血吸虫病肝纤维化及其致病机制研究进展

血吸虫病是一种广泛流行于热带及亚热带地区可引起人畜共患的寄生虫病,其危害仅次于疟疾。中国是日本血吸虫病的主要流行国家之一。血吸虫病肝纤维化的病理基础是宿主对虫卵可溶性抗原（SEA）的持续刺激引起的免疫应答反应,导致以虫卵肉芽肿、组织损伤等为主要特征的慢性炎症发生,最终引起肝纤维化,严重可导致死亡。本文从细胞水平（Th2细胞、肝星状细胞、肝巨噬细胞、其他免疫细胞）、细胞因子及关键信号通路（IL-13/STAT6IL-13、TGF-β1/smads、IL-17、IFN-γ、其他通路）、microRNA的调控作用等方面对血吸虫病肝纤维化及其致病机制进行了综述。     

血吸虫性肝纤维化形成及其免疫调节的分子机制

血吸虫病是世界上危害最大的寄生虫病之一 ,它的主要病理变化是肝脏虫卵肉芽肿及其纤维化。在血吸虫病的各个阶段 ,肝脏和血清中的纤维化相关物质如透明质酸 (hyaluronicacid ,HA)、胶原蛋白等都有不同程度的改变 ,而在血吸虫病肝纤维化的形成和调节过程中细胞因子发挥着非常重要的作用 ,尤其是CD4+ 细胞分泌的细胞因子。CD4+ T细胞可分为Th1细胞和Th2细胞 ,Th1细胞产生的主要细胞因子有 :INF γ、IL 2、IL 1 2、TNF α、IL 1 8等。Th2细胞产生的主要细胞因子有 :IL 1 0、IL 1 3、IL 4、IL 5。这两类细胞因子对细胞外基质的沉…     

日本血吸虫感染小鼠肝肉芽肿与Th1／Th2细胞因子水平的动态变化

目的 观察小鼠感染日本血吸虫后急、慢性期肝肉芽肿病变与Th1/Th2细胞因子的动态变化,探讨Th1/Th2在肉芽肿形成及调节中的作用。方法 采用石蜡切片,HE染色后观察感染小鼠肉芽肿病变,用ELISA双抗夹心法测定小鼠感染后0、4、6、8和12周血清及脾淋巴细胞IL-2、IFNr和IL-4水平的动态变化。结果 小鼠感染后6周出现明显肉芽肿病变,8周肉芽肿反应达高峰;12周则明显缩小;感染小鼠血清及脾淋巴细胞的Th1细胞因子IL-2和IFNr在感染后4～6周开始上升,8周达高峰,随后下降;而Th2细胞因子IL-4在感染后8周时迅速上升且随感染时间延长而明显升高。结论 Th1细胞因子IL-2和IFNr与血吸虫卵肉芽肿的诱导和形成密切相关。而Th2细胞因子ILL-4可抑制Th1细胞因子在血吸虫病慢性期虫卵肉芽肿自发性免疫调节中起重要作用。     

晚期血吸虫病患者肝内T细胞亚群的免疫组织化学检测

采用免疫组织化学技术检测了22例晚期血吸虫病（下称晚血）患者肝内T细胞亚群。发现晚血患者肝内T细胞可集中分布于虫卵肉芽肿外层或者散在分布于非肉芽肿部位的虫卵附近，广泛纤维化的区域无T细胞浸润。肉芽肿和非肉芽肿部位的T细胞均以CD8 T细胞（抑制性／细胞毒T细胞）为主。晚血患者肝脏病变以汇管区纤维化为主，浸润细胞不多，仅27．27％（6／22）患者肝内存在已被免疫调节了的慢性虫卵肉芽肿。提示晚血患者肝内细胞免疫反应很弱，肝内的CD 8T细胞可能主要是抑制性T细胞（Ts）。     

血吸虫可溶性虫卵抗原特性的研究进展(综述)

血吸虫病是对人类健康危害最大的寄生虫病之一.现已阐明,血吸虫卵是慢性血吸虫病的主要致病因子,由虫卵抗原诱发的虫卵肉芽肿——免疫病理学损害是血吸虫病的病理学基础. 诱发宿主迟发型超敏反应性肉芽肿和皮肤反应的抗原,是成熟虫卵分泌的可溶性虫卵抗原(soluble egg antigen,SEA).SEA不仅可引起宿主组织的各种病理反应,而且还可用以作血吸虫病免疫诊断.国内外学者对SEA的许多特性进行了广泛研究,并取得不少进展.     

Th17/Treg细胞与变应性鼻炎的研究进展

目前认为变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)的发生源于变应原特异性Th细胞的分化发生偏移,最终使体内Th1和Th2反应平衡失调,表现为以Th2反应为主.但有研究发现,变应性疾病的一些实验和临床现象并不能完全用Th1/Th2失衡理论来解释;并且研究发现Th1细胞可以加重过敏症,Th1细胞因子IFN-γ与抗原诱导的气道高反应和嗜酸粒细胞浸润有关.     

血吸虫病虫卵肉芽肿与肝纤维化的动态观察

目的:从形态学和血清学角度探讨血吸虫病虫卵肉芽肿与肝纤维化之间的关系.方法:用血吸虫尾蚴感染新西兰家兔,建立血吸虫病动物模型.采用石蜡切片、HE染色动态观察日本血吸虫病急性期、慢性期、晚期肝脏虫卵肉芽肿大小,放射免疫检测仪测定不同时期的血清中透明质酸(hyaluronic acid,HA)含量的变化.结果:感染第6周家兔肝脏出现虫卵肉芽肿,第12周肉芽肿缩小,周围发现成纤维细胞,至第21周时虫卵肉芽肿明显缩小,肝脏纤维化程度增高,并有纤维组织增生.同时,血清HA含量检测显示随感染时间延长,体内HA水平逐渐升高.结论:血吸虫病是一个持续进展的过程,包含虫卵肉芽肿与肝脏纤维化两大病理变化,两者间发病机制不同,肝纤维化是虫卵肉芽肿的间接延伸.     

Tim-2在日本血吸虫感染小鼠Th2优势应答中的作用

目的观察日本血吸虫感染小鼠T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-2(Tim-2)基因表达与干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-4(IL-4)水平的动态变化,探讨Tim-2在血吸虫感染小鼠Th1/Th2免疫平衡中的可能机制。方法以日本血吸虫尾蚴感染小鼠,采用RT-PCR、ELISA法检测不同感染阶段小鼠脾淋巴细胞中Tim-2和IFN-γ、IL-4水平;HE染色观察组织学改变;免疫组化法检测Tim-2在肝脏虫卵肉芽肿中的表达。结果日本血吸虫尾蚴感染后3周小鼠脾淋巴细胞IFN-γmRNA及其培养上清中蛋白表达水平均显著增高(P<0.01);而IL-4 mRNA及其培养上清中蛋白表达水平于感染6周、9周显著增高(P<0.01);HE染色显示随着血吸虫感染进程的发展,肝脏肉芽肿面积逐步增大,6周达峰值,随后有所下降;RT-PCR结果显示尾蚴感染6周的小鼠脾细胞中Tim-2基因表达较正常对照组显著增高;免疫组化法分析显示,小鼠肝脏虫卵肉芽肿Tim-2表达主要分布在虫卵及其周围。结论慢性血吸虫感染可诱导宿主全身性的Th2优势应答,Tim-2可能参与慢性感染宿主机体Th1/Th2免疫平衡的调节。     

日本血吸虫感染BALB/c小鼠脾脏细胞学的变化

目的观察BALB/c小鼠感染日本血吸虫(Schistosoma japonicum,Sj)6～8周后脾脏细胞学的改变情况。方法用日本血吸虫尾蚴腹贴法建立日本血吸虫感染的小鼠模型。6～8周后观察肝脏、脾脏大小,称重;做脾脏淋巴细胞计数;用流式细胞仪检测脾脏淋巴细胞的大小、密度和T、B细胞分类以及Th细胞亚群情况;用酶联免疫吸附实验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清中可溶性虫卵抗原(soluble egg antigen,SEA)所诱导的特异性抗体IgG的产生情况。结果日本血吸虫感染BALB/c小鼠6～8周后,脾脏体积明显增大,重量增加,细胞数量明显增多。流式细胞仪检测发现脾脏中出现一群体积明显增大的细胞群,该群细胞表达少量的CD4、CD8、CD19和DX-5分子;Th1/Th2轴发生偏移,Th17细胞数量增多;ELISA结果表明血清中SEA特异性抗体IgG水平明显升高。结论日本血吸虫感染的BALB/c小鼠脾脏出现明显的细胞学改变,尤其是Th1细胞数目下降,浆细胞、Th2细胞及Th17细胞数目增多,为研究日本血吸虫感染后期虫卵肉芽肿形成的免疫病理机制奠定了基...     

虫卵可溶性抗原对日本血吸虫卵肉芽肿形成的影响

用日本吸虫卵可溶性抗原(SEA)皮下注入正常小鼠。末次注射第23天从尾静脉注入新鲜日本血吸虫卵。注射虫卵后第18天观察小鼠肺内虫卵肉芽肿反应的增长比。结果用SEA 0.1微克,0.5微克及1.0微克/克体重的三个实验组肺组织内虫卵肉芽肿反应明显减弱。提示对正常小鼠用0.1～1微克/克体重的SEA为诱发免疫调节的适宜剂量。为用SEA诱发宿主对虫卵肉芽肿应答的免疫耐受性研究提供选择依据。     

被动转移抗SIEA－Cp101血清对人工感染日本血吸虫鼠肺虫卵肉芽形成的影响

目的　了解SIEA Gp10 1对日本血吸虫虫卵肉芽肿形成的影响。方法　采用虫卵肉芽肿肺模型对SIEA Gp10 1的作用进行研究。将 36只昆明鼠随机分为 5组 ,各组被动转移的成分分别为 :抗SIEA Gp10 1,抗SIEA2 8kDa ,抗SIEA Gp10 1与抗SIEA2 8kDa混合血清 ,同时设正常兔血清组与生理盐水对照组。分别于第 1、3、5天尾静脉注射抗血清、正常兔血清或生理盐水 ,各组于第 2天注射日本血吸虫成熟虫卵 ,第 8天取鼠肺组织切片 ,观察虫卵肉芽肿变化并测量、比较虫卵肉芽肿大小。结果　正常兔血清组与生理盐水组相比 ,虫卵肉芽肿大小无统计学差别 (P >0 0 5 ) ;与正常兔血清组比较 ,实验组虫卵肉芽肿的大小分别下降了 18 0 8%、2 8 30 %和 6 44 % ,其中抗SIEA2 8kDa差别显著 (P<0 0 5 ) ,抗SIEA Gp10 1和混合血清组差别不显著 (P >0 0 5 )。肉芽肿内外细胞成分的观察显示 ,正常兔血清组与生理盐水组无明显的差别 ;而抗SIEA2 8kDa血清被转组 ,虫卵破坏加快 ,部分虫卵卵内仅见残渣和少量炎性细胞。抗SIEA Gp10 1与混合血清组部分虫卵坏死 ,有一定数量的炎性细胞浸润。结论　SIEA2 8kDa分子具有抗卵胚发育和抑制虫卵肉芽肿形成的作用。混合血清组较抗SIEA2 6 2 8kDa组虫卵破坏较轻 ,虫卵肉芽肿增大 ,细胞数量增多 ,是否     

晚期血吸虫病患者肝内T细胞亚群的免疫组织化学检测

采用免疫组织化学技术检测了２２例晚期血吸虫病（下称晚血）患者肝内Ｔ细胞亚群。发现晚血患者肝内Ｔ细胞可集中分布于虫卵肉牙中外层或者菜知分布于非肉芽肿部位的虫卵附近，广泛纤维化的区域无Ｔ细胞浸润。肉芽肿和非肉芽肿部位的Ｔ细胞均以ＣＤ８＾＋Ｔ细胞（抑制性／细胞毒Ｔ细胞）为主。晚血患者肝脏病变以汇管区纤维化主，浸润细胞不多，仅２７．２７％（６／２２）患者肝内存在已被免疫调节了的慢性虫卵肉芽肿。提示晚血患者     

T辅助细胞与肝纤维化

肝纤维化是由多种原因引起的一种慢性病理过程 ,有多种细胞因子参与 ,除库普弗细胞、肝细胞及星形细胞外 ,T辅助细胞 (Th细胞 )也是肝内细胞因子的又一来源 ,不同的Th细胞通过产生不同细胞因子等影响肝纤维化进程 ,反映在肝纤维化时Th细胞的失衡[1] 。一、Th细胞的分类Th细胞主要由主要组织相容性复合物(MHC) Ⅱ类分子限制 ,在调节体液免疫和细胞免疫中起关键作用。根据其分泌的细胞因子的不同 ,可分为Th0、Th1、Th2和Th3 4个亚群。Th1主要分泌γ干扰素 (IFN γ)、白介素 (IL) 2及肿瘤坏死因子 (TNF) α等 ,Th2产生IL 4、IL 5…     

一种新型日本血吸虫疫苗(童虫活细胞)诱导小鼠产生有效保护性免疫力的研究

目的观察日本血吸虫童虫活细胞诱导小鼠产生的保护性免疫效果.方法采用日本血吸虫肝期童虫的活细胞和虫体组织碎片,在未加佐剂条件下分别接种昆明小鼠,每组10只,每2周接种1次,共4次,末次接种后第7天攻击感染血吸虫尾蚴30条/鼠,感染后第42天解剖小鼠,与对照组比较检测和分析虫体发育数、虫体大小、鼠肝病变及其组织内虫卵肉芽肿大小、血清中特异性抗体水平和IgG2a/IgG1亚类比值.结果细胞接种组和虫体碎片接种组分别与PBS注射组比,虫体发育数分别下降67.6%%和46.3%;肝组织中虫卵数(LEPG)在细胞接种组和虫体碎片接种组中分别减少95.4%和64.8%;在细胞接种鼠组肝表面卵结节和虫卵肉芽肿及雄虫长度均显著小于其他两组者;特异性IgG2a/IgG1比值≥2,但总抗体水平低于虫体接种组.结论该研究首次建立了一种血吸虫细胞型疫苗研究模型,初步结果表明,在不加佐剂条件用血吸虫童虫活细胞可诱导小鼠产生显著的抗攻击感染免疫力,其机制可能主要为Th1介导的细胞免疫应答.     

日本血吸虫肠相关抗原对虫卵肉芽肿形成的致敏作用

用日本血吸虫肠相关抗原(GAA_(20))皮下致敏C_(57)BL/6小鼠,继之用虫卵静脉攻击注射形成的肺肉芽肿反应。用虫卵致敏组作阳性对照,未致敏组作阴性对照。实验证明,虫卵静脉注射后第1天,GAA_(20)致敏组肺肉芽肿面积已明显高于其它2组,有的已形成嗜酸性脓肿。     

神经节苷脂致敏兔后其抗体及细胞因子的动态变化

目的探讨在格林-巴利综合征(GBS)动物模型-实验性变态反应性神经炎(EAN)的发病过程中Th1和Th2类细胞反应的作用.方法①实验动物随机分三组,分别用神经节苷脂(GM1)、弗氏佐剂(FCA)、血蓝蛋白(FKH)三种免疫物以皮下注射的方式免疫实验动物(新西兰大白兔),免疫间隔时间为每20天免疫一次.共免疫3次.结果动物出现一过性肌力下降,神经节苷脂滴度在免疫后逐渐增加,在40天左右达到高峰.结论Th1和Th2类细胞反应参与了实验性变态反应性神经炎(EAN)的发病过程.蛋白类载体参与了Th1和Th2类细胞反应,而多糖类抗原也参与Th2类细胞反应.蛋白载体在GM1抗体产生中起重要作用.     

HBV感染研究中Th细胞分化的调节和意义

Th细胞免疫失衡是乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染的重要机制之一。Th细胞分化受细胞因子及其受体、T细胞受体(TCR)-抗原提呈细胞(APC)-抗原/主要组织相容性复合物、细胞信号转导、HBV基因型及变异、调节性T细胞(Treg)等方面的影响。了解Th细胞分化情况,对HBV感染的防治有重要指导意义。一是有助于了解乙型肝炎疫苗的接种效果和改进疫苗;二是指导研发抗病毒药物和治疗性疫苗,通过上调Th1免疫反应或调节Th2优势反应向Th1优势反应转化来治疗慢性乙型肝炎。     

绞股蓝总皂甙减轻小鼠血吸虫性肝纤维化的实验观察

本实验采用绞股蓝总皂甙（ＧＰｓ）治疗小鼠血吸虫病，观察其对血吸虫性肝纤维化的影响。结果表明：ＧＰｓ治疗组肝虫卵肉芽肿反应增长比和肝纤维化程度均明显小于感染对照组（Ｐ＜０．０５）。提示ＧＰｓ具有减轻血吸虫性肝纤维化的作用。也提示自由基在血吸虫虫卵肉芽肿形成和发展中起了重要作用     

实验动物肉芽肿及血吸虫虫卵肉芽肿

血吸虫病是在人类中流行最广泛的一种寄生虫病。世界卫生组织专家 Wright 推算在71个国家约有1.25亿人患该病,有5.2亿人受到感染的威胁,每年因患此病而降低生产率所造成的损失估计有6.4亿美元(此尚不包括公共卫生规划、医疗的补偿费用(1)。虫卵性肉茅肿是血吸虫病的主要病理损害,主要发生在肝脏、肠道、肺、脑及泌尿系统。该病的病理过程主要是由于虫卵释放可溶性虫卵抗原(SEA)所引起的,以细胞免疫反应为主的免疫病理过程,表现为迟发型超敏反应。虫卵肉芽肿的最后结局是导致肝脏广泛的干线型纤维化,肝硬化和门脉系统高压,临床表现为严重的血吸虫病性肝脾综合症。     

绞股蓝总皂甙减轻小鼠血吸虫性肝纤维化的实验观察

本实验采用绞股蓝总皂甙（ＧＰｓ）治疗小鼠血吸虫病，观察其对血吸虫性肝纤维化的影响。结果表明，ＧＰｓ治疗组肝虫卵肉芽肿反应增长比和肝纤维化程度均明显小于感染对照组（Ｐ〈０．０５），提示ＧＰｓ具有减轻血吸虫性肝纤维化的作用，也提示自由基在血吸虫虫卵肉芽肿形成和发展中起了重要作用。