少、内皮素-1增加、氧化应激、内皮功能障碍、交感神经外流增加和微血管稀疏具有重要作用。结合国际心脏肿瘤学会(IC-OS)的建议,该文对癌症治疗相关高血压的诊断及管理进行解读,目前尚无针对癌症治疗相关高血压患者的降压药物循证证据,故遵循普通人群高血压指南,并且需要多学科合作优化管理,以确保癌症治疗的最佳治疗效果,同时最大限度地减少心血管毒性。     

对乙酰氨基酚肝毒性研究进展

目的：探讨对乙酰氨基酚肝毒性机制，为防治该毒性作用提供依据。方法：利用IntemetMEDLINE文献数据库检索近10年来关于对乙酰氨基酚肝毒性研究文献，对文献进行分析。结果：对乙酰氨基酚过量时，反应性代谢产物M乙酰-对苯醌亚胺（NAPQI）选择性失活线粒体ATP酶，降低线粒体膜流动性；氧化应激反应增强。蛋白质酪氨酸硝基化及脂质过氧化；亲炎细胞因子和抗炎细胞因子平衡失调，肥大细胞等迁移至肝组织增多。结论：线粒体功能障碍、氧化应激、酪氨酸硝基化及细胞因子平衡失调是对乙酰氨基酚肝毒性最主要机制。     

香叶木苷联合华法林治疗深静脉血栓机制的网络药理学分析

目的:基于网络药理学探讨香叶木苷联合华法林治疗深静脉血栓的分子机制.方法:以Swiss Target Prediction数据库获取香叶木苷及华法林作用靶点,OMIM和GenCards数据库获取深静脉血栓形成的靶点,通过绘制韦恩图发现香叶木苷及华法林治疗深静脉血栓的潜在作用靶点,并建立靶点蛋白相互作用网络.于Metascape数据库进行GO功能和KEGG通路分析.结果:经Swiss Target Prediction预测得到24个香叶木苷潜在作用靶点、96个华法林潜在作用靶点.经网络分析可知,香叶木苷及华法林主要作用于AKT1、TNF、MAPK1等靶蛋白,KEGG富集分析得到香叶木苷及华法林主要作用于PI3K-AKT信号通路和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药通路.结论:香叶木苷与华法林联合用药可能通过多靶点相互作用方式,干预多条信号通路,进而调控血栓形成和发展.