和厚朴酚与厚朴酚在缓解大鼠吗啡戒断反应中对β-内啡肽的影响(英文)

背景:现代药理证实和厚朴酚与厚朴酚具有中枢抑制作用和肌肉松弛作用,且有报道证实其可缓解动物吗啡依赖戒断症状。目的:探讨和厚朴酚与厚朴酚在缓解吗啡戒断反应中对β-内啡肽的影响。设计:随机对照实验。单位:湖北民族学院医学院药理学教研室。对象:实验于2003-04-13/29进行,取成年雄性SD大鼠100只,其中30只大鼠作为对照组随机分成生理盐水组、和厚朴酚组和厚朴酚组各10只,另外70只大鼠作为吗啡依赖组,随机分成生理盐水组,和厚朴酚5,40,80mg/kg组与厚朴酚5,40,80mg/kg组7组,各10只。方法:对照组中3个亚组分别腹腔注射生理盐水0.2mL、和厚朴酚与厚朴酚各80mg/kg。吗啡依赖组大鼠逐日增量皮下注射吗啡6d,建立急性吗啡依赖大鼠及吗啡自然戒断模型,在第6天9:00最后一次给吗啡后,10:30腹腔注射给药,生理盐水组给予生理盐水0.2mL,其他6组分别给予和厚朴酚、厚朴酚各5,40和80mg/kg。于11:00分别观察吗啡依赖组每只大鼠1h内各项自然戒断症状。主要观察指标:①各组大鼠脑脊液中β-内啡肽水平。②比较吗啡依赖组中7个亚组大鼠自然戒断症状评分。结果:①脑脊液中β-内啡肽水平:对照组中和厚朴酚与厚朴酚组显著高于生理盐水组(P<0.01),而且和厚朴酚强于厚朴酚(P<0.05)。吗啡依赖+生理盐水组明显低于对照+生理盐水组(P<0.01)。吗啡依赖组中和厚朴酚与厚朴酚5,40,80mg/kg组均高于生理盐水组(P<0.01),而且呈量效关系。②吗啡依赖组大鼠自然戒断症状评分:和厚朴酚与厚朴酚各剂量组湿狗样抖动、舔阴,逃避症状得分均低于生理盐水组(P<0.05,0.01),且剂量越大效果越显著;和厚朴酚与厚朴酚40,80mg/kg组咬牙、扭体及体质量丢失显著低于生理盐水组(P<0.01)。结论:和厚朴酚与厚朴酚可明显抑制吗啡戒断反应,且抑制效应呈量效关系,这一抑制效应与脑内β-内啡肽的增加有关。这种效应对吗啡依赖大鼠和厚朴酚与厚朴酚相当,对正常大鼠和厚朴酚强于厚朴酚。     

和厚朴酚与厚朴酚在缓解大鼠吗啡戒断反应中对β-内啡肽的影响

背景：现代药理证实和厚朴酚与厚朴酚具有中枢抑制作用和肌肉松弛作用，且有报道证实其可缓解动物吗啡依赖戒断症状。目的：探讨和厚朴酚与厚朴酚在缓解吗啡戒断反应中对β-内啡肽的影响：设计：随机对照实验。单位：湖北民族学院医学院药理学教研室。对象：实验于2003—04—13／29进行，取成年雄性SD大鼠100只，其中30只大鼠作为对照组随机分成生理盐水组、和厚朴酚组和厚朴酚组各10只，另外70只大鼠作为吗啡依赖组，随机分成生理盐水组，和厚朴酚5，40，80mg／kg组与厚朴酚5，40，80mg／kg组7组，各10只。方法：对照组中3个亚组分别腹腔注射生理盐水0．2mL、和厚朴酚与厚朴酚各80mg／kg。吗啡依赖组大鼠逐日增量皮下注射吗啡6d，建立急性吗啡依赖大鼠及吗啡自然戒断模型．在第6天9：00最后一次给吗啡后，10：30腹腔注射给药，生理盐水组给予生理盐水0．2mL，其他6组分别给予和厚朴酚、厚朴酚各5，40和80mg／kg。于11：00分别观察吗啡依赖组每只大鼠1h内各项自然戒断症状。主要观察指标：①各组大鼠脑脊液中β-内啡肽水平。②比较吗啡依赖组中7个亚组大鼠自然戒断症状评分。结果：①脑脊液中β-内啡肽水平：对照组中和厚朴酚与厚朴酚组显著高于生理盐水组（P〈0．01），而且和厚朴酚强于厚朴酚（P〈0．05）。吗啡依赖＋生理盐水组明显低于对照＋生理盐水组（P〈0．01）。吗啡依赖组中和厚朴酚与厚朴酚5，40．80mg／kg组均高于生理盐水组（P〈0．01），而且呈量效关系。②吗啡依赖组大鼠自然戒断症状评分：和厚朴酚与厚朴酚各剂量组湿狗样抖动、舔阴，逃避症状得分均低于生理盐水组（P〈0．05，0．01），且剂量越大效果越显著；和厚朴酚与厚朴酚40，80mg／kg组咬牙、扭体及体质量丢失显著低于生理盐水组（P〈0．01）。结论：和厚朴酚与厚朴酚可明显抑制吗啡戒断反应．且抑制效应呈量效关系，这一抑制效应与脑内β-内啡肽的增加有关。这种效应对吗啡依赖大鼠和厚朴酚与厚朴酚相当，对正常大鼠和厚朴酚强于厚朴酚。     

吗啡依赖与戒断大鼠脑组织μ阿片受体的变化

目的用光学放射自显影术对吗啡依赖与戒断大鼠脑组织μ阿片受体进行定位和定量研究.方法30只SD大鼠随机分为吗啡依赖组、吗啡戒断组和生理盐水对照组,每组10只.依赖组和戒断组大鼠以腹腔注射吗啡的方法建立吗啡依赖模型,戒断组在依赖后腹腔注射纳洛酮5 mg/kg诱导戒断症状,对照组注射生理盐水.取大鼠不同脑区(包括额叶皮质、海马、纹状体、丘脑、下丘脑)进行光学放射自显影研究,分析大鼠依赖及戒断前后μ阿片受体数目及分布的改变.结果(1)依赖组大鼠与对照组大鼠相比,额叶皮质、海马、纹状体、丘脑、下丘脑的μ受体特异性结合密度发生非常显著下降(P＜0.01);(2)戒断组大鼠与吗啡依赖组比较,额叶皮质、丘脑、海马、纹状体、下丘脑的μ受体特异性结合密度发生了显著的上调(P＜0.05或0.01).但除下丘脑外(P＞0.05),其余脑区的μ受体特异性结合密度仍非常显著地低于正常水平(P＜0.01).结论实验结果表明大鼠不同脑区在吗啡依赖过程中μ阿片受体出现明显下调,予纳洛酮催促戒断,μ阿片受体较依赖组大鼠有显著回升,但仍显著低于正常组水平,这可能是阿片类依赖和戒断的重要神经生物学机制之一.     

肿瘤坏死因子α在吗啡依赖和戒断大鼠海马Cal区的表达变化

目的探讨吗啡依赖和戒断大鼠海马CA1区肿瘤坏死因子α的表达变化.方法实验于2004-04/2005-03在泸州医学院组织胚胎学实验室完成.实验动物选择普通级两三月龄雄性SD大鼠24只.按随机数字法将实验动物分为4组对照组、吗啡依赖组和盐酸纳洛酮催促戒断1 h组和戒断3 h组(后两组合称戒断组),每组6只.采用剂量递增法建立吗啡依赖动物模型,用纳洛酮催促吗啡依赖动物戒断反应.具体方法为每天两次在大鼠背部皮下注射盐酸吗啡,首日10 mg/kg,隔日每次增加10 mg/kg,至第6天末次注射50 mg/kg.吗啡依赖组末次注射后6 h麻醉下灌注固定.盐酸纳洛酮催促戒断组大鼠于末次注射吗啡6 h后,以盐酸纳洛酮5 mg/kg皮下注射激发戒断症状,1 h.和3 h后,同吗啡依赖组处理实验动物.对照组大鼠按照同期平行对照的原则,以相同方式注射同体积的生理盐水.记录大鼠在正常及实验状态下的活动状况.同时取大鼠海马CA1区分别作苏木精-伊红和肿瘤坏死因子α免疫组织化学,测免疫反应阳性细胞的数量和吸光度.结果整个实验过程未出现大鼠异常死亡,吗啡注射的所有动物均成功建立吗啡依赖动物模型,全部进入结果分析.①海马形态改变吗啡依赖和戒断大鼠海马CA1区出现结构松散、神经元萎缩和坏死等改变.②肿瘤坏死因子α蛋白表达对照组大鼠海马CA1区肿瘤坏死因子α蛋白表达轻度阳性,吗啡依赖组和戒断组肿瘤坏死因子α阳性细胞数均增加,各组阳性细胞主要是胶质细胞和神经元.各组阳性细胞均数与对照组比较,差异均有统计学意义[(34.83±3.54),(17.50±2.88),P＜0.01];[(38.83±4.62),(17.50±2.88),P＜0.01];[(58.17±6.62),(17.50±2.88),P＜0.01].而吗啡依赖组与盐酸纳洛酮催促戒断3 h组差异无统计学意义[(34.83±3.54),(38.83±4.62),P＞0.05].吗啡依赖组和戒断组肿瘤坏死因子α阳性细胞吸光度增加,各组阳性细胞吸光度均数与对照组比较差异也均有统计学意义[(0.378 0±0.009 4),(0.310 8±0.001 0),P＜0.01];[(0.399 9±0.012 0),(0.310 8±0.001 0),P＜0.01];[(0.385 5±0.006 6),(0.3108±0.001 0),P＜0.01],吗啡依赖组与盐酸纳洛酮催促戒断3 h组比较差异无统计学意义[(0.378 0±0.009 4),(0.385 5±0.006 6),P＞0.05].盐酸纳洛酮催促戒断1 h组与戒断3 h组肿瘤坏死因子α阳性细胞吸光度差异有显著性[(0.399 9±0.012 0),(0.385 5±0.006 6),P＜0.05].结论肿瘤坏死因子α参与了吗啡依赖和戒断的病理生理过程,可能是药物依赖形成中的脑损伤初始因素之一.     

厚朴酚对脑卒中后抑郁小鼠神经炎症及HPA轴的影响

目的：探讨厚朴酚对脑卒中后抑郁小鼠神经炎性及 HPA 轴的影响。方法：采用大脑中动脉栓塞 （MCAO）＋慢性不可预见温和应激（CUMS）＋孤养法复合因素建立卒中后抑郁（PSD）模型。分组前进行行 为学评分,随机分为对照组、卒中后抑郁（PSD）组、阳性药物组和厚朴酚组（20 mg/kg）,各给药组给予相应药 物,连续28 d。酶联免疫法检测大鼠脑内纹状体中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞 介素-6（IL-6）含量变化,采用放免法测定下丘脑CRH、垂体ACTH、肾上腺及血清CORH含量。结果：与PSD 组相比,厚朴酚组的TNF-α 、IL-1β、IL6表达水平下降;与PSD组相比,厚朴酚组的CRH、ACTH、CORH表达 水平下降。结论：厚朴酚可改善卒中后抑郁小鼠的神经炎性反应,降低卒中后抑郁对HPA轴的应激性刺激。     

吗啡依赖与戒断大鼠脑组织μ阿片受体的变化

背景内源性阿片肽-阿片受体系统的改变是阿片类药物成瘾的一个重要机制.在离体条件下,给予μ阿片受体拮抗剂或激动剂可以调节阿片受体水平.但不同的实验结果差别很大.目的用光学放射自显影术对吗啡依赖与戒断大鼠脑组织μ阿片受体进行定位和定量研究.设计完全随机分组实验研究.地点和对象实验在第二军医大学长征医院麻醉科完成,对象为雄性SD大鼠30只,体质量180～220 g,由第二军医大学动物实验中心提供.干预30只SD大鼠随机分为吗啡依赖组、吗啡戒断组和生理盐水对照组,每组10只.依赖组和戒断组大鼠以腹腔注射吗啡的方法建立吗啡依赖模型,戒断组在成瘾后腹腔注射纳洛酮5 mg/kg诱导戒断24 h,对照组注射生理盐水.主要观察指标大鼠不同脑区μ阿片受体特异性结合密度.结果依赖组大鼠与对照组大鼠相比,额叶皮质、海马、纹状体、丘脑、下丘脑的μ受体特异性结合密度发生非常显著下降(t=11.54,17.82,15.80,8.35,13.78,P＜0.01),下降幅度分别为22%,49%,21%,28%,39%;戒断组大鼠与吗啡依赖组比较,额叶皮质、海马、纹状体、丘脑、下丘脑的μ受体特异性结合密度发生了显著的上调(t=3.72,7.77,5.84,3.06,11.24,P＜0.01),上调幅度分别为10%,38%,12%,13%,58%.但除下丘脑外(t=1.64,P＞0.05),其余脑区的μ受体特异性结合密度仍非常显著地低于正常水平(t=6.76,11.73,10.19,5.46,P＜0.01).结论大鼠不同脑区在吗啡成瘾过程中μ阿片受体出现明显下调,予纳洛酮催促戒断,μ阿片受体较依赖组大鼠有显著回升,但仍显著低于正常组水平,这可能是阿片类依赖和戒断的重要神经生物学机制之一.     

吗啡依赖及戒断对大鼠脑源性神经营养因子表达的影响

背景阿片类药物多次用药可引起脑内有关神经部位出现形态及功能的适应性变化,这些适应性变化是导致药物渴求和戒断后复吸的重要神经生物学基础,但其确切的分子机制目前尚不清楚.目的研究吗啡依赖形成及戒断对大鼠脑源性神经营养因子表达的影响,以期为脑源性神经营养因子参与阿片类药物依赖及戒断反应提供实验学依据.设计以实验动物为观察对象的随机设计,对照研究.单位一所医科大学医院的心理卫生中心.材料实验于2004-03/2004-07在重庆医科大学药学系药理实验室完成.选择近交清洁级Sprague-Dawley大鼠30只,均为雄性,体质量200～250 g,购自解放军第三军医大学实验动物中心.按随机数字法将其分为空白对照组、吗啡依赖组、盐酸纳洛酮处理戒断组,每组10只.方法采用剂量递增法皮下注射吗啡建立大鼠吗啡依赖模型,然后对戒断组大鼠皮下注射2 mg/kg的盐酸纳络酮激发戒断症状.空白对照组大鼠按同等剂量给予生理盐水.分别对建立模型的各组大鼠进行生物学和行为学的观察.应用免疫组化和地高辛标记寡核苷酸探针原位杂交技术检测3组大鼠不同脑区脑源性神经营养因子的表达水平.主要观察指标①各组大鼠脑内脑源性神经营养因子蛋白、脑源性神经营养因子mRNA平均光密度的比较;②各组大鼠戒断症状评定比较.结果吗啡依赖组大鼠前额叶皮层、蓝斑、海马脑源性神经营养因子蛋白的相对含量高于对照组(P＜0.05);吗啡依赖组大鼠前额叶皮层脑源性神经营养因子mRNA的相对含量高于对照组(P＜0.05).吗啡戒断组大鼠前额叶皮层、蓝斑、海马脑源性神经营养因子蛋白及其mRNA的相对含量均高于依赖组及对照组(P＜0.05).结论慢性给予吗啡可影响大鼠相关脑区BDNF蛋白及其mRNA的表达,提示脑源性神经营养因子表达的改变参与吗啡依赖及戒断反应.     

石菖蒲水煎剂对吗啡依赖大鼠戒断症状的治疗作用

目的：观察石菖蒲水煎剂对吗啡依赖大鼠戒断症状的治疗作用。方法：采用连续递增皮下注射吗啡,建立吗啡依赖动物模型;给石菖蒲实验组大鼠不同剂量（2.5 g/kg、5 g/kg、7.5 g/kg）的石菖蒲水煎剂灌胃后,用纳络酮催瘾（0.5 mg/kg）,观察每组大鼠戒断反应中出现的咬牙、湿狗样抖动、扭体等六种戒断症状,评价大鼠戒断反应的强度。结果：与盐水对照组比较,石菖蒲水煎剂对吗啡依赖大鼠的戒断症状均有不同程度的抑制作用,其中以5 g/kg剂量组的作用最为突出（P〈0.01）。结论：石菖蒲水煎剂能明显抑制吗啡依赖大鼠的戒断症状。     

噻萘普汀对吗啡处理大鼠内源性焦虑物质-苯甲二氮(艹卓)结合抑制因子mRNA表达的影响

目的:研究抗抑郁药噻萘普汀能否影响吗啡处理大鼠脑内内源性焦虑物质-苯甲二氮(艹卓)结合抑制因子(diazepam bindinginhibitor,DBI)mRNA的表达.方法:15只SD大鼠(四川大学动物实验中心提供),随机进入吗啡+生理盐水组、吗啡+噻萘普汀组和生理盐水组,每组5只.按照剂量递增每12 h给大鼠腹腔注射盐酸吗啡(10～80mg/kg,共10次),每次注射吗啡前0.5 h注射噻萘普汀(15 mg/kg),对照组给予同体积的生理盐水,各组于末次吗啡注射后2h,给与腹腔注射盐酸纳洛酮2mg/kg,促发戒断,2h后处死大鼠,提取脑内总RNA,进行RT-PCR,检测DBI mMRNA的表达.结果:吗啡+噻萘普汀组DBI mRNA表达(0.52±0.08)明显少于吗啡+生理盐水组(0.91±0.08),差异有显著性意义q=15.631 P＜0.01);与生理盐水组(0.40±0.06)差异无显著性意义(q=1.992,P＞0.05).结论:噻萘普汀能够影响吗啡处理大鼠脑内DBI mRNA的表达.     

菊延保康冲剂对吗啡依赖大鼠戒断治疗的作用评价

目的:观察菊延保康冲剂对吗啡依赖大鼠戒断综合征的控制效果,旨在为戒毒康复研究提供药效学依据。方法:Wister种大鼠100只,雄雌兼用,体质量180～220g。以剂量递增法形成大鼠吗啡依赖模型,其中50只于第15天做催促戒断试验,随机分为阴性(NS)对照组、阳性对照组(可乐定,0.2mg/kg,灌胃),菊延保康冲剂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组(以每kg体质量1.4g,2.4g,4.0g灌胃)后用纳洛酮(4mg/kg)催促,记录各组1h内大鼠的戒断反应。另50只大鼠于第29天早上做自然戒断试验,分成5组,每组10只,阴性(NS)对照组给予等容量生理盐水3次/d灌胃,阳性对照组(给予可乐定1mg/kg灌胃),菊延保康冲剂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组分别给予每次0.7g/kg,1.4g/kg,2.4g/kg灌胃,给药连续1周。治疗前1d及治疗期间每天给药前称大鼠体质量。结果:菊延保康冲剂3个剂量组的戒断症状分值小于NS组,差异有非常显著性意义(P<0.01)。戒断症状分值大于可乐定组,但大、中剂量组与可乐定组比较差异无显著性意义(P>0.05)。菊延保康冲剂3个剂量组的体质量下降百分率低于NS组和可乐定组。吗啡依赖大鼠自然戒断试验结果显示菊延保康冲剂小剂量和中剂量组在治疗前3d对体质量下降均有显著的控制作用(P<0.05～P<0.01)。大剂量组从第3天开始体质量没有恢复,并继续下降。可乐定组完全不能控制吗啡依     

胍丁胺对吗啡戒断大鼠海马神经元型一氧化氮合酶的影响

背景:胍丁胺具有增强吗啡的镇痛作用、对抗吗啡的耐受和依赖等作用。目的:观察注射胍丁胺对吗啡戒断大鼠海马神经元型一氧化氮合酶的影响,分析海马一氧化氮通路是否参与胍丁胺抑制吗啡的戒断作用。设计:随机对照实验。单位:解放军总医院麻醉科。材料:实验于2004-04/07在解放军总医院麻醉科实验室完成。选取健康SD大鼠18只,随机分为盐水对照组、吗啡组、胍丁胺吗啡组,6只/组。方法:盐水对照组皮下注射生理盐水10mg/kg;吗啡组进行5d预处理,分别皮下注射吗啡10,20,30,40,50mg/kg,2次/d;胍丁胺吗啡组每次给予吗啡前30min皮下注射胍丁胺10mg/kg。末次给吗啡后6h,吗啡组和胍丁胺吗啡组均腹腔注射纳洛酮5mg/kg,激发吗啡戒断症状,记录1h内各项吗啡戒断症状的次数(包括湿狗样抖动、咀嚼、激惹、流涎、腹泻等体征),根据动物在纳洛酮激发戒断症状的前后体重差值计算体质量减轻数。行为学测定后将各组动物麻醉处死,取海马作冰冻切片,神经元型一氧化氮合酶免疫组织化学染色。用CMIAS系统进行图像分析,每张切片选5个视野积分吸光度的均值作为阳性神经元的积分吸光度。主要观察指标:①各组大鼠吗啡戒断症状测定结果。②各组脑海马中神经元型一氧化氮合酶的表达变化。结果:实验纳入大鼠18只,全部进入结果分析。①各组大鼠吗啡戒断症状测定结果:胍丁胺吗啡组大鼠湿狗样抖动、咀嚼、激惹、流涎、腹泻、体质量减轻等戒断症状均明显低于吗啡组[(2.0±1.3),(5.0±1.1);(0.3±0.4),(1.8±0.7);(3.2±1.2),(6.8±3.1);(0.2±0.4),(1.2±0.9);(2.7±2.1),(6.7±2.1);(6.0±3.0),(12.8±2.7)次;P均<0.01],与盐水对照组基本相近(P>0.05)。②各组脑海马中神经元型一氧化氮合酶的表达变化:各组大鼠脑海马中神经元型一氧化氮合酶阳性神经元主要分布在CA1区,其胞浆被染成棕黄色,圆形的细胞核被苏木精染成淡紫色。胍丁胺吗啡组阳性神经元免疫荧光吸光度值较吗啡组显著降低(24.32±8.31,50.82±15.13,P<0.01),与盐水对照组基本相似(24.32±8.31,15.24±1.88,P>0.05)。结论:胍丁胺能抑制吗啡的戒断症状,降低吗啡戒断大鼠脑海马CA1区神经元型一氧化氮合酶的活性,海马一氧化氮通路参与胍丁胺抑制吗啡的戒断。     

青风藤和青藤碱在体外及体内对吗啡依赖模型纳洛酮催促戒断反应的影响

背景青风藤临床用于治疗阿片类戒断综合征有明显的疗效,但该药的作用及作用机制尚未明确.目的探讨中药青风藤及其有效成分青藤碱对吗啡依赖动物模型催促戒断反应的影响.设计完全随机对照实验研究.单位解放军第一军医大学中医系.对象体外实验研究对象为豚鼠离体回肠,分为正常回肠对照组,吗啡依赖回肠组,青风藤系列剂量组,青藤碱系列剂量组和尼莫地平组.体内实验研究对象为昆明种小鼠,共100只,雌雄各半,体质量18～24 g,随机分为正常对照组,吗啡依赖模型组,青风藤组,青藤碱组和丁丙诺啡组.干预体外实验,在吗啡依赖豚鼠回肠段的恒温浴槽中,预先加入青风藤醇提液(1,2,4g/L),青藤碱(10,50,150μmol/L)或尼莫地平(0.3μmol/L),1 min后再用纳洛酮催促.体内实验,对吗啡依赖小鼠分别给予青风藤醇提液(20 g/kg,灌胃),青藤碱(60 mg/kg,腹腔注射),丁丙诺啡(0.4 mg/kg,腹腔注射),或同体积生理盐水(腹腔注射),连续给药3 d,药后30min给予纳洛酮催促.豚鼠离体回肠实验采用PCLAB生物信号采集系统测定豚鼠回肠收缩张力变化.吗啡依赖小鼠催促戒断试验观察纳洛酮催促后30 min内各组小鼠跳跃反应的动物数及小鼠体质量的改变,连续观察4 d.主要观察指标①豚鼠回肠收缩张力.②小鼠跳跃反应的动物数.③大鼠体质量的变化.结果在离体豚鼠回肠实验中,纳洛酮催促引起的回肠收缩张力在正常对照组和吗啡模型组分别是(0.46±0.167),(2.11±0.566)g,差异有显著性意义(t=7.933,P＜0.01).青风藤3个剂量组的催促回肠收缩张力分别是(1.37±0.33),(0.85±0.271),(0.62±0.137)g,与吗啡模型组比较,差异有显著意义(t=3.203,5.701,7.268,P＜0.01).青藤碱3个剂量组的回肠收缩张力分别是(1.78±0.355),(1.28 ±0.233),(0.88±0.232)g,其中中、高剂量组与吗啡模型组比较,差异有显著意义(t=3.843,5.694,P＜0.01).在纳洛酮催促的吗啡依赖小鼠模型中,在实验的第7,8,9天(吗啡已撤退),吗啡模型组小鼠的跳跃只数最多,青风藤组和青藤碱组跳跃的动物较少.各组间差异有非常显著意义(x2=42.776,37.960,22.355,P=0.000).在给予吗啡造模的7 d中,小鼠体质量明显下降.撤离吗啡后,在第9,10天,小鼠体质量逐渐恢复并增加.与吗啡模型组相比,青风藤组和青藤碱组小鼠体质量恢复较快.在实验的第10天,丁丙诺啡组小鼠体质量较青风藤组和青藤碱组明显减少,差异有显著性意义(t=5.871,P＜0.01,t=2.819,P＜0.05).结论青风藤和青藤碱在体内外均能有效抑制吗啡依赖模型纳洛酮催促的戒断反应.     

酸性肽对阿尔茨海默病模型大鼠脑内N-甲基-D-天冬氨酸受体、神经生长因子和β淀粉样蛋白水平的调节作用

背景:一些研究已经证实酸性肽对痴呆模型大鼠有良好的治疗作用,但其发挥作用的途径尚需探讨。目的:观察酸性肽能否抑制阿尔茨海默病大鼠脑内N-甲基-D-天冬氨酸受体和淀粉样β蛋白的产生以及促进神经生长因子的产生和分泌。设计:随机对照动物实验。单位:郑州大学医学院生物化学与分子生物学教研室。材料:实验于2005-03/2006-05在郑州大学生物活性肽研究所第一实验室和郑州大学基础医学院细胞培养中心完成。选取10周龄的健康且经Y-迷宫测定无痴呆症状的雄性SD大鼠70只,单纯随机分为7组,正常对照组、模型组、生理盐水组、谷氨酸0.3g/kg组、酸性肽15,30,60mg/kg组,每组10只。方法:正常对照组不干预,其他6组用鹅膏蕈氨酸损毁大鼠双侧迈内特基底核,建立阿尔茨海默病病的动物模型,造模后谷氨酸0.3g/kg组灌胃谷氨酸0.3g/kg,酸性肽15,30,60mg/kg组灌胃相应剂量酸性肽(自制),生理盐水组灌胃等量生理盐水,1次/d,2mL/次,连续20d。主要观察指标:①灌胃期满后各组大鼠即做Y-迷宫实验以检测大鼠的学习记忆能力,以正确反应次数为指标。②学习记忆测试结束后,各组大鼠断头取脑,免疫组化染色,再用BiosensDigitalImagingSystem灰度扫描仪扫描以检测大鼠脑内神经生长因子、N-甲基-D-天冬氨酸受体、淀粉样β蛋白的水平。结果:70只大鼠全部进入结果分析。①Y-迷宫实验中正确反应次数:其他6组均低于正常组(P<0.01);酸性肽30,60mg/kg组高于模型组、生理盐水组、谷氨酸0.3g/kg组及酸性肽15mg/kg组(P<0.01)。②基底前脑神经生长因子灰度值:模型组、生理盐水组、谷氨酸0.3g/kg组及酸性肽15mg/kg组低于正常对照组(69.60±2.41,69.62±1.46,69.62±1.46,69.73±1.87,80.77±2.72,P<0.01),酸性肽30,60mg/kg组与正常对照组比较差异不显著(79.39±2.23,80.20±1.7,P>0.05),但高于其他几组。③大脑皮质N-甲基-D-天冬氨酸受体和淀粉样β蛋白表达的灰度值:模型组、生理盐水组、谷氨酸0.3g/kg组及酸性肽15mg/kg组高于正常对照组(N-甲基-D-天冬氨酸受体:81.01±1.38,81.31±2.06,81.37±1.39,79.38±1.23,69.50±1.04;淀粉样β蛋白:74.26±1.39,74.89±8.66,74.88±1.46,74.16±2.48,67.40±3.06,P<0.01),酸性肽30,60mg/kg组与正常对照组比较差异不显著(N-甲基-D-天冬氨酸受体:70.55±2.89,69.78±1.24;淀粉样β蛋白:67.66±2.25,67.58±2.21,P>0.05),但低于其他几组。结论:30,60mg/kg的酸性肽能明显改善阿尔茨海默病模型大鼠的学习记忆能力,其治疗作用途径可能是通过上调基底前脑中的神经生长因子水平,下调大脑皮质中N-甲基-D-天冬氨酸受体和β淀粉样蛋白的水平实现的。     

Role of plasma catecholamines in eliciting cardiovascular changes seen during naloxone-precipitated withdrawal in conscious, unrestrained morphine-dependent rats

Rats given morphine (8 mg/kg i.v.) followed after 2 hr by infusions of morphine (4 mg/kg i.v.) every 2 hr for 24 hr (total infusion time of 2 min for each infusion) became dependent on morphine. Injection of the opiate antagonist naloxone (5 mg/kg) precipitated a withdrawal response including an increase in mean arterial blood pressure (BP), biphasic heart rate response and an increase in plasma norepinephrine (NE) and Epinephrine (Epi). Plasma Epi was also higher after abrupt withdrawal from morphine. After removal of adrenal glands from morphine-dependent rats, naloxone injection produced no change in the BP or plasma Epi. However, naloxone injection to morphine-dependent rats treated with phentolamine to block the alpha receptor-mediated effects of circulating catecholamines led to a significant decrease in BP even though plasma Epi increased 8-fold. In morphine-dependent rats in which NE levels in sympathetic nerves have been reduced by prior exposure to 6-hydroxydopamine, naloxone produced a biphasic BP response, an initial decrease followed by an increase along with a 3-fold increase in plasma Epi. These results suggest that Epi released from the adrenal medulla of morphine-dependent rats mediates, in large part, the autonomic withdrawal responses elicited by naloxone. Naloxone injection to control and morphine-dependent rats produced similar increases in plasma NE (2-fold) indicating that the increase in plasma NE is not responsible for the withdrawal response.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)     

芬太尼对慢性吗啡耐受大鼠蓝斑核δ受体与β-arrestin 1 的作用

目的研究芬太尼对慢性吗啡耐受大鼠蓝斑核δ受体与β-arrestin 1 的作用。方法40 只成年雄性SD 大鼠随机分为5组,每组8 只。NS 组：注射生理盐水1 ml/kg 2 次;M组：分别注射吗啡10 mg/kg 与生理盐水1 ml/kg;MF₁、MF₂、MF₃组：吗啡用药同M组,30 min 后分别给予芬太尼3、6、12 μg/kg,连续9 d。取大鼠蓝斑核,测定δ受体、β-arrestin 1 的mRNA与蛋白表达。结果与NS 组比较,M组δ受体、β-arrestin 1 表达明显下调(P<0.01);与M组比较,MF₁、MF₂和MF₃组δ受体表达无显著性差异(P>0.05),但MF₂组和MF₃组β-arrestin 1 mRNA及其蛋白的表达增加(P<0.05)。结论芬太尼6 μg/kg、12 μg/kg 可上调慢性吗啡耐受大鼠蓝斑核β-arrestin 1 表达,但对δ受体表达无影响。     

L-四氢巴马汀与氯丙嗪和东莨菪碱合用治疗吗啡戒断综合征的实验研究

目的 :观察l-四氢巴马汀 (l-THP)与氯丙嗪 (SPZ)和东莨菪碱 (Scop)合用治疗吗啡成瘾大鼠戒断综合症的作用。方法 :以连续递增剂量方式sc盐酸吗啡 ,建立吗啡依赖大鼠模型 ,单用 (ip)及联合应用 (ip和ig)上述药物 2 0min后 ,用环丙羟丙吗啡 (2mg·kg- 1 ,ip)催瘾。结果 :大鼠ipl-THP(5、10、2 0mg·kg- 1 )、Scop(0 2 5、0 5、1 0mg·kg- 1 )、SPZ(2 5、5 0、15 0mg·kg- 1 )对戒断症状均产生剂量依赖性抑制作用 ,但都不能达到完全抑制。 3药或 2药小剂量合用 ,作用均明显加强 ,而以 3药合用最强 ,症状减轻 97%。结论 :3药小剂量合用可产生较为理想的治疗吗啡戒断综合症的作用 ,有临床应用价值。     

Morphine deprivation increases self-administration of the fast- and short-acting mu-opioid receptor agonist remifentanil in the rat

Opiate dependence and withdrawal have long been hypothesized to enhance the reinforcing effects of opiates; however, opiate agonist self-administration in these states has yet to be systematically assessed. To address this issue, the reinforcing property of the short-acting mu-opioid agonist, remifentanil, was assessed in morphine-dependent (MD), morphine-dependent and -withdrawn (MW), and nondependent, control (C) rats. Dependence was established by twice daily administration of increasing doses of morphine for 4 days (10, 20, 30, and 40 mg/kg s.c.) and then maintained with a daily injection of the large dose. Morphine deprivation-induced withdrawal (defined by weight loss and hyperalgesia) was apparent 24, but not 12, h after morphine treatment. Remifentanil self-administration (0.4, 0.8, 1.6, 3.2, or 6.4 mug/kg/infusion) was assessed over 20 successive, daily, 1-h sessions, either 12 or 24 h after the maintenance dose of morphine. Compared with the control group, the MD group demonstrated suppressed remifentanil self-administration, whereas the MW group exhibited enhanced responding for every dose of remifentanil. The increased responding observed in the MW group compared with the control and MD groups resulted in an upward shift in the remifentanil dose-response curve, an effect that was expressed only after repeated exposure to the contingency, demonstrating that morphine withdrawal ultimately enhances the reinforcing effects of remifentanil.     

Effects of beta-funaltrexamine in normal and morphine-dependent rhesus monkeys: observational studies

The behavioral effects of the opioid receptor alkylating agent beta-funaltrexamine (beta-FNA) were assessed in normal (drug-naive) and morphine-dependent rhesus monkeys. In normal monkeys, beta-FNA (10 mg/kg s.c.) produced muscle relaxation and stupor, which could be reversed by the opioid antagonist Win 44,441. Given as a 48-hr pretreatment, beta-FNA antagonized the behavioral effects of acute morphine, but not those of two kappa agonists, ethylketazocine and Mr 2033 (UM 1072). In morphine-dependent monkeys, beta-FNA (10 mg/kg, s.c. and 0.003 mg i.c.v.) precipitated severe abstinence which lasted for 3 days. beta-FNA was more than 13,000 times more potent in precipitating withdrawal after i.c.v. than s.c. administration, whereas naltrexone and Win 44,441 were equipotent by these routes. Deprivation-induced abstinence (14 hr) and withdrawal of similar severity precipitated by naltrexone, Win 44,441 or naloxonazine were suppressed completely by 17.5 mg/kg of morphine. In contrast, 320 mg/kg of morphine failed to suppress completely a withdrawal syndrome of the same severity elicited by s.c. or i.c.v. beta-FNA. These data are consistent with the view that beta-FNA has reversible opioid agonist and insurmountable mu selective antagonist activity in the rhesus monkey.