富马酸二甲酯调控Nrf2-GPX4介导的铁死亡途径对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用研究

目的 基于核因子E2相关因子2(Nrf2)-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)介导的铁死亡途径探讨富马酸二甲酯（DMF）对心肌缺血/再灌注（I/R）损伤的保护机制。方法 将72只SD大鼠随机分为假手术组（Sham组）、I/R组、Ferrostatin-1组（Fer-1组）、DMF低剂量组（DMF-L组,25 mg/kg）、DMF高剂量组（DMF-H组,50 mg/kg）、DMF+ML385组（50 mg/kg DMF+30 mg/kg ML385）,每组12只,给予相应的药物干预,1次/d,连续7 d;同时结扎左冠状动脉前降支建立心肌I/R大鼠模型。再灌注12 h后,酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清乳酸脱氢酶（LDH）、肌钙蛋白I(c TnI)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平;苏木精-伊红（HE）染色观察心肌组织病理学变化;TUNEL染色检测心肌细胞凋亡;DHE荧光染色法检测心肌组织活性氧（ROS）水平;生化法检测心肌组织匀浆中丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性;比色法检测心肌组织Fe2+含量;Western blot检测心肌组织Nrf2、...     

右美托咪定器官保护作用研究进展

右美托咪定是一种新型高选择性a₂肾上腺素能受体激动剂,广泛应用于重症医学科镇静,也广泛应用于围术期镇静镇痛,不仅有镇静镇痛作用,其在炎症抑制、免疫调节、器官保护作用方面也显示出明显的优势,笔者就右美托咪定最近几年的的文献,对其器官保护作用方面作一综述。     

右美托咪定对高血压脑出血大鼠血肿周围细胞凋亡的影响

目的评价右美托咪定对高血压脑出血大鼠血肿周围细胞凋亡的影响。方法健康雄性SD大鼠150只,采用随机数字表分为5组,每组30只,对照组(C组)、假手术组(S组)、高血压脑出血模型组(M组)、右美托咪定组(D组)和生理盐水组(N组)。向双肾双夹肾血管性高血压大鼠右侧尾状核注入含0.4 U胶原酶(Ⅶ型)的生理盐水2μL,诱导脑出血。S组大鼠与模型大鼠手术过程相同,仅向尾状核注入2 L生理盐水。D组于制作模型前经腹腔注射盐酸右美托咪定注射液100μg/kg,N组注入等量的生理盐水,C组不行任何处理。评估高血压脑出血大鼠24 h神经行为学评分,采用TUNEL染色观察血肿周围脑组织,计算凋亡指数,采用蛋白质印迹法检测大鼠血肿周围细胞Bcl-2和Bax的表达情况。结果与C组、S组比较,M组、D组和N组大鼠高血压脑出血后24 h神经行为学评分升高,1、3、5 d血肿周围脑组织凋亡细胞增加,Bcl-2表达下调,Bax表达上调(P<0.05);与M组比较,D组大鼠高血压脑出血后24 h神经行为学评分降低,1、3、5 d血肿周围脑组织凋亡细胞减少,Bcl-2表达上调,Bax表达下调(P<0.05);与D组比较,N组大鼠高血压脑出血后24 h神经行为学评分升高,1、3、5 d血肿周围脑组织凋亡细胞增加,Bcl-2表达下调,Bax表达上调(P<0.05)。结论右美托咪定可抑制高血压脑出血大鼠血肿周围脑组织细胞凋亡,从而减轻脑损伤,其机制可能与上调血肿周围脑组织Bcl-2表达和下调Bax表达有关。     

右美托咪定肺保护作用的研究进展

在目前,右美托咪定（dexmedetomidine, DEX）是一种高选择性的α2肾上腺素能受体（α2-adrenergic receptor,α2-AR）激动剂,具有中枢性抗交感作用,能产生近似自然睡眠的镇静作用;同时具有一定的镇痛、利尿和抗焦虑作用,对呼吸无抑制,在临床麻醉镇静中得到了广泛的应用。随着临床研究深入,发现其对人体脑部、心肌组织、肾脏、肝脏以及肺脏等具有显著的保护作用,现对其在肺保护及作用机制的研究进展予以综述。     

右美托咪定对内毒素血症大鼠急性肾损伤的保护作用

目的观察右美托咪定对内毒素血症大鼠急性肾损伤的影响。方法 18只雄性SD大鼠随机分为3组:对照组(C组)、内毒素组(L组)和右美托咪定组(D组),每组6只。C组持续泵注生理盐水;L组静脉注射脂多糖LPS 5 mg/kg;D组静脉注射LPS 5 mg/kg后,先给予负荷量的右美托咪定7μg/kg,15 min后以5μg/(kg·h)持续泵注。各组均观察6 h,取外周血和肾组织,采用酶联免疫吸附法检测血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-1β含量变化;采用自动生化分析仪检测血清肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)含量;观察肾组织病理学变化。结果与C组相比,L组和D组的血清TNF-α、IL-1β、肌酐和尿素氮含量均显著升高(P<0.05),而D组的血清TNF-α、IL-1β、肌酐和尿素氮含量均显著低于L组(P<0.05);D组的肾组织病理学变化较L组有所减轻。结论右美托咪定能减轻脓毒血症引起的肾组织炎症反应,改善肾功能,具有一定的保护作用。     

右美托咪定对脓毒症肺损伤大鼠的保护作用

目的 探讨右美托咪定(Dex)对脓毒症肺损伤大鼠的保护作用及其机制.方法 雄性SD大鼠100只,随机分为4组,每组25只.Ⅰ组为假手术组,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组采用盲肠结扎穿孔法(CLP)建立脓毒症模型.Ⅱ组为模型对照组;Ⅲ组分别于CLP手术后0,2,4,6h腹腔注射Dex 12.5 μg·kg-1;Ⅳ组分别于CLP手术后0,2,4,6h腹腔注射Dex25.0 μg· kg-1.CLP手术后0,2,4,6,24 h分别测定肺组织肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-6浓度,CLP后24 h酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定肺组织高迁移率族蛋白B1(HMGB1)水平,Western blot测定肺组织Toll样受体4(TLR4)表达,检测肺组织湿/干质量比(W/D),苏木精-伊红染色观察肺组织的病理变化.结果 与Ⅱ组比较,Ⅲ组和Ⅳ组中肺组织TNF-α、IL-6及HMGB1水平明显降低(P＜0.05),肺组织TLR4表达及W/D明显降低,病理学损伤也明显减轻(P＜0.05).Ⅲ、Ⅳ组之间差异无统计学意义.结论 Dex抑制炎症反应从而减轻脓毒症大鼠的肺损伤,其机制可能通过抑制TLR4通路来实现.     

右美托咪定的神经保护作用及其相关机制

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一种新型的高选择性、高特异性α-_2-肾上腺素受体激动剂,具有镇静、镇痛和抗交感的作用。其镇静作用模拟了自然睡眠的"可唤醒"、"合作"状态,且不伴呼吸抑制。由于DEX具有上述特性和优点,其在临床麻醉和重症监护中的应用得到广泛的关注,应用领域也不断扩大。近年来,动物实验及临床研究均表明,DEX还具有一定的神经保护作用。现就DEX的神经保护功能及其相关机制进行简要的综述。     

右美托咪定脑保护作用及机制的研究进展

目的了解α2肾上腺素能受体激动剂右美托咪定脑保护作用的研究进展。方法通过查阅近5年国内外关于右美托咪定对脑保护作用的文献,进行归纳和总结。结果右美托咪定可通过降低兴奋性氨基酸毒性、减轻炎症反应、抗氧化应激、抑制神经元细胞凋亡等多种机制减轻脑损伤。结论右美托咪定具有一定的脑保护作用,但尚需要更深入、更细致的研究保证临床应用的安全性和有效性。     

右美托咪定对高氧诱导急性肺损伤小鼠的保护作用及Nrf2/HO-1通路的影响

摘 要 目的：探讨右美托咪定对高氧诱导急性肺损伤小鼠的保护作用及核转录因子红细胞系2p45相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶 1（HO-1）通路的影响。 方法: 将100只C57BL/6小鼠随机分为5组：正常对照组、模型组、地塞米松组（100 mg·kg-1）、右美托咪定低（40 mg·kg-1）、高（80 mg·kg-1）剂量组。除正常对照组外,其余各组建立高氧诱导急性肺损伤模型,并于造模成功后腹腔注射相应药物,正常对照组和模型组给予等体积生理盐水,qd,持续7 d。实验结束后,检测小鼠肺/体比值、肺损伤评分、血氧分压（PaO2）,小鼠肺组织中Nrf2、HO-1 mRNA及蛋白表达水平,胱天蛋白酶 1（caspase 1）、白细胞介素 1β（IL 1β）、白细胞介素 18（IL 18 ）蛋白水平。制作肺部HE染色切片,观察肺损伤情况。 结果: 与正常对照组比较,模型组肺/体比值、肺损伤评分、Nrf2 mRNA及蛋白表达水平、IL 1β、IL 18、caspase 1蛋白表达水平明显升高,PaO2、HO-1 mRNA及蛋白表达水平明显降低（P<0.05）;与模型组比较,右美托咪定组肺/体比值、肺损伤评分、Nrf2 mRNA及蛋白表达水平、IL 1β、IL 18、caspase 1蛋白表达水平明显降低,PaO2、HO-1 mRNA及蛋白表达水平明显升高（P<0.05）,且呈剂量相关性;右美托咪定低剂量组与地塞米松组比较差异有统计学意义（P<0.05）。正常对照组肺泡组织结构正常,无炎症细胞浸润、无胶原蛋白沉淀;模型组、右美托咪定低剂量组肺泡壁明显增厚、破裂,可见中性细胞及少量嗜酸性细胞浸润,肺间质可见较多胶原蛋白沉淀;右美托咪定高剂量组及地塞米松组肺泡结构基本正常,有少量中性细胞侵润,几乎无胶原蛋白沉淀。 结论: 右美托咪定对高氧诱导急性肺损伤小鼠的保护作用与抑制Nrf2 mRNA及蛋白表达水平表达,进而抑制IL 1β、IL 18、caspase 1蛋白表达有关。     

巴曲酶对缺血性眩晕大鼠及其脑组织Nrf2/HO-1信号通路的影响

目的探讨巴曲酶对缺血性眩晕大鼠眩晕症状、抗氧化指标、炎症因子、血液流变学指标及脑组织NF-E2-相关因子2/血红素氧合酶1(Nrf2/HO-1)信号通路的影响。方法 40只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、巴曲酶组(尾iv 1 BU/kg)、NRF2抑制剂(ML385)组(ip 30 mg/kg)、巴曲酶+ML385组(尾iv 1 BU/kg巴曲酶后ip 30 mg/kg ML385),每组8只,除假手术组外,其余各组大鼠均通过结扎右侧颈动脉及右侧锁骨下动脉构建缺血性眩晕大鼠模型,造模成功后按照各组给药方式进行给药处理,持续1周。全自动血液流变分析仪检测各组大鼠血液流变学指标,眩晕实验测定各组大鼠眩晕症状的变化程度;苏木精-伊红染色(HE)检测大鼠脑组织病理变化;酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒检测大鼠血清一氧化氮(NO)、内毒素(ET),脑组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平;蛋白免疫印迹(WB)法检测大鼠脑组织中Nrf2/HO-1通路蛋白表达。结果与假手术组相比,模型组大鼠跳台逃避潜伏期显著延长,眩晕症状、脑组织神经细胞受损严重,血液流变学指标,血清NO和ET水平,脑组织中TNF-α、IL-1β、MDA水平显著升高,SOD水平及Nrf2、HO-1蛋白表达显著降低。与模型组相比,巴曲酶组大鼠眩晕症状、脑组织神经细胞受损得到缓解,血液流变学指标、血清NO和ET水平、脑组织中TNF-α、IL-1β、MDA水平显著降低,脑组织SOD水平及Nrf2、HO-1蛋白表达显著升高;ML385组大鼠眩晕症状及各项指标与模型组变化趋势相似且更严重;与巴曲酶组相比,巴曲酶+ML385组大鼠眩晕症状、脑组织神经细胞受损严重,血液流变学指标,血清NO和ET水平,脑组织中TNF-α、IL-1β、MDA水平显著升高,SOD水平及Nrf2、HO-1蛋白表达显著降低。结论巴曲酶可能通过改善血液流变学、提高抗氧化能力、抑制炎症因子分泌及启动Nrf2/HO-1通路发挥对缺血性眩晕的保护作用。     

电针调控Nrf2/HO-1通路对缺血缺氧性脑损伤大鼠小胶质细胞活化的影响

目的 探究电针调控核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶1(HO-1)通路对缺血缺氧性脑损伤（HIBD）大鼠小胶质细胞活化的影响。方法 随机将40只SD大鼠均分为假手术组、模型组、电针组、电针+全反式维甲酸组。除假手术组外其余组均通过颈总动脉结扎及缺氧建立HIBD大鼠模型,假手术组大鼠仅暴露左侧颈总动脉及迷走神经,不进行结扎及缺氧处理。造模结束后,电针组于百会穴进行电针刺激;电针+全反式维甲酸组大鼠经电针刺激后腹腔注射全反式维甲酸（7 mg/kg）。通过Longa评分进行大鼠神经行为学评分;旷场及水迷宫实验检测大鼠自主活动能力和认知功能;TUNEL法检测大鼠神经细胞凋亡情况;免疫组化法检测大鼠脑组织中小胶质细胞标志蛋白离子钙结合衔接分子1(Iba1)表达;试剂盒检测大鼠脑组织中白细胞介素10(IL-10)、IL-1β、活性氧（ROS）及丙二醛（MDA）水平;Western blot检测脑组织CD68、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和精氨酸酶（Arginase）及Nrf2/HO-1通路相关蛋白表达。结果 与假手术组比较,模型组大鼠神经行为学评分、逃避潜伏期、大脑皮质神经细胞凋亡率...     

番石榴叶总黄酮对糖尿病大鼠肾脏Nrf2/HO-1信号通路的影响

目的 探讨番石榴叶总黄酮（TFPGL）对糖尿病大鼠肾脏病变的保护作用及机制探讨。方法 雄性SD大 鼠24只,按随机数字表法分成对照组、糖尿病组、TFPGL治疗组,每组8只,后2组大鼠采用单次腹腔注射链脲佐菌素 （55 mg/kg）诱导糖尿病模型,TFPGL治疗组加用200 mg/kg TFPGL灌胃。12周后收集血、尿及肾组织,检测血糖（BS）、 血尿素氮（BUN）、尿蛋白/尿肌酐比值（ACR）及血清肌酐（SCr）的变化,HE染色检测肾脏病理改变,免疫荧光、免疫组 织化学染色及Western blot检测肾脏核因子NF-E2相关因子2（Nrf2）、血红素氧合酶-1（HO-1）表达。结果 与对照 组相比,糖尿病组BS、BUN、ACR及SCr明显升高,Nrf2表达增加,HO-1表达下降（均P＜0.05）;而给予TFPGL治疗 后,BS、BUN、ACR及SCr较糖尿病组明显降低,Nrf2、HO-1表达明显增加（均P＜0.05）。结论 TFPGL对糖尿病大鼠 肾脏病变具有一定的治疗效果,其机制可能与降低血糖和激活Nrf2/HO-1信号通路有关。     

Nrf2调控AIM2炎症小体在大鼠脑缺血再灌注 损伤中的作用

目的 探讨核因子E2相关因子2（Nrf2）对脑缺血再灌注损伤的影响及对黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症 小体的调控作用。方法 将108只雄性SD大鼠按随机数字表法分为假手术组（Sham组）、脑缺血再灌注模型组（I/R 组）、Nrf2抑制剂鸦胆子苦醇（Bru）干预组（Bru组）,每组再按随机数字表法进一步分为脑缺血再灌注后8、24、72 h组, 共9组,每组12只。I/R组和Bru组采用线栓法建立大脑中动脉栓塞（MCAO）模型。于相应时间点对各组行神经功能 缺损评分;采用2,3,5-氯化三苯基四氮唑（TTC）染色测定脑梗死面积;HE染色检测脑组织病理损伤;荧光定量PCR 法检测缺血侧脑组织中AIM2 mRNA表达;Western blot法检测缺血区脑组织中AIM2、Nrf2蛋白的表达;酶联免疫吸 附试验法检测缺血区脑组织中凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-1、白细胞介素（IL）-1β和IL-18 的表达。结果 与Sham组比较,I/R组各时间点神经功能缺损评分升高,脑组织病理损伤显著加重,AIM2 mRNA以 及Nrf2、AIM2、ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18蛋白表达水平升高（P＜0.05）。与I/R组比较,Bru组各时间点神经功能 缺损评分升高,脑组织病理损伤更重,Nrf2蛋白表达水平降低,AIM2 mRNA和蛋白,ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18蛋 白表达水平升高（P＜0.05）。结论 Nrf2在脑缺血再灌注损伤中具有内源性神经保护作用,其机制可能与Nrf2可负 性调控AIM2炎症小体,减少炎性细胞因子的释放有关。     

粪菌移植对内毒素诱导的急性肺损伤大鼠Keap1-Nrf2/ARE信号通路的影响

目的　探索Keap1-Nrf2/ARE信号通路在粪菌移植（FMT）干预内毒素诱导的大鼠急性肺损伤（ALI）中的作用。方法　将15只健康成年雄性SD大鼠根据随机数字表法分为对照组（NS组）、模型组（LPS组）、干预组（FMT组）,每组5只。LPS组和FMT组通过腹腔注射脂多糖（LPS,5 mg/kg）制备大鼠ALI模型,NS组注射等体积生理盐水,ALI模型完成24 h后,FMT组给予自制粪菌液灌胃（10 mL/kg,2次/d,连续2 d）,NS组和LPS组灌胃等体积生理盐水。FMT干预结束24 h后收集各组腹主动脉血、肺组织及新鲜粪便标本,检测动脉血氧分压［p（O）2］、肺湿/干质量比（W/D）,酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、蛋白质羰基（PCO）水平,粪便进行肠道菌群测序,HE染色观察肺组织形态学变化并进行肺损伤病理学评分,免疫组化检测肺组织中核因子E2相关因子（Nrf2）的表达,蛋白免疫印迹法检测血红素氧合酶-1（HO-1）和Nrf2蛋白表达。结果　LPS组大鼠肺W/D、肺损伤病理评分高于NS组,而p（O）2低于NS组;LPS组血清中SOD含量低于NS组,血清中MDA、PCO含量及肺组织中Nrf2、HO-1蛋白表达均高于NS组（均P＜0.05）。与LPS组相比,FMT组大鼠肺W/D、病理学评分降低,p（O）2升高;血清中SOD水平增高,MDA、PCO水平降低;Nrf2、HO-1蛋白在肺组织中的表达均进一步增加（均P＜0.05）。LPS组肠道菌群Beta多样性与NS组及FMT组相比显示出差异性,其乳酸杆菌科和消化链球菌科减少,紫单胞菌科明显增多。FMT组肠道菌群Alpha多样性及Beta多样性均与NS组相似。结论　FMT可能通过调节肠道菌群影响Keap1-Nrf2/ARE信号通路,增强抗氧化应激反应,减少氧化损伤相关产物的产生,从而改善LPS诱导的大鼠ALI。     

巴曲酶对实验性脑出血大鼠的神经保护作用

本文旨在观察巴曲酶对大鼠脑出血后神经损伤是否具有保护作用及其可能作用机制。将大鼠分为假 手术组、模型组、巴曲酶 (4、8及16 BU•kg ^-1) 组及尼莫地平阳性对照组, 在脑立体定向仪上, 根据大鼠脑立体定位图谱定位脑部尾状核后, 用微量注射器向尾状核注射VII型胶原酶, 建立大鼠脑出血模型。术后进行大鼠神经行为学评分及电镜下观察脑组织病理形态学改变; 干湿重法测定脑含水量; 试剂盒测定超氧化物歧化酶 (SOD) 活力和丙二醛 (MDA) 含量; 荧光分光光度计法测定神经细胞内游离钙离子浓度（[Ca2⁺]_i）。结果表明, 巴曲酶可改善脑出血大鼠的神经行为学评分,减轻其脑组织细胞水肿和出血程度;使脑含水量、MDA含量及[Ca²⁺]_i下降,SOD活力升高,提示巴曲酶对脑出血后神经损伤可能存在保护作用,其作用机制可能与减轻脑水肿、提高SOD活力和降低MDA含量及抑制钙超载有关。     

积雪草酸对糖尿病大鼠肾脏Nrf2-ARE信号通路的影响

目的 探讨积雪草酸(AA)对糖尿病大鼠肾脏氧化应激及核因子NF-E2相关因子(Nrf2)-抗氧化反应元件(ARE)信号通路的影响.方法 18只雄性SD大鼠随机均分为糖尿病模型组(DM组)、AA 60 mg·kg-1·d-1干预组(AA组)和正常对照组(NC组).干预8周后,检测各组血糖、肾脏指数(KI)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、尿白蛋白排泄率(UAER)、丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性,光镜下观察肾脏的病理形态改变,Western blot法检测Nrf-2、血红素氧合酶1(HO-1)蛋白表达.结果 与NC组相比,DM组肾脏病理形态改变明显,血糖、KI、BUN、SCr及UAER、MDA和Nrf-2均明显增加(P＜0.05),SOD活性、HO-1蛋白表达降低(P＜0.05);而AA组能明显改善上述指标的变化(P＜o.05).结论 AA可能通过激活Nrf2-ARE信号通路发挥对糖尿病大鼠肾脏的保护作用.     

Nrf2/HO-1 signaling pathway may be the prime target for chemoprevention of cisplatin-induced nephrotoxicity by lycopene

Cisplatin is used against various types of solid tumors. However, its use is limited by its nephrotoxicity, with about 25–35% patients experiencing a significant decline in renal function after a single dose of cisplatin. This study reports that lycopene mitigates the nephrotoxic effect of cisplatin in rat through Nrf2-mediated induction of heme oxygenase-1 (HO-1). Eight weeks old male rats (200–215 g) were supplemented with lycopene complex containing 6% lycopene, 1.5% tocopherols, 1% phytoene and phytofluene, and 0.2% β-carotene for 10 days at a dose level of 6 mg/kg bw, followed by a single i.p. injection of cisplatin (7 mg/kg bw). Western blot analysis of renal Nrf2, HO-1 and NF-κB p65 showed that cisplatin-induced decrease in the levels of Nrf-2 and HO-1 was counteracted by lycopene. On the other hand, cisplatin mediated increase in NF-κB p65 was brought down by lycopene. Lycopene supplementation is reported to significantly improve the changes associated with cisplatin nephrotoxicity, as also evident by increased level of antioxidant enzymes. The study suggests that Nrf2/HO-1 signaling pathway may be the prime target for chemoprevention of cisplatin-induced nephrotoxicity by lycopene, and reduces inflammation by inhibiting NF-κB. Correlation between NF-κB and Nrf2 is discussed.     

褪黑素对帕金森病大鼠Nrf2/HO-1通路及小胶质细胞活化的影响

目的 探讨褪黑素对帕金森病大鼠转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）、血红素加氧酶1（HO-1）的调控作用及其对小胶质细胞活化的影响。方法 取SD大鼠72只,按照随机数字表法分为对照组、模型组、褪黑素（5 mg/kg）组、Nrf2抑制剂全反式维甲酸（ATRA,7 mg/kg）组、Nrf2抑制剂阴性对照（Nrf2-NC）（植物油,10 mL/kg）组、褪黑素＋ATRA（5 mg/kg＋7 mg/kg）组,每组12只。除对照组外,其余各组大鼠通过脑黑质区内注射6-羟多巴胺（6-OHDA）建立帕金森病模型。造模成功后各组开始给药,模型组和对照组ip等量生理盐水,各组连续给药8周,2次/d。末次给药后对大鼠进行行为学评分;免疫组化法检测黑质部多巴胺能神经元及小胶质细胞活化阳性染色细胞数目;免疫荧光共定位检测Nrf2、活化小胶质细胞（IBA1标记）重合表达的细胞数目;酶联免疫吸附法（ELISA）检测黑质部代谢产物α-突触核蛋白（α-Syn）和β淀粉样蛋白（Aβ）。采用Western blotting检测黑质部Nrf2、HO-1、肿瘤坏死因子（TNF-α）、环氧化酶2（COX-2）、小胶质细胞活化特异性标记物（OX-42）蛋白相对表达水平。结果 与对照组比较,模型组大鼠出现单侧或双侧后肢部分瘫痪及行走、进食困难现象,行为学评分显著升高（P<0.05）。与模型组相比,褪黑素组大鼠出现行走时转圈,很少有瘫痪及行走困难症状,且行为评分降低（P<0.05）。ATRA组大鼠单侧或双侧后肢部分瘫痪大鼠例数增多,行为学评分最高（P<0.05）。与对照组相比,模型组大鼠黑质区Nrf2与IBA1重合表达细胞数目、小胶质细胞活化数目、α-Syn和Aβ水平及HO-1、OX-42、TNF-α、COX-2水平和细胞核中Nrf2表达水平升高（P<0.05）,多巴胺能神经元数目减少。与模型组相比,褪黑素组大鼠黑质Nrf2与IBA1重合表达细胞数目、多巴胺能神经元阳性染色数目、HO-1及细胞核中Nrf2表达升高（P<0.05）,小胶质细胞活化数目、α-Syn及Aβ水平、TNF-α、COX-2、OX-42表达降低（P<0.05）;ATRA组黑质区Nrf2与IBA1重合表达细胞数目、多巴胺能神经元数目、HO-1水平及细胞核中Nrf2水平降低（P<0.05）,小胶质细胞活化数目、α-Syn和Aβ水平、TNF-α、COX-2、OX-42表达水平进一步升高（P<0.05）。褪黑素＋ATRA组大鼠上述指标变化与褪黑素组相反（P<0.05）。褪黑素＋ATRA组及Nrf2-NC组上述指标与模型组相比差异无统计学意义。结论 褪黑素可能通过激活Nrf2/HO-1通路,抑制炎症反应及小胶质细胞活化,减少帕金森病大鼠黑质多巴胺能神经元丢失。