NLRP3炎症小体抑制剂在心血管疾病应用中的研究进展

NLRP3炎症小体是一类多聚蛋白复合物,可提供反应平台快速诱导对感染和无菌损伤的炎症反应。研究表明NLRP3炎症小体参与心血管事件发生发展,其抑制剂的研发已成为当前心血管疾病治疗领域研究热点。本文以NLRP3为切入点,总结NLRP3在心血管系统中激活机制、发挥的关键调控作用以及NLRP3炎症小体抑制剂最新研究进展,以期为NLRP3炎症小体为靶点的心血管疾病抗炎药物研发提供参考。     

模式识别受体在动脉粥样硬化中的作用及相互关系

细胞膜上Toll样受体和胞装内核苷酸结合寡聚结构域样受体是两类主要的先天免疫模式识别受体,它们通过诱发非感染性炎症反应并相互协同参与动脉粥样硬化的发生和发展,是介导先天免疫反应与动脉粥样硬化发生的桥梁.     

NLRP3炎性小体与心血管疾病

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体是由NLRP3、衔接蛋白凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和效应蛋白胱天蛋白酶(caspase)-1组成的多蛋白复合体,广泛存在于人体的各种免疫细胞及非免疫细胞,参与体内炎性反应。研究表明,NLRP3炎性小体在心血管疾病的发生发展中发挥重要作用。NLRP3炎性小体及其活化产物的拮抗剂可用于心血管疾病的预防及治疗。该文介绍NLRP3炎性小体与心血管疾病的关系以及与NLRP3炎性小体相关的心血管疾病的治疗策略。     

慢性阻塞性肺疾病患者外周血核苷酸结合寡聚化结构域2、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3及下游炎性因子表达情况及其关系研究

目的探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者外周血核苷酸结合寡聚化结构域2(NOD2)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)及下游炎性因子表达情况及其关系。方法选取2015年1月—2017年1月川北医学院附属医院收治的COPD患者200例,其中慢性阻塞性肺疾病急性发作期(AECOPD)患者100例作为A组,COPD缓解期患者100例作为B组,并根据肺功能分级及1年内急性发作次数将B组患者分为低风险组与高风险组,每组50例;另选取同期体检健康者100例作为对照组。比较A组、B组、对照组和低风险组、高风险组、对照组受试者NOD2 mRNA表达量、NLRP3 mRNA表达量、血清白介素1β(IL-1β)和白介素18(IL-18)水平,NOD2 mRNA表达量、NLRP3 mRNA表达量与COPD患者血清IL-1β水平、血清IL-18水平、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV_1/FVC)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV_1%)的相关性分析采用Pearson相关性分析。结果 A组、B组患者NOD2 mRNA表达量、NLRP3 mRNA表达量、血清IL-1β和IL-18水平高于对照组(P<0.05);A组患者NOD2 mRNA表达量、NLRP3 mRNA表达量、血清IL-1β和IL-18水平高于B组(P<0.05)。低风险组、高风险组患者NOD2 mRNA表达量、NLRP3 mRNA表达量、血清IL-1β和IL-18水平高于对照组(P<0.05);高风险组患者NOD2 mRNA表达量、NLRP3 mRNA表达量、血清IL-1β和IL-18水平高于低风险组(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示,NOD2 mRNA表达量、NLRP3 mRNA表达量与COPD患者血清IL-1β水平(r值分别为0.625、0.656)、血清IL-18水平(r值分别为0.701、0.723)呈正相关,与FEV_1/FVC(r值分别为-0.389、-0.415)、FEV_1%(r值分别为-0.513、-0.558)呈负相关(P<0.05)。结论 COPD患者外周血NOD2、NLRP3表达水平及血清IL-1β、IL-18水平较高,且NOD2 mRNA表达量、NLRP3 mRNA表达量与COPD患者血清IL-1β、IL-18水平及肺功能有关。     

NLRP3炎症小体在肝脏疾病发病中的作用研究进展

炎症小体是一种存在于细胞浆中的多蛋白复合物,是机体固有免疫的重要组分之一。在核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体家族（NOD-like receptors,NLRs）中,NLRP3炎症小体主要是由NLRP3、凋亡相关的斑点样蛋白（ASC）和半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase-1）等相互结合而形成的,具有调节免疫和抗微生物等作用。近年来发现其在多种肝脏疾病的发生、发展过程中发挥着巨大作用。本文主要介绍NLRP3炎症小体的激活通路、作用机制、表达调控及其与肝脏疾病发病的关系。     

血清蛋白相关磷脂酶A2及核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3水平与老年冠心病严重程度的相关性

目的 分析血清脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)及核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)水平与老年冠心病患者冠状动脉(冠脉)病变严重程度的相关性.方法 回顾性采集医院2017年1月至2019年7月200例老年冠心病患者资料,采集同期医院接受常规全身体检的健康老年人群80例体检资料,将其作为健康对照组.全部...     

炎症小体与非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）的发病机制除了“二次打击”学说外,还涉及多种炎症小体及其下游信号通路的参与。炎症小体为多蛋白复合体,作为模式识别受体,识别内源性及外源性危险信号,诱发炎症级联反应,加剧肝脏损伤。核苷酸结合寡聚化结构域样受体 3（NALP3）炎症小体、NALP6炎症小体和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体信号通路与NASH发生关系密切。     

NLRP3炎性小体与心血管疾病的研究进展

炎性小体(inflammasome)是一种多蛋白复合物,主要由识别炎症的胞浆型模式识别受体(PRRs)、接头蛋白凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和效应蛋白前半胱天冬酶-1(pro-caspase-1)三部分组成.炎性小体的激活过程中最主要的步骤是白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-18(IL-18)等炎性因子的成熟...     

核苷酸结合的寡聚结构域2激动剂与Toll样受体激动剂协同诱导血管平滑肌细胞合成促炎症细胞因子

目的研究细胞内模式识别受体核苷酸结合的寡聚结构域(NOD)2受体在血管平滑肌细胞中的表达及其诱导血管平滑肌细胞产生促炎症细胞因子过程中的作用,并探讨它与Toll样受体(TLR)2、4在此过程中的相互关系。方法体外培养人冠状动脉血管平滑肌细胞,用NOD2激动剂胞壁酰二肽(MDP)、TLR2激动剂(PAM3)和TLR4激动剂脂多糖(LPS)单独或联合进行刺激,用实时定量逆转录聚合酶链反应检测血管平滑肌细胞中NOD2和成纤维生长因子2mRNA的表达,用酶联免疫吸附法测定细胞培养物上清液中白介素8和肿瘤坏死因子α的浓度,用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测血管平滑肌细胞增殖活性。结果MDP能使血管平滑肌细胞中NOD2mRNA的表达呈时间依赖性上调[0h:(0.028±0.001);3h:(0.045±0.002);6h:(0.053±0.002);24h:(0.162±0.013)],并能引起血管平滑肌细胞中成纤维生长因子2mRNA的表达增加[MDP组:(9.3±0.4)vs对照组:(7.4±0.2);P<0.05],细胞培养物上清液中白介素8[MDP组:(2.4±0.2)μg/Lvs对照组:(1.0±0.1)μg/L;P<0.05]和肿瘤坏死因子α[MDP组:(51.9±4.7)ng/Lvs对照组:(29.4±3.7)ng/L;P<0.05]的分泌增多和细胞增殖活性增加[(0.90±0.05vs对照组:0.72±0.02;P<0.05]。MDP还能协同LPS、PAM3诱导血管平滑肌细胞增殖活性增加,细胞培养物上清液中白介素8和肿瘤坏死因子α的分泌增加。结论NOD2使血管平滑肌细胞增殖活性增加,诱导其分泌促炎症细胞因子。NOD2与TLR2、4在促进血管平滑肌细胞增殖活性增加,诱导血管平滑肌细胞分泌促炎症细胞因子的过程中具有协同作用。     

核苷酸结合的寡聚结构域2激动剂与Toll样受体激动剂协同诱导血管平滑肌细胞合成促炎症细胞因子

目的 研究细胞内模式识别受体核苷酸结合的寡聚结构域(NOD)2受体在血管平滑肌细胞中的表达及其诱导血管平滑肌细胞产生促炎症细胞因子过程中的作用,并探讨它与Toll样受体(TLR)2、4在此过程中的相互关系.方法 体外培养人冠状动脉血管平滑肌细胞,用NOD2激动剂胞壁酰二肽(MDP)、TLR2激动剂(PAM3)和TLR4激动剂脂多糖(LPS)单独或联合进行刺激,用实时定量逆转录聚合酶链反应检测血管平滑肌细胞中NOD2和成纤维生长因子2mRNA的表达,用酶联免疫吸附法测定细胞培养物上清液中白介素8和肿瘤坏死因子α的浓度,用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测血管平滑肌细胞增殖活性.结果 MDP能使血管平滑肌细胞中NOD2 mRNA的表达呈时间依赖性上调[0 h:(0.028±0.001);3 h:(0.045±0.002);6 h:(0.053±0.002);24 h:(0.162±0.013)],并能引起血管平滑肌细胞中成纤维生长因子2 mRNA的表达增加[MDP组:(9.3±0.4)vs对照组:(7.4±0.2);P＜0.05],细胞培养物上清液中白介素8[MDP组:(2.4±0.2)μg/L vs对照组:(1.0±0.1)μg/L;P＜0.05]和肿瘤坏死因子α[MDP组:(51.9±4.7)ng/L vs对照组:(29.4±3.7)ng/L;P＜0.05]的分泌增多和细胞增殖活性增加[(0.90±0.05 vs对照组:0.72±0.02;P＜0.05].MDP还能协同LPS、PAM3诱导血管平滑肌细胞增殖活性增加,细胞培养物上清液中自介素8和肿瘤坏死因子α的分泌增加.结论 NOD2使血管平滑肌细胞增殖活性增加,诱导其分泌促炎症细胞因子.NOD2与TLR2、4在促进血管平滑肌细胞增殖活性增加,诱导血管平滑肌细胞分泌促炎症细胞因子的过程中具有协同作用.     

Ryanodine受体在心血管疾病中的研究进展

Ryanodine受体（RyR）作为肌浆网/内质网的钙释放通道,在心肌兴奋－收缩偶联过程中具有重要作用。目前已有研究结果表明,RyR结构、功能的变化与某些心血管疾病密切相关,并证实某些药物可以作用于RyR,从而达到治疗的目的。     

利拉鲁肽通过抑制高糖环境下NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3炎性体活化保护人髓核细胞的研究

目的 探讨利拉鲁肽（Lir）通过抑制高糖环境NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NLRP3)炎性体活化保护人髓核细胞（NPCs）的作用及机制。方法 培养人髓核细胞株,第三代髓核细胞随机分为对照组（Con组）、高糖组（HG组）、Lir干预组（Lir组）,培养48 h。ELISA法检测IL-1β,流式细胞术检测活性氧簇（ROS）,Western blot法检测NLRP3、半胱天冬氨酸酶-1前体（Pro-caspase-1）、半胱天冬氨酸酶-1(Caspase-1)蛋白表达。结果 与Con组比较,HG、Lir组IL-1β、ROS、NLRP3、Pro-caspase-1、Caspase-1蛋白表达、细胞凋亡率升高（P<0.05）。与HG组比较,Lir组IL-1β、ROS、NLRP3、Pro-caspase-1、Caspase-1蛋白表达、细胞凋亡率降低（P<0.05）。结论 Lir通过抑制NLRP3炎性体活化,降低IL-1β分泌,抑制细胞凋亡,保护人NPCs。     

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体抑制剂

NLRP3炎性小体是由核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)样受体蛋白3(Nod-like receptor protein3,NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis associated speck-like protein containing CARD,ASC)及无活性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(cysteine-requiring asparate protease-1,caspase-1)前体组成的复合体。已有多项实验研究证实NLRP3炎性小体的活化是各种危险因素激活机体炎症反应的关键环节,NLRP3炎性小体参与到了多种疾病的发生发展过程中,如2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化、痛风、NLRP3相关自身炎症性疾病、阿尔兹海默病、炎性肠病等。研发靶向调控NLRP3炎性小体的药物为治疗此类炎症代谢性疾病提供了新的思路。本文对近年来NLRP3炎性小体抑制剂的研究进展进行综述。     

2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者经吡格列酮治疗后核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3的变化

目的 探讨吡格列酮治疗2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者血清核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)水平的改变。方法 收集上海健康医学院附属周浦医院内分泌科2021年1月到2022年10月就诊的T2DM合并NAFLD患者80例,随机分为对照组及吡格列酮治疗组,随访4周。分析两组研究对象基线及随访时血糖、血脂、肌酐、谷丙转氨酶等生化指标;运用ELISA双抗体夹心法检测外周血NLRP3水平。结果 最终吡格列酮组35例、对照组36例完成全部试验。吡格列酮组基线血清NLRP3为（5.4±1.1）μg/L,随访时为（4.8±0.8）μg/L,有明显下降;而对照组基线血清NLRP3为（5.2±1.0）μg/L,随访时为（5.2±0.8）μg/L,无明显改变,并且随访时吡格列酮组血清NLRP3水平低于对照组。除随访时吡格列酮组TC水平高于对照组外,两组间血糖、血脂、肝肾功能均无明显差异。结论 T2DM合并NAFLD患者使用吡格列酮治疗后在改善糖脂代谢的同时,也可以降低血清NLRP3水平。     

NLRP3炎症小体在非酒精性脂肪性肝病中作用的研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种无过量饮酒史,以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征.NAFLD的发病机制尚不完全清楚,普遍认为是多重打击所致,但其核心环节是炎症反应.核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体是胞质内由多种蛋白构成的一种蛋白复合体,可通过激活半胱氨酸天冬氨酸特异性...     

核苷酸结合寡聚化结构域样受体3炎症小体与关节炎症疾病的关系研究进展

核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NLRP3)炎症小体是核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLRs)家族中研究最为广泛的一类,研究发现NLRP3炎症小体及其激活产物白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素18(IL-18)与多种关节炎症疾病的发病密切相关。研究显示,NLRP3炎症小体在非感染性关节炎[退行性关节炎(骨关节炎)、内分泌代谢性关节炎(痛风性关节炎、骨质疏松)、脊柱关节病、自身免疫性关节炎(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征)]及感染性关节炎(化脓性、结核性、布鲁氏菌性关节炎)等关节炎症疾病的发生发展中具有重要作用,其可能成为关节炎症疾病的治疗靶点,对其进行深入研究可为关节炎症疾病的诊治提供新的思路。     

糖尿病血管老化过程中调控NLRP3炎症小体活性的信号通路研究进展

糖尿病相关的代谢异常可导致糖尿病性血管老化,引发一系列血管并发症。糖尿病性血管老化与炎症反应密切相关,核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体参与慢性无菌性炎症反应、氧化应激等进程,是糖尿病发展的重要环节。调控NLRP3炎症小体活性的信号通路可分为促进激活与抑制激活两类,核因子κB、活性氧簇（ROS）/硫氧还蛋白互作蛋白信号通路具有促进NLRP3炎症小体的转录、翻译与修饰以及促进ROS生成的作用,能够激活NLRP3炎症小体、诱导炎症反应与氧化应激,从而加速血管内皮细胞的老化;磷酸腺苷活化蛋白激酶、核因子红细胞系2相关因子2信号通路具有抑制NLRP3翻译与转录、阻断炎症小体组装与调节自噬等作用,对NLRP3炎症小体的激活进行负向调节,从而抑制炎症反应、氧化应激反应与细胞焦亡,可有效延缓血管老化。在糖尿病环境下,干预NLRP3炎症小体的启动、激活与分泌,可抑制糖尿病性血管老化的进展,是防治糖尿病慢性血管并发症的潜在靶点。     

趋化因子及其受体在心血管疾病中的研究进展

趋化因子是具有内源性白细胞趋化性和活性化作用的细胞因子。近年研究显示趋化因子及其受体在动脉粥样硬化、充血性心力衰竭及心肌缺血等多种心血管疾病的发生发展过程中发挥极其重要的作用。趋化因子竞争性抗体和受体拮抗剂为上述疾病提供新的有效的干预手段。