Wnt信号通路对软骨和软骨下骨双靶向调控及其在骨关节炎进展中的作用

目的综述Wnt信号通路在骨关节炎(osteoarthritis,OA)发生发展中的活性变化,及其对软骨、软骨下骨的双靶向调控和两者间信息交流对OA进程的影响和机制。方法查阅近年在体内外实验研究及临床研究中,OA和非OA状态下Wnt信号通路对关节软骨、软骨下骨调控作用及软骨与软骨下骨间信息交流的相关文献,并对其作用机制进行分析总结。结果 Wnt信号可通过依赖β-catenin的经典或不依赖β-catenin的非经典Wnt信号通路及其与其他信号通路的交联,调控软骨细胞、成骨细胞的分化和功能,进而影响软骨及骨的代谢。过度激活Wnt信号可加重软骨OA样退变,并且Wnt信号通路可激活下游蛋白Wnt1诱导的信号通路蛋白1调控OA进展,还可通过软骨及软骨下骨中不同细胞间建立的缝隙连接,直接进行分子交流调控OA的发生发展。关节腔内注射Wnt信号通路抑制剂SM04690可以抑制OA进程;在成骨细胞中过表达Wnt信号通路抑制剂Dickkopf可以拮抗VEGF对软骨细胞的作用,并抑制其基质的分解代谢。结论 Wnt信号通路及其与其他信号分子的交互作用,可调控软骨和软骨下骨的代谢和功能及两者间信息交流,因此在OA的发生发展中发挥重要作用,有望成为OA治疗的新靶点。     

Wnt/β-catenin信号通路与骨关节炎

近年大量研究证实Wnt/β-catenin信号通路通过调节胚胎期软骨发育及出生后软骨发生、成骨细胞和破骨细胞生成、软骨内成骨、骨重塑、骨折修复等过程,调控骨骼系统相关疾病和骨代谢,对骨关节炎(OA)发生发展、骨软骨组织诱导和修复起着至关重要的作用。基因敲除小鼠模型常用于Wnt/β-catenin信号通路与OA关系研究,全基因组扫描已发现一些与OA密切相关的单核苷酸多态性位点。目前在多个水平进行Wnt/β-catenin信号通路靶向治疗OA研究,重点考虑药物安全性。该文就Wnt/β-catenin与OA关系的研究进展作一综述。     

SOST和β-catenin在不同分期膝骨关节炎患者软骨及软骨下骨表达的研究

目的通过测定β-catenin和骨硬化蛋白(SOST)在不同分期人膝关节骨关节炎软骨、软骨下骨中的表达变化情况,探讨Wnt-β-catenin信号通路在骨关节炎患者的疾病进展中起到的作用。方法所有的骨关节炎标本均取自因膝关节骨关节炎合并内翻屈曲畸形行全膝人工关节置换术(TKA)的患者自愿捐赠的新鲜内侧胫骨平台组织,共39例。正常的软骨及软骨下骨组织均取自因下肢毁损伤行下肢截肢术的患者所捐赠的新鲜内侧胫骨平台组织,共6例。切片后用番红O固绿染色,采用改良Mankin评分将所有标本分为正常组,中度OA组和重度OA组。用免疫组化方法检测这3组中软骨及软骨下骨中β-catenin和SOST的表达情况。结果根据改良Mankin评分结果,45例标本中,6例为正常,14例为中度OA,25例为重度OA。β-catenin在软骨和软骨下骨中表达均持续升高,软骨中染色阳性细胞数量百分比在正常组,中度OA组和重度OA组中分别为17%,49%和62%,软骨下骨中分别为42%,59%和74%。而软骨中SOST染色阳性细胞百分比在则在中度OA组中表达量最高(59%),在正常组(11%)和重度OA组(12%)中表达量均明显少于中度组。在软骨下骨中,SOST染色阳性细胞百分比正常组中为58%,中度OA组为38%,重度OA组为16%,其表达量持续降低。结论β-catenin及SOST与骨关节炎疾病的发展及严重程度有关,甚至影响到Wnt-β-catenin信号通路,其可能在骨关节炎疾病的发展中起到重要作用。     

膝关节原发性骨关节炎软骨-软骨下骨复合单元改变的实验研究

[目的]观察膝关节原发性骨关节炎(osteoarthritis,OA)胫骨平台软骨和软骨下骨病理改变特点,评价不同OA期别的骨形态计量学,探讨软骨和软骨下骨在OA发病机制中的相互作用。[方法]取人工全膝关节置换术后的膝原发性OA患者(n=40)自愿捐赠的新鲜胫骨平台标本。大体观察后在胫骨平台内、外侧中央负重区取软骨-软骨下骨复合体并切割等分为A、B两组。A组行番红O/固绿染色,参照Mankin评分标准评分并分1⁴期,观察软骨及软骨下骨病理改变。B组用Mirco-CT扫描测量骨形态计量学参数。[结果]根据Mankin评分,Ⅰ期OA可见软骨浅表层纤维化、潮线复制,Ⅱ期OA可见软骨磨损腐蚀、微骨折形成、血管侵入钙化软骨层,Ⅲ期OA可见多发性裂隙深达软骨下骨、软骨内囊肿、血管越过潮线生长、明显增厚的软骨下骨,Ⅳ期OA可见软骨全层缺失、软骨内化骨、软骨下骨暴露。随OA发展的期别增高,骨矿化密度(bone mineral density,BMD)、骨体积分数(bone volume fraction,BV/TV)、组织矿化密度(tissue mineralized density,TMD)、骨小梁数目(trabecula number,Tb.N)、骨小梁厚度(trabecular thickness,Tb.Th)呈增长趋势,骨小梁间隔(trabecular spacing,Tb.Sp)及结构模型指数(structure model index,SMI)呈下降趋势,且OA各期之间有显著统计学差异(P<0.05)。评价软骨退变的Makin评分与BMD、BVF、Tb.Th呈显著正相关(P<0.001),与SMI呈显著负相关(P<0.001)。[结论]软骨和软骨下骨构成结构和功能上的复合单元,在OA进展中相互影响。异常力学载荷引发骨重塑,微裂隙和血管等连接通道的存在提示软骨和软骨下骨间存在物质传递和分子交流。软骨下骨的特异性改变和软骨退变密切相关。     

甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关蛋白在正常及骨性关节炎软骨中作用机制的研究进展

目的综述在正常和骨性关节炎(osteoarthritis,OA)的关节软骨及软骨下骨中,甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)和甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein,PTHrP)的作用机制研究进展。方法广泛查阅近年来有关PTH和PTHrP对正常和OA关节软骨作用机制的文献,并进行总结与分析。结果 PTH和PTHrP可抑制OA软骨细胞的肥大分化及凋亡,促进其增殖,从而对OA软骨细胞起到保护作用;OA软骨下骨成骨细胞对PTH的反应下降。结论 PTH、PTHrP可能通过多种信号通路参与软骨降解和软骨下骨重塑,并对OA进展起到延缓和保护作用。     

软骨下骨在骨关节炎进展中的作用

骨关节炎(OA)以关节软骨进行性退变和软骨下骨反应性增生为主要病理特征.关节软骨损害是OA最明显变化,OA研究长期以来主要集中在关节软骨,但软骨下骨作为与之毗邻的组织,在OA发病中的作用不容忽视,认清软骨下骨在OA中的变化和作用,有助于更全面和深刻地认识OA发病机制,为治疗提供新思路.该文就软骨下骨在OA中的病理变化及OA进展中的作用作一综述.     

骨代谢信号通路的研究进展

骨代谢包括骨形成及骨吸收两方面,受到多种因素的调控,其分子机制涉及遗传基因、信号通路、激素及旁分泌因子等多方面作用,而信号通路在其中起到了重要的调控作用。在目前的骨代谢信号通路研究中,BMP/Smads、Wnt/β-catenin及OPG/RANKL/RANK等3条通路已经得到较为深入的研究,并且公认为在骨代谢中起到了关键的信号调节作用,其中BMP/Smads及、Wnt/β-catenin通路主要影响骨形成,而OPG/RANKL/RANK则主要影响骨吸收。最新的研究表明,低氧/低氧诱导因子-la通路、PDGF、TGF-beta和FGF通路、AKt2选择通路、G蛋白信号通路、硫酸已酰肝素和硫酸软骨素通路、黏着斑激酶及胞外信号调节激酶通路等同样对成骨细胞及破骨细胞的分化增殖起到调节作用,并且发现BMP/Smads通路和Wnt/β-catenin通路之间存在着相互调节作用。对骨代谢信号通路的深入研究,可为骨代谢疾病尤其是骨质疏松症提供潜在的以细胞为基础的治疗新途径。     

运动对软骨代谢影响的研究进展

骨关节炎是临床常见病,也是难治疾病之一,因其软骨损伤后较难修复。不同的信号通路对软骨代谢具有调节作用,笔者列举了软骨代谢中3条经典通路Notch、Wnt及MAPK信号通路,并阐述分析了Notch、Wnt及MAPK信号通路对不同时期软骨细胞代谢,以及软骨受损时软骨代谢的影响。同时,总结了运动对受损关节软骨的影响及作用机制,为运动治疗骨关节炎提供一定理论参考。     

软骨下骨注射常山酮对大鼠卵巢切除后骨性关节炎的影响

[目的]探讨常山酮软骨下骨给药方法对原发性骨性关节炎(OA)模型发病进展的影响,以及可能的机制。[方法] 6月龄SD雌性大鼠30只,随机分为3组,10只仅给予假手术处理(Sham组);10只行双侧卵巢切除(ovariectomy, OVX),并软骨下注入不含常山酮的溶媒(vehicle+OVX组);10只行OVX后,软骨下给予常山酮(halofuginone, HF)。采用免疫荧光、免疫组化染色等检测软骨下骨骨显微结构及关节软骨相关蛋白变化,并行micro-CT形态观察。[结果]与Sham相比,OVX后大鼠关节软骨Ⅱ型胶原减少,OARSI评分、破骨细胞TARP和Smad2/3表达增加,Sham组与vehicle+OVX组间差异有统计学意义(P0.05),但与HF+OVX组间差异无统计学意义(P0.05)。micro-CT形态测量方面:OVX后Tb.Pf显著增加,而BV/TV、SBP.Th和Tb.N显著下降,Sham组与vehicle+OVX组间差异有统计学意义(P0.05),但与HF+OVX组间差异无统计学意义(P0.05)。[结论]通过软骨下骨给药常山酮可延缓OA进展,这可能与其抑制软骨下骨异常TGF-β信号有关。     

透骨消痛胶囊对膝骨关节炎大鼠软骨下骨Wnt/β-catenin信号通路的影响

目的:探讨透骨消痛胶囊对膝骨关节炎大鼠软骨下骨Wnt/β-catenin信号通路表达的影响。方法:将60只SD大鼠随机分为空白对照组、模型对照组、透骨消痛胶囊组,每组20只。除空白对照组外,其余大鼠采用改良Hulth法建造膝骨关节炎模型。空白对照组、模型对照组给予生理盐水灌胃,透骨消痛胶囊组给予10 mg·mL-1透骨消痛胶囊溶液灌胃。干预后,置于麻醉下取材,经RT-PCR、Western Blot分别检测软骨下骨中Wnt4、GSK-3β、β-catenin mRNA与蛋白含量变化。结果:RT-PCR、Western Blot结果显示,与空白对照组比较,模型对照组大鼠软骨下骨中Wnt4、GSK-3β、β-catenin mRNA与蛋白含量表达显著升高(P < 0.01);与模型对照组比较,透骨消痛胶囊组大鼠软骨下骨中Wnt4、GSK-3β、β-catenin mRNA与蛋白含量表达显著降低(P < 0.01或P < 0.05)。结论:透骨消痛胶囊可通过调控改良Hulth法制备的膝骨关节炎大鼠模型软骨下骨中Wnt4、GSK-3β、β-catenin mRNA与蛋白含量表达,从而延缓膝骨关节炎软骨下骨硬化。     

膝关节原发性骨关节炎软骨和软骨下骨病理改变的定量研究

目的观察膝关节原发性骨关节炎(osteoarthritis,OA)胫骨平台软骨和软骨下骨病理改变特点,对比内、外侧平台软骨和软骨下骨结构参数,探讨钙化层和软骨下骨在OA发病机制中的作用。方法取2009年10月-2011年5月行人工全膝关节置换术治疗的30例30膝原发性OA患者自愿捐赠的新鲜胫骨平台标本进行实验。其中男11例,女19例;年龄55～78岁,平均65.1岁。病程10～25年,平均16.6年;患膝内翻畸形1～23°,平均9.3°。大体观察胫骨平台后在内、外侧中央负重区取材,常规制备脱钙石蜡切片,行HE和番红O/固绿染色,观察关节软骨退变特点,参照Mankin评分标准评分并分期;观察钙化层及软骨下骨病理改变。应用Image Pro Plus 6.0图像分析软件测量软骨和软骨下骨结构参数,包括软骨全层(total articular cartilage,TAC)厚度、钙化层(articular calcified cartilage,ACC)厚度、ACC/TAC比值、软骨下骨板(subchondral bone plate,SCP)厚度以及骨小梁体积分数(trabecular bone volume,BV/TV)。结果大体观察内侧平台软骨退变较外侧严重,内侧平台软骨Mankin评分为(12.4±1.1)分,显著高于外侧平台的(8.3±1.6)分(t=12.173,P=0.000)。根据Mankin评分结果在60个标本中,14个为OA早期,可见软骨浅表层裂隙、潮线复制和软骨下骨增厚;19个为OA中期,可见软骨深层裂隙、多发软骨下骨吸收陷窝和明显增厚的软骨下骨;27个为OA晚期,可见软骨全层缺失、软骨内化骨和"象牙化"软骨下骨。软骨和软骨下骨结构参数测定示:内侧平台TAC厚度显著低于外侧平台,ACC/TAC比值、BV/TV及SCP厚度显著高于外侧平台,差异均有统计学意义(P<0.05)。内、外侧平台ACC厚度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论钙化层和软骨下骨可能在OA发生与进展中发挥了重要作用。     

骨性关节炎中软骨下骨与软骨退变的关系研究进展

目的 综述软骨下骨在骨性关节炎(osteoarthritis,OA)发病中的作用研究进展,展望可能的研究方向. 方法 广泛查阅近年来有关软骨下骨在OA时病理变化的文献,并对生物力学效应、骨重塑、生物学因素等方面进行总结分析. 结果 软骨下骨硬化或软化不仅是OA发生的结果 ,而且与其发生发展密切相关,抑制软骨下骨骨代谢可以延缓关节软骨破坏. 结论 OA治疗既应关注软骨变化,又要预防软骨下骨退变.     

骨关节炎软骨下骨的微结构改变

骨关节炎(OA)是老年人中常见疾病,在过去几十年中,软骨下骨组织结构的改变被认为在OA病因中起重要参与作用,软骨下骨微结构损伤将导致其加重。OA病理进程中可以在软骨下骨检测到一些微结构改变,包括微损伤,骨髓水肿样病变和骨囊肿等。关节软骨下骨的微结构改变与骨关节炎进展高度相关,软骨下骨微结构损伤将导致骨关节炎的加重保持软骨下骨的完整性可作为防治骨关节炎的方法之一。了解OA软骨下骨的微结构改变,阐明骨关节炎软骨下骨微结构损伤的发生机理及其与骨关节炎发生发展间关系,将有助于OA的诊断、预防和治疗。     

软骨下骨在骨性关节炎发病中的作用研究

长期以来对骨性关节炎（OA）的研究一直集中在关节软骨退变方面，对软骨下骨的研究未得到重视。近年研究发现软骨下骨改变在OA发病过程中起着积极作用，软骨下骨硬化与OA的发生、发展密切相关，不只是OA发生的结果，提示OA治疗有必要兼顾两者，既关注软骨，对软骨下骨退变也要早作预防。该文从软骨下骨的生物力学、影像学、形态计量学、病理学改变等方面就软骨下骨在骨性关节类窟痛中的作用研究井展作一综述。     

骨关节炎软骨下骨改变及其作用研究进展

骨关节炎（OA）时软骨下骨结构、生化组成、生物力学及细胞功能均表现异常。OA早期软骨下骨主要表现为骨吸收,晚期主要表现为骨形成。OA软骨下骨异常改变可引发关节疼痛和促进关节软骨退变,抑制或改善软骨下骨异常改变可减轻关节疼痛和延缓软骨退变,软骨下骨靶向治疗有望成为新的治疗手段。该文就OA软骨下骨异常改变及其作用研究进展作一综述。     

转化生长因子-β通路在早期创伤性骨性关节炎软骨下骨的动态变化

目的 探讨转化生长因子-β(TGF-β)信号通路在早期创伤性骨性关节炎软骨下骨的动态改变情况,以揭示其在骨性关节炎致病中所起的作用. 方法 取30只雄性SD大鼠,随机分为实验组(n=15)和对照组(n=15).实验组切除右膝内侧半月板及内侧副韧带,对照组仅切开关节囊.于术后l、2、4周取右膝关节标本,采用全基因表达谱芯片技术研究软骨下骨的全基因表达,利用信号通路分析、差异基因分析的方法分析TGF-β信号通路的动态改变情况.结果 术后1、2周实验组与对照组TGF-β信号通路比较差异均有统计学意义(P＜0.05),术后4周两组比较差异无统计学意义(P＞0.05).与TGF-β信号通路相关的差异表达基因包括:激活素A受体-1、激活素A受体-2b、抗苗勒管激素、骨形态发生蛋白4、骨形态发生蛋白-5、骨形态发生蛋白受体-la、软骨低聚物基质蛋白、核心蛋白多糖、干扰素γ、抑制素β-a、头蛋白、SMAD特异性雌三醇泛素蛋白连接酶2、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β1受体、凝血酶敏感素-2、凝血酶敏感素4前体、DNA结合抑制物4,FYVE区包含锌指类似物-16前体. 结论 TGF-β信号通路在早期创伤性骨性关节炎的软骨下骨改变中起重要作用,其作用具有时间特殊性.     

软骨下矿化组织在骨性关节炎进展中的作用及其机制

[目的]综述软骨下矿化组织在骨性关节炎(osteoarthritis,OA)中的改变,探讨软骨下矿化组织在OA发病机制中的作用,展望可能的研究方向。[方法]广泛查阅近年来有关软骨下骨和钙化软骨在OA中病理变化的文献,并对其正常结构和功能、生物力学性能、微观结构的变化等总结分析。[结果]软骨下矿化组织的改变与OA的发生发展密切相关。[结论]进一步加强对软骨下矿化组织的了解和认识,将对OA的研究起到积极的作用。     

降钙素对OA大鼠关节软骨及软骨下骨的保护作用

[目的]研究降钙素(calcitonin,CT)对骨性关节炎(OA)模型大鼠关节软骨和软骨下骨的保护作用.[方法]采用前叉韧带切断(anterior cruciate ligament transection,ACLT)法制备大鼠OA模型,30只12周龄雌性SD大鼠,随机分成3组:假手术组(Sham, n=10)、手术组(ACLT+NS, n=10)和给药组(ACLT+CT, n=10).术后ACLT+CT组皮下注射鲑鱼降钙素10 IU·kg-1·d-1,连续12周;ACLT+NS组则给予等量生理盐水.术后12周处死动物取材,采用Mankin评分系统评分;用双能骨密度仪测量右侧股骨远端1/4骨密度和股骨内外侧髁软骨下骨的骨密度;右侧股骨髁脱钙后切片,行番红"O"染色和MMP-13免疫组化染色;右侧胫骨近端做硬组织切片,测量软骨下松质骨的骨组织形态计量学参数.[结果](1)Sham组和ACLT+CT组关节软骨Mankin评分结果显著低于ACLT+NS组.(2)ACLT+NS组软骨下骨骨密度、骨量(BV/TV,Tb.Th)均显著高于Sham组及ACLT+CT组.(3)ACLT+NS组关节软骨MMP-13表达显著高于Sham组及ACLT+CT.[结论]降钙素10 IU·kg-1·d-1皮下注射12周能够抑制OA大鼠关节软骨的退变,其作用机制可能与下调关节软骨中MMP-13的表达及抑制软骨下骨的增生硬化并改善其微观结构有关.     

Wnt/β-catenin信号通路调节软骨代谢作用于骨坏死疾病的研究进展

越来越多的学者认为骨坏死疾病的发生与软骨细胞代谢异常有关,而Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin的激活能促进软骨细胞分化,同时也能促进软骨分化中的细胞死亡。因此暗示该通路能够通过调节软骨代谢影响骨坏死疾病的发生发展。其次,软骨细胞特异性β-catenin基因条件敲除小鼠模型的成功建立,有助于阐明Wnt/β-catenin信号通路调节软骨代谢的作用机制,为骨坏死疾病的病机阐述以及针对性治疗提供支持。本文就Wnt/β-catenin信号通路、软骨代谢与骨坏死三者间的关系展开综述。     

BMP2信号通路与经典Wnt信号通路及相互交联对成 骨分化的调控

在以间充质干细胞为代表的具有成骨分化潜能的细胞中,多条信号传导通路及其构成的动态调控网络参与调控其成骨分化过程。其中BMP2和经典Wnt信号通路在此过程中的作用日益受到关注。国内外研究表明,BMP2和经典Wnt信号通路在调控靶细胞成骨分化过程中伴有彼此通路中的关键分子的表达水平和功能活性的改变,并在一定条件下表现出对成骨分化特异性标志物的协同和拮抗调控。成骨增殖分化过程是一个动态过程,在成骨分化的不同阶段,分子通路的作用不同,相互之间的调节也动态变化的,研究BMP2和经典Wnt信号通路在成骨分化过程中的相互调节作用,对于指导治疗骨质疏松和骨折有重要的作用,本文就BMP2和经典Wnt信号通路对靶细胞成骨分化的调控作用以及在此过程中两条信号通路之间的交联作一简要综述。