白头翁对利福平和异烟肼肝毒性的影响

目的：观察白头翁对利福平、异烟肼致肝毒性的保护作用。方法：分别测定肝损害组和白头翁组小鼠的肝SGPT，肝指数，肝匀浆丙二醛以及肝细胞镜检，并与对照组比较。结果：白头翁组具有对抗利福平、异烟肼引起的SGPT增高和肝自由基的产生，减轻两对肝细胞的损害。肝损害组与对照组和白头翁组比较均有显性差异（P＜0．01）。结论：白头翁对利福平、异烟肼致肝损害具有保护作用。     

大黄素的Ⅰ相代谢途径及其对细胞色素P450酶的抑制作用

目的：考察大黄素的I相代谢途径及其对细胞色素P450酶的影响,为预测临床上可能的大黄素 药物相互作用提供实验依据。方法：分别应用人肝微粒体和重组CYP3A4酶与大黄素及CYP3A4抑制剂酮康唑（KTZ）共孵育 20 min,LC-MS/MS检测分析大黄素原型药物含量的变化;体外Cocktail法评价大黄素对8种P450亚型酶的抑制作用。结果：大黄素与人肝微粒体或重组CYP3A4酶共孵育后,大黄素剩余量分别为 68.5%和 0.015%,加入 100 μmol/L的KTZ后,消除率分别降至 0.1%和 27.7%。体外肝微粒体cocktail实验结果表明,大黄素对大鼠肝微粒体中CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6有中等强度抑制作用,IC50分别为 3.31、2.60和 2.56 μmol/L。结论：大黄素I相代谢主要由CYP3A4介导,对多种P450酶具有抑制作用,临床使用含大黄素相关制剂应注意可能涉及的药物相互作用。     

水飞蓟对异烟肼所致兔肝毒性的保护作用

水飞蓟对异烟肼所致兔肝毒性的保护作用陈素文，郭爱玲，叶健（大庆市第三医院１６３４６１）郝玉霞，吴月萍，谢亚芝（大庆市第一医院）小飞蓟系菊科植物水飞蓟（Ｓｉｌｙｂｕｍｍａｒｉａｎｕｍ．Ｌ．Ｇａｅｒｔｎ）的种子，其主要成份水飞蓟素（即西马利灵），《中华药...     

山莨菪碱对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用

异烟肼和利福平联合用药效果良好,二者为目前结核病短程疗法所必需。但异烟肼和利福平合用肝毒性明显增加。山莨菪碱有保肝作用且有其与抗结核药物联用可降低肝损害的临床报道［１］。本实验就山莨菪碱对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用及其机制予以探讨。１　材料和方法１１　动物与用药　昆明种小鼠５０只,♀各半,购自河南医科大学实验动物中心,体重（２１３±１８）ｇ,随机分为５组：Ⅰ组（生理盐水对照组）：生理盐水ｉｐ,００１ｍｌ·ｇ－１,每天１次连用５ｄ;Ⅱ组（肝损伤组）：异烟肼＋利福平,异烟肼（广州明兴制…     

利福平与异烟肼联用致肝毒性分析

利福平 (ＲＦＰ)与异烟肼 (ＩＮＨ)二药合用对结核杆菌有协同杀菌作用 ,但二者合用有时出现肝毒性反应 ,现将我们观察的结果分析如下。1　临床资料1 1　一般资料　观察我院住院患者中应用异烟肼、利福平、链霉素 (乙胺丁醇 )三联或异烟肼、利福平、链霉素 (乙胺丁醇 )、吡嗪酰胺四联方案的重症肺结核和肺外结核患者 3 40例 ,男 15 6例 ,女 184例 ,年龄15～ 82岁 ,平均 3 5 .6岁。用药前检查肝功能正常 ,均无丙氨酸转氨酶 (ＡＬＴ)异常史。1 2　药物剂量　ＲＦＰ 45 0～ 60 0ｍｇ ｄ ,ＩＮＨ3 0 0ｍｇ ｄ ,晨起空腹顿服。保肝治疗肝太乐 2 0 …     

异烟肼肝毒性的代谢组学特征研究*

目的:研究大鼠灌胃异烟肼后其尿液的代谢表型改变及其与组织病理学和血浆生化指标变化的相关性,探讨代谢组学在药物毒理学研究中的应用。方法:Wistar大鼠连续灌胃0,25,50,100,200和400 mg.kg-1异烟肼14 d后收集尿样,测定1H-NMR谱,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查。结果:常规毒理学评价方法发现大鼠在中、高剂量表现明显的肝毒性;给药组尿样1H-NMR谱2-氨基己二酸、葡萄糖和牛磺酸明显增加,2-酮戊二酸和柠檬酸明显降低。各剂量组的代谢产物谱变化与肝脏病理和血浆生化改变相一致,并且其敏感性优于常规毒理学检测指标。结论:大鼠尿液1H-NMR代谢产物谱与异烟肼毒性作用强度密切相关,异烟肼引起的肝毒性与线粒体功能受损及三羧酸循环中能量代谢异常有关,还与葡萄糖代谢紊乱有关。代谢组学分析在毒理学研究中有着广泛的应用前景。     

阿魏酸钠对异烟肼和利福平肝损害小鼠的保护作用

目的：观察阿魏酸钠对异烟肼(INH)和利福平(RFP)肝毒性的保护作用。方法：分别测定血清谷丙转氨酶(ALT)的活性，肝匀浆中谷胱甘肽(GSH)及脂质过氧化物丙二醛(MDA)的含量，肝微粒体中细胞色素P450及其亚型2E1的活性。结果：阿魏酸钠可对抗INH和RFP合用引起的肝指数、血清ALT水平、肝匀浆中的MDA含量，以及细胞色素P450与亚型P450 2E1活性的升高，增加肝匀浆中GSH含量。病理学检查，阿魏酸钠明显减轻肝细胞的变性和坏死。结论：阿魏酸钠时INH和RFP肝毒性的保护作用与保护肝细胞膜、抑制脂质过氧化反应、清除自由基、降低RFP诱导的细胞色素P450酶系统有关。     

析因设计筛选异烟肼利福平合用致小鼠肝损害的实验方案

目的利用析因设计，筛选利福平(RFP)与异烟肼(INH)合用致小鼠肝损伤的最佳实验方法。方法采用不同的时间(A)、顺序(B)、剂量?给药，分别测定ALT的活性，肝匀浆中GSH及MDA的含量。结果影响两药合用致小鼠肝损害程度的因素依次为：给药剂量、时间和顺序(C>A>B)；最佳给药方法为同时给药10天，RFP与INH均为100mg·Kg^-1·d^-1。结论应用析因设计筛选异烟肼利福平合用致小鼠肝损害的实验方案，能较全面地反映各因素水平对实验的影响，方法可行。     

银杏叶醇提取物对异烟肼和利福平肝毒性保护作用的实验 …

目的：观察银杏叶醇提取物对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用及其机制探讨。方法：分别测定肝损害组和银杏叶醇提取物大、小剂量组小鼠的血清谷丙转胺酶（ＳＧＰＴ）、肝指数、肝均浆丙二醛（ＭＤＡ）含量、肝微粒体Ｐ４５０和线粒体Ｃａ＾２＋ ＡＴＰ酶活性,以及肝病理检查,并与对照组比较。结果：银杏叶醇提取物大、小剂量均可对抗异烟肼和利福平引起的ＭＤＡ、ＳＧＰＴ、肝微粒体Ｐ４５０的增高（Ｐ〈０．０５）,以及对抗其引     

CYP2E1 mediated isoniazid-induced hepatotoxicity in rats

INTRODUCTIONIsoniazid (INH) in the treatment of all types oftuberculosis (TB) is associated with mild to moderateelevation of liver enzyme activity in plasma, and severehepatotoxicity in approximate 1 %-2 % of patients. Acetyl-hydrazine, the metabolite of INH, has been suggested tobe the cause of hepatic damage in patients. Recently,hydrazine, not INH or acetylhydrazine, has been reportedto be most likely involved in the pathogenic mechanismof hepatic necrosis of INH-induced hepatot…     

异烟肼与利福平合用致肝毒性增加机制的研究概况

目的;综合抗结核药异烟肼与利福平合用时肝毒性增加机制的研究概况。方法：查询近年来国内外相关报道,综述和分析异烟肼代谢的机制,以及两药合用肝毒性与快慢乙酰化,肝药酶其他因素的关系。结果：临床研究及动物实验表明异烟肼与利福平二者合用时肝毒性增加有多种论述。结论：利福平可诱导肝药酶加速异烟肼代谢产生肝毒性物质。     

Protective effects of thiopronin against isoniazid-induced hepatotoxicity in rats

Isoniazid is a widely used drug for the treatment of tuberculosis, but hepatotoxicity is a major concern during treatment. Thiopronin contains an SH-group and is generally considered an antioxidant. The aim of the present study was to investigate the effects of thiopronin during liver injury and DNA damage induced by isoniazid. Rats were injected daily with isoniazid (100 mg/kg, i.p.) for 21 days with or without thiopronin co-administration (60 mg/kg, i.p.) from day 11 to day 21. The influence of thiopronin on isoniazid-induced DNA oxidative damage was analyzed in precision-cut rat liver slices by HPLC–MS/MS. Thiopronin prevented isoniazid-induced hepatotoxicity, indicated by both diagnostic indicators of liver damage (alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase) and histopathological analysis. In vivo, thiopronin significantly inhibited isoniazid-induced CYP2E1 activity as assessed by both chlorzoxazone hydroxylase and aniline hydroxylase (p < 0.001). Thiopronin concentration-dependently inhibited CYP2E1-dependent aniline hydroxylation, and the Dixon plots suggest that thiopronin is a competitive inhibitor of CYP2E1. Thiopronin markedly attenuated isoniazid-induced inhibition of the detoxification system through cytosolic glutathione S-transferases (GSTs), including mu GST and alpha GST. In precision-cut liver slices, the free radical scavenging activity of thiopronin reduced the generation of DNA adducts induced by isoniazid (p < 0.05). Altogether, these results suggest that thiopronin exerts its hepatoprotective activity against isoniazid-induced hepatotoxicity by inhibiting the production of free radicals in addition to its role as a scavenger. Thiopronin may reduce free radical generation via inhibition of hepatic CYP2E1 and increase the removal of free radicals directly or through the induction of cytosolic GSTs.     

Evaluation of hepatoprotective activity of Cissus quadrangularis stem extract against isoniazid-induced liver damage in rats

Objective:

The study was designed to investigate the hepatoprotective activity of methanol extract of Cissus quadrangularis (CQ) against isoniazid-induced hepatotoxicity in rats.

Materials and Methods:

The successive petroleum ether (60–80°C) and methanol extracts of C. quadrangularis were used. Hepatic damage was induced in Wistar rats by administering isoniazid (54 mg/kg, p.o.) once daily for 30 days. Simultaneously, CQ (500 mg/kg p.o) was administered 1 h prior to the administration of isoniazid (54 mg/kg, p.o.) once daily for 30 days. Silymarin (50 mg/kg p.o) was used as a reference drug.

Results:

Elevated levels of aspartate transaminase, alanine transaminase, alkaline posphatase, and bilirubin following isoniazid administration were significantly lowered due to pretreatment with CQ. Isoniazid administration significantly increased lipid peroxidation (LPO) and decreased antioxidant activities such as reduced glutathione, superoxide dismutase, and catalase. Pretreatment of rats with CQ significantly decreased LPO and increased the antioxidant activities.

Conclusion:

The results of this study indicated that the hepatoprotective effect of CQ might be attributed to its antioxidant property.     

孕烷X受体在肾脏疾病中的研究进展

核受体是一类在机体内广泛分布的转录因子,在人体生理、病理过程中发挥重要作用。孕烷X受体（pregnane X receptor,PXR）为核受体家族成员之一,参与机体物质代谢,尤其在药物代谢中起关键作用。肾脏是药物代谢的主要器官之一,PXR参与肾脏药物代谢、转运等多种调节并参与多种肾脏疾病的病理生理过程。近年来多项研究关注PXR及其调控作用对肾脏及肾脏疾病的影响。本文将从PXR在肾脏与药物代谢和转运相关酶的相互作用以及PXR在肾脏疾病中的作用等方面进行综述。     

喹硫平过量时激活核受体PXR介导的药物Ⅰ相代谢酶和Ⅲ相转运体转录促进毒物消除的解毒机制

目的:考察喹硫平(quetiapine,QTP)在常规剂量与中毒剂量下对大鼠肝脏、前额叶皮质与海马中PXR信号通路及下游代谢酶CYP3A4和转运体P-gp表达的影响,并考察药物过量中毒情况下给予PXR激活剂对大鼠PXR、CYP3A4与P-gp蛋白表达的影响,从而揭示通过激活PXR信号通路促进药物脑与肝内消除的分子机制。方法:SD大鼠随机分为4组,即空白组(Control组)、常规剂量组(Normal组)、QTP中毒未干预组(Toxic组)及QTP中毒DEX干预组(Toxic+Dex组),按分组进行4d处理后,利用Western-blot技术考察不同时间点各组大鼠的肝脏、前额叶皮质与海马中PXR、CYP3 A4、P-gp的表达。结果 :腹腔注射QTP可增加脑与肝脏内PXR、CYP3A4和P-gp的蛋白表达并呈剂量依赖性;合用地塞米松(dexamethasone,DEX)可加速中毒剂量的QTP对PXR、CYP3A4和P-gp的蛋白表达的诱导作用。结论:长期使用QTP可自我诱导核受体PXR-药物代谢酶CYP3A4/转运体P-gp这一信号通路,合用核受体PXR激动剂可加速该诱导过程。激活PXR信号通路可快速有效激活解毒系统,从而可能达到快速解毒以及保护器官的目的。本实验有助于阐明药物中毒时核受体PXR对代谢酶和转运体的调控特征及分子机制,从而为开辟新的药物中毒救治途径奠定基础,为研究新型解毒药物提供新的思路。     

药物过量时激活核受体孕烷X受体促进毒物消除的解毒机制

目的考察喹硫平(QTP)在正常剂量与中毒剂量下对大鼠脑与肝内孕烷X受体(PXR)、细胞色素P4503A4(CYP3A4)、P-糖蛋白(P-gp)的mRNA表达的影响,并考察QTP中毒情况下给予PXR激活剂(地塞米松)对大鼠上述指标的影响,探索药物过量时激活PXR信号通路促进毒物消除的分子机制。方法正常组大鼠腹腔注射正常剂量QTP 10 mg·kg^-1。模型组大鼠腹腔注射中毒剂量QTP 100 mg·kg^-1诱导QTP中毒模型。实验组大鼠连续4 d腹腔注射地塞米松(DEX)2.5 mg·kg^-1·d^-1诱导PXR激活模型后,腹腔注射中毒剂量QTP 100 mg·kg^-1。按体重将SD大鼠随机分为4组,每组18只:空白组、正常组、模型组和实验组。空白组大鼠连续4 d腹腔注射大豆油,第4天腹腔注射甘油-水溶液;正常组大鼠连续4 d腹腔注射大豆油,第4天腹腔注射正常剂量喹硫平10 mg·kg^-1;模型组大鼠连续4 d腹腔注射大豆油,第4天腹腔中毒剂量注射喹硫平100 mg·kg^-1;实验组连续4 d腹腔注射地塞米松2.5 mg·kg^-1,第4天腹腔注射中毒剂量喹硫平100 mg·kg^-1。于第4天处置12,24,48 h后麻醉,采集大鼠的肝、海马及前额叶皮质。用实时定量荧光PCR技术测定各组大鼠肝、海马及前额叶皮质中PXR、CYP3A4、P-gp的mRNA表达。结果给药24h后,空白组、正常组、模型组和实验组大鼠肝PXR mRNA的表达分别为(15.8±0.8)×10^-3,(27.8±2.4)×,(33.3±1.4)×10^-3,(49.2±2.0)×10^-3,正常组与空白组比较,差异有统计学意义(P<0.05);模型组与正常组比较,差异有统计学意义(P<0.05);实验组与10^-3模型组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。这4组在肝CYP3A4及P-gp的结果与在肝PXR的结果一致。各组在海马及前额叶皮质的结果与在肝的结果一致。QTP可诱导大鼠脑与肝内PXR、CYP3A4和P-gp的mRNA表达并呈剂量依赖性;合用DEX可加速中毒剂量QTP对PXR、CYP3A4和P-gp的诱导作用。结论QTP可自我诱导PXR-CYP3A4/P-gp这一信号通路,当QTP过量时这种诱导效应更明显,合用PXR激动剂可加速该诱导过程。药物过量时。激活PXR信号通路可快速有效激活解毒系统,从而可能达到快速解毒以及保护器官的目的。     

汉防己甲素对硫唑嘌呤致大鼠肝损伤的保护作用

研究汉防己甲素(Tet)对硫唑嘌呤(Aza)致大鼠肝损伤的保护作用。方法大鼠分为三组 :①对照组 ;②Aza组 ;③Aza Tet组。给药量分别为Aza25mg/kg·d。Tet30mg/kg·d,测定用药1wk和2wk时大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP)、总蛋白(TP)和白蛋白(Alb)等肝功能指标以及血清中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和全血谷胱甘肽含量(GSH) ,并作病理观察。结果用药1wk及2wk后 ,Aza组大鼠血清ALT、AKP、MDA含量均显著升高 ,TP、Alb、SOD、GSH含量均显著降低 ;合用Tet组则上述变化不明显 ,与对照组比较无显著性差异。病理学检查发现合用Tet组病理改变较轻微。结论Tet对Aza致大鼠肝损伤有保护作用 ,推测此作用与其抗脂质过氧化物、增加内源性解毒物质有关。