福辛普利对原发性高血压并糖耐量减低患者脉搏波速度的影响

目的观察福辛普利对原发性高血压（EH）并糖耐量减低（IGT）患者臂—踝脉搏波速度（baPWV）的影响。方法选择EH并IGT患者51例,给予福辛普利5～10 mg/d治疗6个月,观察治疗前后血压、血糖、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、NO、内皮素（ET）及baPWV的变化。结果与治疗前相比,治疗后患者的血压、2小时血糖（2hPG）、FINS、HOMA-IR、ET水平及baPWV较治疗前下降（P均〈0.05）,NO水平上升（P〈0.05）。治疗前baPWV及治疗后其变化值分别与脉压（PP）、2hPG、FINS、HOMR-IR、NO、ET及它们的变化值相关（P均〈0.05）。结论福辛普利对EH并IGT患者降压的同时,还可减轻胰岛素抵抗,改善血管内皮功能,降低脉搏波传导速度,从而改善大动脉的弹性及顺应性。     

贝那普利联合阿托伐他汀对老年高血压患者血管内皮舒张功能及高敏C反应蛋白、胰岛素水平改善的研究

目的观察贝那普利联合阿托伐他汀对老年高血压的降压作用及对高敏C反应蛋白、血管内皮舒张功能和胰岛素抵抗的改善作用。方法选择1-2级老年高血压患者84例,随机分为贝那普利组和贝那普利阿托伐他汀联合组,分别治疗12周,每周测血压2次,观察2组患者治疗前后血压、血脂、胰岛素敏感性的变化,以及高敏C反应蛋白、血管内皮依赖性舒张功能的变化。结果治疗12周后,除联合组显示降脂外,2组在降低血压、改善胰岛素抵抗、降低高敏C反应蛋白、改善内皮依赖性血管舒张功能方面,治疗后较治疗前差异均有统计学意义（P〈0.01）,但联合组治疗后较贝那普利组治疗后改善更显著（P〈0.01）。结论贝那普利和阿托伐他汀联合应用能有效降低1~2级老年高血压患者的血压,降低高敏C反应蛋白水平、改善胰岛素抵抗和内皮依赖性血管舒张功能。     

胰岛素抵抗和2型糖尿病大鼠主动脉内皮功能的变化及罗格列酮的影响

目的观察罗格列酮对胰岛素抵抗（IR）和2型糖尿病大鼠胸主动脉内皮依赖性舒张功能和一氧化氮（NO）的影响。方法SD大鼠高脂高糖喂养建立IR模型,链脲佐菌素（STZ）腹腔注射建立2型糖尿病大鼠模型,各模型又分为对照组和治疗组：IR对照（IRC）组、IR治疗（IRT）组、糖尿病对照（DMC）组和糖尿病治疗（DMT）组,另选正常大鼠为正常对照（NC）组和正常治疗（NT）组,治疗组用罗格列酮干预8周。检测各组大鼠空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、甘油三酯（TG）和胆固醇（TC）水平,用正常葡萄糖高胰岛素钳夹技术的葡萄糖输注率（GIR）评价IR,观察大鼠离体主动脉乙酰胆碱依赖性血管舒张功能和NO浓度的变化。结果IRC、DMC组大鼠体质量、FINS、TG、TC及C反应蛋白（CRP）显著升高（P〈0．05）,IRT、DMT组大鼠FINS、TG及CRP降低（P〈0．01）;IRC、DMC组大鼠GIR、NO及各浓度的内皮依赖性舒张反应（EDVR）降低（P〈0．01）,NT、IRT和DMT组大鼠GIR、NO及ED—VR升高（P〈0．05）。EDVR与NO含量、胰岛素敏感指数（ISI）呈显著正相关（r=0．561,r=0．351）,与FPG、TG、TC及CRP呈显著负相关（r=-0．356、r=-0．451、r=-0．402、r=-0．391）。结论IR和2型糖尿病大鼠存在NO水平下降和内皮依赖性血管舒张功能紊乱,罗格列酮治疗可以升高NO水平,改善内皮功能。     

胰岛素抵抗对主动脉根部顺应性的影响及机制初步探讨

目的探讨胰岛素抵抗对主动脉根部顺应性的影响及其初步机制。方法选择常规体检诊断为空腹血糖调节受损患者42例（IFG组）及糖耐量异常患者40例（IGT组），并选取性别、年龄匹配的健康体检者40名（对照组）作为对照。用食管超声检测主动脉根部扩张度（D值）和僵硬度（B值），并用HOMA法计算胰岛素抵抗指数（HOMA—IR）。结果IGT组D值较对照组明显降低，B值明显升高，其差异有统计学意义（P均〈0．01），IFG组D值的降低和B值的升高没有统计学意义。IFG组和IGT组的HOMA—IR水平较对照组明显升高（P均〈0．01）。直线相关分析显示，D值与HOMA—IR值呈明显负相关（r=-0．587，P〈0．01），B值与HOMA—IR值呈明显正相关（r=0．587，P〈0．01）。结论糖尿病前期（包括IFG和IGT）已存在主动脉根部顺应性的减退，其机制可能与胰岛素抵抗有关。     

胰岛素泵强化治疗糖尿病疗效分析

对56例2型糖尿病（1r2DM）病人进行为期2周的胰岛素泵强化治疗，分析比较治疗前后的空腹血糖（FPG）及餐后2h皿糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、体重指数（BMI）、胰岛素抵抗指数（HOMA—IR）、胰岛素分泌指数（HOMA-β）、胰岛素敏感指数（ISI）、空腹胰岛素（FINS）与空腹血糖（FPG）的比值。结果：胰岛素泵强化治疗后FPG、2hPG、HbAlc均较治疗前明显下降（P〈0．01）：FINS与FPG比值、HOMA—β、ISI均较治疗前明显升高（P〈0．01）HOMA—IR较治疗前明显下降（P〈0．01）。结论：利用胰岛素泵对糖尿病进行强化治疗可以显著改善T2DM患者胰岛β细胞功能．具有胰岛素用量少、低血糖发病率低、控制血糖效果显著以及治疗时间短等特点，是治疗糖尿病最有效的方法之一。     

NGT进展为IGT过程中IR与β细胞功能演变

对148例正常个体进行2年随访，其中14例进展为IGT，110例仍NGT，12例为IFG，8例进展为DM,4例进展为IGT＋IFG，总共124例作为研究对象。结果：（1）与NGT组比，IGT组OGTT30min血糖、EINS及HOMA—IR明显升高（P〈0．05），而半小时胰岛素、早期胰岛素分泌指数（P〈0．05）、胰岛素敏感指数降低（P〈0．05）。（2）与IGT基线资料相比，BMI、OGTT2小时血糖、半小时血糖、空腹胰岛素（FINS）及HOMA—IR升高（P〈0．05），而半小时胰岛素、早期胰岛素分泌指数（P〈0．05）、胰岛素敏感性指数降低（P〈0．05）。结论：从NGT向IGT进展过程中，存在胰岛素抵抗程度增加和早期胰岛素分泌功能减退。     

血管内皮功能与肥胖高血压发生的相关性随访研究

目的探讨血管内皮功能障碍与肥胖高血压发生的关联性。方法对2000年石家庄市部分社区居民健康检查筛查出的体重指数≥25kg／m^2的单纯肥胖者583例（男376例，女207例）进行内皮依赖性血管舒张（EDD）功能以及体重指数（BMI）、腰围（WC）、腰臀比（WHR）、血压、血脂、空腹血糖（FPG）和胰岛素（Fins）、胰岛素抵抗指数（HOMA—IR）测定。并在7年后对上述人群进行随访，共随访到524例，男356例，女168例。结果7年内共发生高血压者203人，占随访对象的38．74％。初访时伴有内皮功能障碍的297例中发生高血压者158例，占53．20％，初访时内皮功能正常者134例，发生高血压者45例，占33．58％，前者显著高于后者（P〈0．01）。按照随访时有无高血压分组后比较，肥胖高血压组初访时WC、WHR、甘油三酯（TG）、Fins和HOMA—IR均显著高于肥胖非高血压组（P〈0．05或P〈0．01）。肥胖高血压组EDD显著低于肥胖非高血压组（P〈0．01）。Logistic分析显示，EDD、HOMA—IR与肥胖高血压发生密切相关。结论血管内皮功能障碍可能是导致肥胖高血压发生的重要原因，与胰岛素抵抗共同参与肥胖高血压的发病机制。     

胰岛素抵抗和2型糖尿病大鼠主动脉内皮依赖性舒张功能及相关活性物质的变化

目的观察胰岛素抵抗和2型糖尿病大鼠胸主动脉内皮依赖性血管舒张功能和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、磷脂酰肌醇-3激酶（PBK）、蛋白激酶B（PKB）的变化,探讨胰岛素抵抗和高血糖状态下内皮功能障碍的发生机制。方法4～6周龄雄性SD大鼠高糖高脂喂养6周,建立胰岛素抵抗模型（IR组）,再从中取20只予小剂量链脲佐菌素（STZ）腹腔注射建立2型糖尿病大鼠模型（DM组）,喂养8周后用正常血糖高胰岛素钳夹技术的葡萄糖输注率评价胰岛素抵抗,用大鼠离体主动脉环对乙酰胆碱的血管舒张反应来评价大鼠的内皮依赖性血管舒张功能,Gress重氮化反应法检测主动脉NO含量,免疫组化法检测主动脉eNOS阳性表达,RT—PCR方法检测主动脉PBK、PKB、eNOSmRNA表达,透射电镜检测大鼠主动脉超微结构变化,并检测空腹血糖、空腹胰岛素、甘油三酯和胆固醇水平,计算胰岛素敏感指数。结果（1）IR和DM组大鼠体重、空腹胰岛素、甘油三酯和胆固醇均较正常对照组显著高（P〈0．01）,胰岛素敏感指数、葡萄糖输注率显著低（P〈0．01）。（2）IR和DM组大鼠胸主动脉内皮依赖性血管舒张功能显著低于NC组（P〈0．05）,DM组又低于IR组,大鼠主动脉对乙酰胆碱诱导的最大舒张反应与空腹血糖、甘油三酯、胆固醇和空腹胰岛素呈显著负相关,与胰岛素敏感指数显著正相关（P均〈0．01）。（3）IR、DM组大鼠离体主动脉NO浓度及PBK、PKB、eNOSmRNA相对光密度较正常对照组显著低（P〈0．01）,而DM组上述指标又低于IR组（P〈0．05）。免疫组化显示IR、DM组主动脉eNOS阳性表达较正常对照组显著低（P〈0．01）。（4）IR和DM组大鼠胸主动脉透射电镜检查均可见内皮细胞和内皮下超微结构的病理改变。结论胰岛素抵抗和2型糖尿病大鼠存在内皮依赖性血管舒张功能下降和主动脉超微结构的病理改变,同时主动脉NO浓度、eNOS免疫组化阳性表达、PBK、PKB、eNOSmRNA表达也下降,提示PI-3K、PKB、eNOS表达下降致NO产生减少可能是胰岛素抵抗和高血糖内皮功能障碍的机制之一。     

甘精胰岛素治疗新发糖尿病的疗效观察

26例新发2型糖尿病（T2DM）患者给予2周甘精胰岛素强化治疗（三餐配合使用速效胰岛素）;治疗前后测定空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）,并计算IAI、胰岛素抵抗指数（HOMA—IR）。结果IAI明显增加,HOMA—IR显著改善。结论对新发T2DM,胰岛素强化治疗可以快速、稳定控制血糖,改善胰岛B细胞功能和IAI。     

替米沙坦对老年代谢综合征患者血管内皮功能的影响

目的评估老年代谢综合征患者是否存在内皮依赖性血管舒张功能的损害,并探讨替米沙坦治疗前后代谢综合征患者血管内皮功能的变化。方法95例患者（≥60岁）按NCEP—ATPII代谢综合征诊断标准分为代谢综合征（MS）组63例,对照（非MS）组32例,利用高分辨率超声仪评价肱动脉内皮依赖的舒张功能。确诊的代谢综合征高血压患者30例采用替米沙坦治疗,于治疗前和治疗4m后评价肱动脉内皮依赖的舒张功能及胰岛素抵抗情况。结果代谢综合征患者内皮依赖的血管舒张功能（FMD）明显受损（4．90±3．0）％,与正常对照组（15．08±4．90）％比较,差异有统计学意义（P=0．034）。单因素相关分析显示血管内皮依赖性的舒张功能与年龄、空腹虹糖、胰岛素、HOMA、体重指数呈负相关。随访30名代谢综合征患者,替米沙坦服用4m后,内皮依赖的舒张功能（FMD）（9．37±2．97）％,与治疗前（5．65±3．26）％比较,差异有统计学意义（P=0．001）。治疗前后,患者的胰岛素抵抗亦有明显改善（P=0．001）。结论代谢综合征患者血管内皮依赖及非内皮依赖的血管舒张功能均有明显损害。替米沙坦能够有效地改善代谢综合征高血压患者胰岛素抵抗及血管内皮功能。     

依那普利对原发性高血压糖耐量低减的影响

目的：了解依那普利对原发性高血压糖耐量低减的影响。方法：37例原发性高血压伴糖耐量低减的患者,于依那普利降压治疗3周后,测量治疗前后空腹血糖,血胰岛素,口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2h血糖,血胰岛素,胰岛素敏感性指数（ISI）,糖化血红蛋白（HbA1c),总胆 醇和甘油三酯等指标。结果：治疗后OGTT2h血糖和空腹血胰岛素显著降低（P＜0．05）,ISI升高（P＜0．01）。结论：依那普利可改善原发性高血压病人的糖耐量低减。     

苯那普利对高血压胰岛素抵抗和左室肥厚的影响

应用苯那普利治疗原发性高血压患者30例，剂量为3～10mg/d，疗程24周，血压从治疗前24．3／14．4kPa降至18．6／10．5kPa；治疗后的血胰岛素水平、血胰岛素／葡萄糖比值和左心室重量均较治疗前下降（均P＜0．05），提示：苯那普利有明显的改善胰岛素抵抗和左心室肥厚效应。     

Short-term metabolic effects of the ACE-inhibitor benazepril in type 2 diabetes mellitus associated with arterial hypertension.

To assess the short-term metabolic effects a long-acting non-sulphydryl ACE-inhibitor benazepril on glycaemic control in Type 2 diabetes mellitus and arterial hypertension, 10 hypertensive diabetic patients treated with glibenclamide were studied in a double-blind, crossover fashion over two 10-day periods in which either benazepril (10 mg/day) or placebo was given. At the end of the 10 day treatment, both blood pressure and plasma glucose concentrations were lower after benazepril versus placebo (benazepril, blood pressure: 143 +/- 11/83 +/- 5 mmHg, plasma glucose: 7.1 +/- 1.2 mmol/l; placebo: blood pressure: 157 +/- 10/99 +/- 2 mmHg, plasma glucose: 8.2 +/- 1 mmol/l, p < 0.05). In response to an oral glucose tolerance test combined with 1 mg intravenous glibenclamide, plasma glucose levels were lower after benazepril versus placebo (0-460 min: 8.4 +/- 0.8 versus 10.5 +/- 0.9 mmol/l, p < 0.05), whereas plasma insulin, C-peptide and glibenclamide concentrations were not different. It is concluded that a short-term administration of benazepril in Type 2 diabetes mellitus reduces blood pressure and improves blood glucose control, most likely by decreasing insulin resistance.     

1193例住院高血压病患者胰岛素分泌和敏感性情况

目的用口服葡萄糖耐量试验中各点血糖和胰岛素的值来计算反映胰岛素敏感性及β细胞功能的参数,回顾性研究住院高血压病人糖代谢情况。方法根据WHO和美国糖尿病协会标准计算血糖分布情况,去除新诊断的糖尿病病人后,分成正常血糖(NGT)、单纯性空腹血糖升高(IFG)、单纯性餐后血糖升高(IGT)和空腹、餐后血糖均升高(IFG,／IGT)组进行比较。再分别以口服75g葡萄糖后30min或60min血糖正常值为标准对NGT组和IGT组进行分组。用HOMA-IR和Composite胰岛素敏感性指数(ISI)计算胰岛素敏感性,HOMA-B和△I／AG计算β细胞功能。结果1193例住院的原发性高血压病人中,新诊断的糖尿病病人为11．1％,其中57．9％仅有餐后血糖升高。IGT、和IFG／ICT组的HOMA-IR高于NGT组,Composite ISI和AI／AG低于NGT组。无论是否30min或60min血糖升高,IGT组的Composite ISI均低于30min和60min血糖正常的NGT组。30min和(或)60min血糖升高的NGT组△I／AG低于30min和60min血糖正常的NGT组。结论IGT或IFG／IGT的高血压患者同时存在空腹和总体胰岛素敏感性的下降和糖负荷后早期β细胞分泌功能的受损。30min和(或)60min血糖升高的NGT高血压病人存在糖负荷后早期β细胞分泌功能的受损。     

二甲双胍对原发性高血压伴糖耐量减低患者血压的影响

目的:观察二甲双胍单独或与苯那普利联合应用对原发性高血压(EH)患者的降压作用。方法:将120例伴糖耐量减低非糖尿病EH患者随机分为二甲双胍组(59例)和苯那普利组(61例),分别以二甲双胍500mg,3次/d和苯那普利10mg,1次/d治疗。治疗1个月后对收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压≥90mmHg者,给予上述2种药物联合治疗,剂量同上;达标者继续原治疗不变。总疗程为2个月。观察2组治疗前后血压和胰岛素敏感性变化。结果:①与治疗前比较,二甲双胍组和苯那普利组在治疗1个月后收缩压分别下降(12.5±6.4)mmHg和(14.9±6.5)mmHg,舒张压分别下降(8.5±6.2)mmHg和(9.9±3.8)mmHg;在治疗2个月后收缩压分别下降(16.9±5.0)mmHg和(19.9±6.4)mmHg,舒张压分别下降(13.1±5.3)mmHg和(14.3±1.2)mmHg,2组比较均差异无统计学意义(均P>0.05)。2组联合用药率均为56%。②与治疗前比较,空腹胰岛素、糖负荷1h胰岛素、糖负荷2h胰岛素、胰岛素曲线下面积在二甲双胍组于治疗1、2个月后明显下降(均P<0.01);在苯那普利组除糖负荷1h胰岛素于治疗1个月后开始下降外(P<0.05),其余于治疗2个月后明显下降(均P<0.01)。胰岛素敏感性指数在二甲双胍组于治疗1个月后明显高于苯那普利组(P<0.05),在治疗2个月后2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:二甲双胍与苯那普利对伴糖耐量减低EH患者具有相似的降压效应和良好的协同作用。     

Plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance

Visfatin, a new adipokine, facilitates adipogenesis and has insulin-mimetic properties. We aimed to investigate the plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes mellitus (T2DM) and impaired glucose tolerance (IGT), who had no obesity or hypertension. Twenty-two patients with T2DM, 18 subjects with IGT and 40 healthy controls were enrolled. Visfatin levels were measured along with the BMI, blood pressure, lipids, glucose, insulin, adiponectin and hsCRP levels, and HOMA-IR indexes. Age, sex and BMI were similar in all groups. Visfatin levels were higher in the diabetic group than the controls (p=0.01). There was no significant difference in the visfatin levels between the T2DM and IGT groups as well as IGT group and healthy controls. Plasma visfatin concentrations did not differ between men and women. Visfatin levels did not correlate with BMI, blood pressure, plasma adiponectin, insulin, hsCRP, glucose and lipid levels or HOMA-IR indexes in the three groups. These results indicate that hyperglycemia causes an increase in plasma visfatin levels and, as in people with T2DM but not with IGT, this increase gets more prominent as the glucose intolerance worsens.     

高血糖是高血压的独立危险因素？

作者分析糖耐量低减者（ＩＧＴ）２５０例及正常糖耐量者（ＮＧＴ）１７５例的资料。ＩＧＴ者中高血压所占比例明显高于ＮＧＴ者（分别为３０．１４％、１３．１７％，Ｐ＜０．００１）；Ｐｅｒｓｏｎ相关分析中，收缩压、舒张压、平均血压均与体重指数，空腹及服糖后２小时血糖和胰岛素呈显著正相关；应用多因素回归分析，在调整年龄、性别、体重指数、血浆总胆固醇、空腹胰岛素等因素后，收缩压、舒张压、平均血压仍与服糖后２小时血糖呈独立正相关。提示高血糖可能为高血压的独立危险因素。     

高龄高血压病患者动态血压及昼夜节律与胰岛素抵抗相关性的临床研究

目的探讨高龄高血压病患者血压昼夜节律与胰岛素抵抗之间的关系。方法对89例高龄原发性高血压病患者行动态血压监测（ABPM）和葡萄糖耐量实验（OGTT）及糖化血红蛋白含量的测定，根据糖负荷后2h血糖（2hPG）水平分为糖耐量正常（NGT）、糖耐量减低（IGT）和新发现2型糖尿病（NDM）三组，对三组间动态血压参数和糖代谢指标进行统计学分析。结果IGT组24h舒张压负荷显著低于NGT和NDM组（P〈0．05），24hDBP和nDBP显著低于NGT和NDM组（P〈0．05）。NDM组非杓型和反杓型的血压节律发生率明显高于NGT组（P〈0．01）。NGT组的杓型和超杓型血压发生率分别为21．21％和9．09％，明显高于NDM组。NDM组胰岛素抵抗指数（IRI）、糖化血红蛋白含量显著高于NGTIGT组（P〈0．05）。Logistic回归分析显示，脉压增大与餐后血糖和糖化血红蛋白显著相关，非杓型血压与胰岛素抵抗（IR）显著相关。结论血压昼夜节律紊乱与糖化血红蛋白含量及胰岛素抵抗密切相关。     

肥胖患者运动血压与血糖、血浆胰岛素水平的关系

目的　探讨肥胖患者运动血压与血糖、血浆胰岛素水平的关系。方法　选取完成次极量踏车运动试验的 49例肥胖患者 (Obesity)及 45例体重正常的对照组 (Control) ,比较其静态血压 (RBP)、运动血压 (PBP)及空腹和口服 75克葡萄糖 2小时后血糖、血浆胰岛素水平。并分析肥胖组中合并运动性高血压 (PBP1)与运动血压正常者 (PBP2 )的血糖、胰岛素水平。结果　静态下两组血压无显著差异 ,负荷试验后达到运动性高血压标准者 ,肥胖组 2 1/ 49例 (42 8% ) ,对照组 8/ 45例 (17 8% ) ,P <0 0 1;运动后肥胖组的收缩压与舒张压均较对照组升高 ,特别是收缩压升高更明显 ;两组空腹血糖无显著差异 ,肥胖组的空腹胰岛素、餐后 2小时血糖及胰岛素均明显高于对照组 ;肥胖组中伴运动性高血压者的餐后 2小时血糖、胰岛素水平均高于不伴运动性高血压的肥胖患者。结论　肥胖患者血压、血糖升高可能与胰岛素水平升高有关     

糖耐量低减合并非酒精性脂肪肝患者颈动脉硬化的探讨

目的探讨糖耐量低减（IGT）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）与动脉硬化（AS）的相关关系及导致AS的独立危险因素。方法从查体人群中筛选出IGT患者,合并NAFLD 50例,不合并NAFLD 50例作对照,所有入选者均测量身高、体质量、腰围、臀围、血压等,检测空腹血糖（FPG）及糖负荷后2 h血浆血糖（2hPG）、空腹胰岛素（FINS）、血脂、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）,并计算体质量指数（BMI）、腰臀比（WHR）、胰岛素抵抗（IR）指数（HOMA-IR）。采用高分辨率多普勒超声检测颈动脉内膜中层厚度（IMT）。两组间进行相关的统计学比较和分析。结果与不合并NAFLD组比较,合并NAFLD组BMI、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C、颈动脉IMT、ALT、AST均明显增高（P〈0.05或P〈0.01）。多元逐步回归分析显示,HOMA-IR、年龄、WHR为颈动脉IMT的独立危险因素。结论NAFD与颈动脉IMT具有相关性,但不是其独立的危险因素,可能是通过IR、中心型肥胖介导所致。