基于Wnt/β-catenin信号通路的中医药调控骨代谢研究进展

骨组织生命活动周期包括骨吸收和骨形成,这一过程被称为骨重塑,其中间充质干细胞(MSCs)分化为成骨细胞起主导作用〔1,2〕,对维持人体骨量和体液中钙离子浓度十分重要。在骨重塑中,骨吸收与骨形成的协调失衡会导致骨质减少甚至骨质疏松,许多与骨代谢异常相关的疾病如骨质疏松、类风湿关节炎等的发生与骨质流失密切相关。Wnt/β-catenin通路是骨骼发育和骨骼内稳态的重要调节通路〔3~6〕,能调节Wnt途径相关因子的表达,激活细胞向成骨细胞分化或使正常骨细胞代谢受抑制。其调控骨细胞生命过程具有双面性,例如Wnt联合受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)5功能缺失使骨量下降,其激活突变则引起高骨量的发生;细胞厚体(DKK)1的高表达抑制骨形成,使用DKK1拮抗剂后可促进成骨分化。研究中医药调控Wnt/β-catenin信号通路与骨代谢相关机制已逐渐成为热点,已有较多学者取得了一定成果,这对于发挥中医药潜在治疗优势具有重要意义〔7~10〕。     

成骨细胞与破骨细胞的相互作用对骨重塑的调节

骨骼是一个动态活性组织,它通过持续的重塑来维持其矿化平衡及自身的结构完整。在骨重塑的过程中,协调成骨细胞,骨细胞和破骨细胞之间的活性,能保持骨重塑过程的动态耦联平衡,其中成骨细胞（骨形成功能）和破骨细胞（骨吸收功能）在骨重塑过程中起关键作用。成骨细胞和破骨细胞之间的相互调节在骨重塑过程实现骨形成和骨吸收平衡的基础。两组细胞实现细胞间相互作用主要有三种方式：直接接触,分泌旁分泌因子及细胞与骨基质作用,成骨细胞和破骨细胞之间3种相互作用方式对骨重塑过程起重要调节作用。     

绝经后骨质疏松症的细胞凋亡及其调控机制

绝经后雌激素水平降低引起骨形成、骨吸收脱偶联，从而导致骨质疏松的形成已得到证实。但骨形成、骨吸收脱偶联的原因及机制尚未完全阐明。为此，近年来学者们对此进行了大量的研究。1989年Tobia较早将骨细胞凋亡概念引入骨质疏松研究领域。此后人们逐渐认识到骨细胞异常凋亡在绝经后骨质疏松发病中的重要作用，骨细胞凋亡也成     

骨质疏松症治疗新进展:从分子机制到药物靶点

骨质疏松症是以骨量减低、骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加、骨折风险升高的全身性骨病。正常的骨代谢依赖于成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞调节的骨吸收作用平衡。当骨形成减低、骨吸收亢进时,骨代谢失衡引起骨量丢失。Wnt/β-catenin、RANKL/RANK/OPG等通路是参与骨代谢调节的重要通路,也是各类抗骨质疏松药物的作用靶点。目前骨质疏松的治疗药物通过作用于这些通路的关键靶点,调节成骨细胞和/或破骨细胞分化、成熟及其功能,发挥促进骨形成、抑制骨吸收的作用。抗骨质疏松药物的选择需综合考虑其对骨密度、骨转换、骨组织微细结构、药物不良反应及对机体代谢环境的影响等因素。本文旨在总结目前临床应用的抗骨质疏松药物的分子作用机制,通过对骨形成和骨吸收的不同影响,以及对其他组织的作用,探讨各类抗骨质疏松新药的作用特点,以期为骨质疏松症的临床应用治疗提供指导。     

肝硬化与骨代谢障碍

<正>慢性肝病引起的肝性骨病,在原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝硬化和肝炎肝硬化最为常见。有研究指出,慢性肝病骨质疏松患者继发性骨折发生率达到20%~([1])。骨组织的细胞成分包括成骨细胞、骨细胞和破骨细胞,骨转换包括骨形成和骨吸收,其中成骨细胞的活化促进骨形成(bone formation),破骨细胞的活化促进骨吸收(bone resorption)。在慢性肝     

机械振动对骨内细胞效应基础研究进展

机械振动为一种非侵入性的物理预防和治疗方法,能改善骨代谢状况和微观结构,抑制骨吸收,增强骨形成。骨细胞为感测机械应力载荷的细胞,既能探测骨加强、减弱以及修复微骨折的需要,也能探测骨小管内液体与循环激素变化。机械信号传导通过Wnt信号通路影响成骨细胞和破骨细胞RANKL信号,限制破骨细胞形成,促进成骨细胞分化。本文就机械振动对骨内细胞效应的研究进展进行综述。     

NF-κB信号通路与骨质疏松

核因子Kappa B(NF-κB)最初发现是一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异结合并调节κ轻链转录的核蛋白因子.随后发现NF-κB参与细胞生长、分化及炎症反应等基因表达调控[1,2],同时研究表明在很多常见的情况下出现NF-κB的异常激活或抑制,如肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化等,这些都表明NF-κB无论是在正常还是疾病状态下都扮演着重要的角色[3].骨质疏松(OP)是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的,致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病.OP发生是由于骨形成和骨吸收的失衡,大量研究表明,NF-κB信号通路不仪在骨形成和骨吸收起着重要作用,而且通过与其他信号通路相互联系,彼此作用,影响OP的发生.因此,我们就NF-κB信号通路在成骨细胞和破骨细胞中的作用进行综述.     

多发性骨髓瘤骨损害的发生机理及诊断方法

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma ,MM)是一种骨髓浆细胞异常增生的恶性肿瘤,骨损害在MM患者中十分常见,可为全身性的骨质疏松、单一骨质损害及多发的溶骨性病变,以溶骨性损害及骨质疏松发生率较高,<5 %的病例表现为骨硬化[1] 。现将MM骨损害的发生机制及早期诊断进展综述如下。　　MM骨损害的发生机制关于MM引起溶骨性损害的确切机制到目前为止尚不清楚。Mundy等对淋巴瘤细胞的研究中发现,造成MM骨损害的基本原理是由破骨细胞引起的骨吸收增加而成骨细胞新骨形成受抑制所致。在MM早期,由于在骨吸收增强的同时成骨细胞活性也随之增强,故…     

应力负荷与骨骼结构及骨重建的关系

应力负荷是骨质量和骨骼几何形状的主要调节因子.骨细胞信号网络通过感知骨骼力学负荷而发挥作用,是应力负荷的主要传感器.骨细胞死亡后发生骨重建,骨骼力学负荷减小或丧失.骨折后所致长期卧床、局部制动导致骨细胞凋亡和骨吸收,引起严重的骨质疏松.通过分析骨骼适应应力负荷的机制,骨细胞感受机械刺激和骨骼的力学负荷,力学负荷对骨骼的作用和应力负荷与骨重塑过程的分子调控等,可以探讨应力负荷与骨骼结构及与骨重建的关系.     

免疫性骨质疏松及其研究进展

骨质疏松症是一种常见的代谢性骨病, 其病理机制是正常骨重塑过程被破坏, 骨吸收大于骨形成。成骨细胞和破骨细胞对维持骨稳态起着关键作用。近年来, 越来越多的研究发现免疫细胞通过释放各种趋化因子和细胞因子参与成骨细胞和破骨细胞活性的调节, 并据此提出免疫性骨质疏松的概念。本文旨在综述骨质疏松中免疫系统作用的研究进展, 展望骨免疫学的未来发展前景, 以便更好地从免疫学角度去研究和防治骨质疏松。     

促进成骨细胞分化和骨生成的多重信号通路及相关节点蛋白

胚胎时期骨形成、出生后骨塑建及成人时期的骨重建过程中,均伴随着骨质生成现象。成骨细胞是骨质形成的主要功能细胞,负责骨基质的合成、分泌和矿化。成骨细胞分化和骨生成是受多种信号蛋白和转录因子调节的多步骤分子事件。本文主要对参与成骨细胞分化和骨生成的多重信号通路进行综述,包括BMPs通路、Wnt—B—Catenin通路、MAPK通路、Hedgehog通路、NF—KB通路、PTH／PTHrP通路及Insulin Receptor通路等,并介绍了几种相关节点蛋白,包括Runx2、Osterix和同源结构域蛋白等。当前,骨质疏松等骨相关疾病已经成为危害人类健康的突出问题,对调节成骨分化和骨生成信号通路及相关节点蛋白的研究能为开发预防和治疗骨相关疾病药物据供恩足箨和箫田备．     

代谢手术影响骨代谢的机制研究

代谢手术是目前治疗肥胖症的有效方法,但其引起的骨密度降低,甚至骨质疏松已受到广泛关注,是亟待解决的问题.代谢手术的作用包括改变胃肠道结构,影响钙、维生素D的吸收,导致骨骼中钙盐沉积减少,直接降低骨密度,同时可引起甲状旁腺激素升高,导致继发性甲状旁腺功能亢进症,以及术后骨质疏松发病率的升高;升高肽YY水平,降低ghrelin水平,从而抑制成骨细胞增殖,促进破骨细胞活动及骨吸收,抑制骨形成,降低骨密度;减少脂肪组织,降低瘦素水平,使骨吸收增加,骨形成减少,骨密度降低,增加骨质疏松甚至骨折风险;升高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)与脂联素水平,促进成骨活动;降低雌二醇水平,升高性激素结合球蛋白、游离睾酮、促性腺激素水平,作用于成骨细胞,影响骨代谢;改变相关骨代谢标志物.外源性补充维生素D、钙剂甚至GLP-1受体激动剂可保护骨密度,从而预防骨质疏松.     

骨代谢与TGF-β、BMP-2的关系

正常骨代谢周期中，破骨细胞(OC)的骨吸收与成骨细胞(OB)的骨形成相互偶联，维持一种动态平衡，不断进行骨重建。当OC的骨吸收相对增强或OB的骨形成相对减弱，骨吸收大于骨形成导致骨质丢失时，将导致骨质疏松。近年来，随着细胞生物学和分子生物学研究的不断深入，细胞因子在骨代谢过程中的作用越来越受到人们的重视。细胞因子调控骨     

晚期糖基化终末产物与骨质疏松症

骨质疏松的主要表现是低骨量和骨组织微结构退变,其发生的本质在于骨再造过程紊乱即骨吸收超过骨形成。骨吸收与骨形成分别与破骨细胞和成骨细胞的活动直接相关。目前研究发现众多激素、生长因子和细胞因子等参与均衡这两类细胞的数量和活性,影响骨代谢平衡,晚期糖基化终末产物也是目前其中研究较为广泛的因子之一。晚期糖基化终末产物随着年龄增长在体内积聚增多,通过直接或间接的作用导致骨代谢的失衡,出现骨质疏松。     

葡萄糖对大鼠骨髓破骨细胞骨吸收功能的影响

目的 观察葡萄糖对大鼠骨髓破骨细胞骨吸收功能的影响,探讨糖尿病骨质疏松的发病机制.方法 用巨噬细胞集落刺激因子、RANKL诱导大鼠骨髓单个核细胞分化为破骨细胞,同时给予不同浓度的葡萄糖(0、5.5、15、25 mmol/L)干预,通过观察骨吸收陷窝数量和面积比及破骨细胞膜表面整合索αvβ3(CD61)表达水平分析葡萄糖对破骨细胞骨吸收功能的影响.结果 (1)高糖(25 mmoL/L)组培养7 d骨吸收陷窝数量和面积比与其他3组相比明显增多(P＜0.05或P＜0.01).(2)高糖组破骨细胞膜表面CD61表达量及平均荧光强度3 d时与其他3组相比均明显上调(P＜0.05或P＜0.01);5、7 d时与对照组(0 mmol/L)相比明显上调(P＜0.05).结论 高糖可增强破骨细胞的骨吸收功能,这可能是糖尿病骨质疏松的发病机制之一.     

低强度力学信号刺激与骨质疏松防治

目前临床上使用的抗骨质疏松药物多为抑制破骨细胞骨吸收而使骨转换率降低的药物(如雌激素、降钙素、bisphosphonates),这些抗骨吸收的药物都能减少骨量的进一步丢失,但对增加骨量,改善骨结构的作用不明显,也就是对提高骨的质量作用有限.骨骼组织是一种动力学器官,其结构能依据力学环境而产生适应性变化,力学信号调节骨量和骨形态.近年研究发现,振动等被动运动产生的低强度力学信号具有刺激骨合成的效应[1],可以作为一种被动的、非侵入性的形式积极影响骨的状态,为骨质疏松的防治提供了可能的安全有效的方法.     

骨代谢与TGF-β1、BMP-2的关系

正常骨代谢周期中,破骨细胞(OC)的骨吸收与成骨细胞(OB)的骨形成相互偶联,维持一种动态平衡,不断进行骨重建。当OC的骨吸收相对增强或OB的骨形成相对减弱,骨吸收大于骨形成导致骨质丢失时,将导致骨质疏松。近年来,随着细胞生物学和分子生物学研究的不断深入,细胞因子在骨代谢过程中的作用越来越受到人们的重视。细胞因子调控骨代谢过程中OB和OC的分化、增殖与功能活性,并通过自分泌、旁分泌和细胞黏附方式在骨重建中发挥重要作用。转化生长因子-β1 (TGF-β1 )和骨形成蛋白- 2 (BMP- 2 )即是其中重要的骨形成因子。TGF-β是一个大…     

Wnt信号配体种类及其在骨代谢中的作用

Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络,在骨质代谢病和癌症研究等方面至关重要。目前为止,该信号通路中已发现19种Wnt信号配体,它们在调控骨代谢(破骨细胞的形成和骨吸收)、细胞增殖与分化、肿瘤形成中发挥作用。本文对Wnt配体的种类以及其在骨代谢方面中的作用进行阐述,为详细了解Wnt信号通路中Wnt信号配体在骨代谢病致病机制中的作用提供参考。     

核因子κB受体活化因子配体/骨保护素在儿童系统性红斑狼疮合并骨质疏松的研究进展

SLE是一种累及多系统的自身免疫病,主要特征为慢性炎症和各种器官损伤。随着糖皮质激素（GC）及免疫抑制剂的应用,使SLE患者的长期生存率大幅提高,生存时间也明显延长,但慢性并发症骨质疏松的发生率和致残率也明显升高。骨重塑是成骨细胞（OB）和破骨细胞（OC）相互作用而达到动态平衡的生物学过程,骨细胞凋亡、Wnt信号通路、...     

骨质疏松发生的细胞学基础及其防治

骨质疏松症以全身骨量减少及骨组织结构改变为主要病理特征 ,分为原发性和继发性 ,虽两者病因迥异 ,但基本病理改变相同 ;老年性骨折是其造成的主要危害之一。造成骨质疏松骨折的因素 ,与骨量丢失有关 ,但与骨的结构完整性及力学特征关系更为密切。骨组织中 ,正常的成骨细胞、骨细胞和破骨细胞功能 ,是赋予生理骨量和骨结构的基础。骨改建与骨塑建周期中 ,由破骨细胞引起的“骨吸收”与由成骨细胞引起的“骨形成”间的“耦联” ,是维持骨结构完整性及合适骨强度的关键环节。进一步了解骨质疏松成骨细胞和破骨细胞的变化及其规律 ,调节并改善…