脓毒症与心力衰竭：两样本孟德尔随机化研究

目的 观察性研究提示脓毒症与心力衰竭关系密切,但由于受到各种混杂因素的影响,导致它们之间的关系仍不确定。因此,笔者使用双样本孟德尔随机化(MR)来探索脓毒症与心力衰竭风险之间的因果关系。方法 本研究从两项最广泛的全基因组关联研究中获得了脓毒症和心力衰竭的汇总统计数据。为了使结果更加稳健和可靠,使用了几种稳健的分析方法(逆方差加权、MR-Egger回归、MR-PRESSO、最大似然比、简单中位数和加权中位数)进行了补充分析。此外,本研究采用MR-Egger截距检验、Cochran’s Q检验、漏斗图和“留一法”等对上述纳入的遗传变异工具变量的多效性和异质性水平进行评估。结果 笔者发现,脓毒症可能会增加心力衰竭发生的相对风险(OR=1.684,95%CI 1.587～1.786,P=0.001),而上述关系同样在加权中位数(OR=1.726,95%CI 1.585～1.881,P=0.001),MR-Egger回归(OR=1.768,95%CI 1.508～2.075,P=0.001),最大似然比(OR=1.686,95%CI 1.607～1.769,P=0.001),MR-PRESSO(...     

基于两样本孟德尔随机化方法探讨血清睾酮水平与动脉粥样硬化的因果关联

目的]探讨基因预测的血清睾酮水平与全身多部位动脉粥样硬化是否存在因果关系。 [方法]基于两项分别来自国外的关于睾酮与动脉粥样硬化的欧洲人群全基因组关联研究汇总数据库,采用两样本孟德尔随机化分析方法,将与睾酮相关的遗传变异数据作为工具变量,利用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数估计等方法评估睾酮与动脉粥样硬化之间的因果效应。 [结果]逆方差加权法分析结果显示,基因预测的血清睾酮水平与外周动脉粥样硬化的风险呈负相关(OR=0.93,95%CI:0.86～1.00,P＝0.01),睾酮升高可能减少患外周动脉粥样硬化的风险,而与脑动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化及其他部位动脉粥样硬化(除脑动脉、冠状动脉和外周动脉)之间均未发现潜在因果关联的证据(P＞0.05)。 [结论]孟德尔随机化分析结果显示睾酮与外周动脉粥样硬化发生的风险有一定的因果关系,睾酮治疗在动脉粥样硬化防治中的前景值得开拓及进一步研究。     

两样本孟德尔随机化分析原发性硬化性胆管炎与结直肠癌发生风险的关系

目的 运用两样本孟德尔随机化(TSMR)评估原发性硬化性胆管炎(PSC)与结直肠癌(CRC)之间的关联。方法 PSC与CRC相关的单核苷酸多态性(SNP)数据分别来自芬兰生物银行及英国生物银行,对基于全基因组关联研究(GWAS)的所有汇总数据进行二次数据分析,选择与PSC密切关联的遗传位点作为工具变量,分别以孟德尔随机化Egger回归法、中位数加权法、IVW随机效应模型、最大似然比法、线性中位数加权法、IVW radial法、IVW固定效应模型七种方法做TSMR,以OR值评价PSC和CRC风险之间的因果关系。结果 基因预测的PSC对CRC存在正向因果关系,以IVW固定效应模型为例,遗传决定的患PSC患者发生CRC风险增加(OR=1.002 243,95%CI:1.001 319～1.003 167)。TSMR结果不存在异质性(P=0.87),无水平多效性(P=0.95)。本次所选PSC的3个工具变量为强工具变量(F=11.86)。结论 TSMR发现PSC具有与CRC风险相关的遗传证据。无论是否合并炎症性肠病,在PSC患者中积极进行肠镜筛查或可有利于CRC的早期发现与及时干预。     

基于两样本孟德尔随机化分析特应性皮炎与心房颤动的因果关系

目的 运用两样本孟德尔随机化分析,探讨特应性皮炎与心房颤动之间的因果关系。方法利用全基因关联研究的数据进行分析,暴露因素为特应性皮炎,结局变量为心房颤动（房颤）。采用逆方差加权法（IVW）法、MR-Egger法、WM法、Simple Mode法、Weighted Mode法进行孟德尔随机化分析,并进行异质性检验、敏感性分析、多效性分析。结果 共纳入18个单核苷酸多态性（SNPs）,IVW法的结果显示特应性皮炎是房颤发生的危险因素（OR=1.027,95%CI:1.00～1.05,P=0.043）。异质性检验结果未发现潜在的异质性,敏感性分析显示结果是稳定、可靠的,并且不存在多效性。结论 特应性皮炎与房颤存在因果关系,早期发现和干预可能潜在房颤的特应性皮炎患者是必要的。     

冠心病患者血清脂蛋白残粒胆固醇、血脂水平检测及其相关性分析

目的研究脂蛋白残粒胆固醇（RLP-C）在冠心病发病中的作用。方法检测76例冠心病患者（冠心病组）和40例正常查体者（对照组）血清RLP-C、TC、HDL—C、LDL-C水平,并对冠心病组血清TC水平不同者RLP-C水平进行比较。结果冠心病组血清RLP-C水平显著高于对照组（P〈0．01）;冠心病组血清TC水平正常者血清RLP-C水平显著高于血清TC水平临界和升高者（P〈0．01）。结论血清RLP-C水平升高是冠心病重要的独立致病因子;对于血清TC正常者进行RLP-C检测有重要的临床意义。     

半乳糖凝集素1与动脉粥样硬化风险之间的因果关联:一项两样本孟德尔随机化研究

目的]探讨遗传预测的半乳糖凝集素1(Gal-1)水平与动脉粥样硬化(As)之间的因果关联。 [方法]采用两样本孟德尔随机化(MR)研究方法,选择与Gal-1相关联的单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量(IV),评估遗传预测的循环Gal-1水平与不同部位As风险的因果关联。 [结果]逆方差加权法(IVW)分析结果显示,经过Bonferroni校正后遗传预测的循环Gal-1水平与外周动脉粥样硬化及其他部位动脉粥样硬化(除外脑动脉、冠状动脉及外周动脉)的风险呈正相关(OR=1.6,5%CI:1.05～1.27,P＝0.002;OR=1.16,95%CI:1.12～1.20,P＝4.11E－17),而与冠状动脉粥样硬化和脑动脉粥样硬化发生风险均未发现存在因果关联的证据(OR=1.02,95%CI:0.91～1.14,P＝0.765;OR=1.10,95%CI:0.94～1.29,P＝0.220);在应用荟萃分析合并上述不同部位As的效应值后,遗传预测的循环Gal-1水平与As风险呈正相关(OR=1.12,95%CI:1.06～1.19)。 [结论]遗传预测的循环Gal-1水平与As的发病风险存在因果关联,Gal-1是预防As发生的潜在靶点。     

双向孟德尔随机化分析总胆固醇升高风险与胆石症发生风险的关系

目的 运用双向孟德尔随机化评估总胆固醇升高风险与胆石症发生风险之间的关联。方法 总胆固醇与胆石症相关的单核苷酸多态性数据来自open gwas公共数据库,对基于全基因组相关联研究（GWAS）的所有汇总数据进行二次数据分析,分别选择与总胆固醇或者胆石症密切关联的遗传位点作为暴露或者结局变量,用Egger回归法、加权中位数法、IVW随机效应模型、IVW固定效应模型等方法进行双向孟德尔随机化分析,以OR值评价总胆固醇和胆石症之间的因果关系。结果 以总胆固醇为暴露、胆石症为结局,去除异质性前总胆固醇-胆石症的总体OR=0.91,95%CI:0.85～0.97;去除异质性后总胆固醇-胆石症的总体OR=0.93,95%CI:0.89～0.97。以胆石症为暴露、总胆固醇为结局,去除异质性前胆石症-总胆固醇的总体OR=0.20,95%CI:0.06～0.65;去除异质性后胆石症-总胆固醇的总体OR=0.28,95%CI:0.10～0.83。基因预测的总胆固醇和胆石症之间存在双向因果关系。结论 本研究证实了总胆固醇与胆石症之间的双向因果关系,随着遗传上有关能使总胆固醇水平升高的等位基因的增加,发生胆石症...     

两样本孟德尔随机化研究应用于心血管疾病的教学与思考

两样本孟德尔随机化(MR)已广泛应用于心血管疾病的研究中,但在目前的教学中,多数学生对MR的理解有限。实际上,借助两样本MR及其延伸的方法对于解构疾病、开发药物靶点极其有益。学生们应理解MR的内涵、明确结果的意义,并考虑如何处理遗传多效性问题。     

冠心病患者血清残粒脂蛋白胆固醇变化及其临床意义的研究

本研究通过测定冠心病（CHD）患血清残粒脂蛋白胆固醇（RLP-C）的变化，以探讨RLP-C浓度与CHD之间的关系，为CHD的发病机理提供新的依据。     

基于孟德尔随机化探究高血压与抑郁症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法探究高血压与抑郁症的相关性,以便指导临床早期干预。方法 从布里斯托尔大学的IEU GWAS数据库中选择高血压与抑郁症的GWAS数据,以高血压作为暴露因素,并从高血压数据集中获取与其显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量。抑郁症的数据集作为结局变量。采用逆方差加权法、加权中位数法以及MR-Egger回归等方法进行高血压与抑郁症的两样本孟德尔随机化分析,以OR值来评价高血压与抑郁症之间的因果关系,并借助Cochran’s Q统计量和MR Egger法评估异质性和水平多效性。结果 高血压与抑郁症存在正相关关系,逆方差加权法（OR=1.481,95%CI 1.209-1.815,P<0.001）、加权中位数法（OR=1.626,95%CI 1.188-2.226,P=0.002）以及MR-Egger回归（OR=2.002,95%CI 1.142-3.509,P=0.016）,不存在多效性及异质性。结论 高血压与抑郁症之间存在正向的因果关联,这表明高血压是抑郁症的危险因素,提示临床医师在高血压患者诊疗过程中应积极进行心理疏导。     

Sex-specific effect of serum urate levels on coronary heart disease and myocardial infarction prevention: A Mendelian randomization study

Background and aimsObservational studies have examined serum urate levels in relation to coronary heart disease (CHD) and myocardial infarction (MI). Whether these associations are causal remains controversial, due to confounding factors and reverse causality. We aim to investigate the causality of these associations using Mendelian randomization method.Methods and resultsInstrumental variables were obtained from the largest genome-wide association studies of serum urate (457,690 individuals) to date. Summary statistics were from CARDIoGRAMplusC4D consortium (60,801 CHD cases; 43,676 MI cases), FinnGen (21,012 CHD cases; 12,801 MI cases), UK Biobank (10,157 CHD cases; 7018 MI cases), and Biobank Japan (29,319 CHD cases). Inverse-variance weighted method was applied as the main results. Other statistical methods and reverse MR analysis were conducted in the supplementary analyses. Elevated genetically determined serum urate levels were associated with increased risks of CHD and MI. The association pattern remained for the datasets in FinnGen, the combined results of three independent data sources (CHD: odds ratio (OR), 1.10; 95%CI, 1.06–1.15; p = 4.2 × 10^?6; MI: OR, 1.12; 95%CI, 1.07–1.18; p = 2.7 × 10^?6), and East Asian population. Interestingly, sex-specific subgroup analyses revealed that these associations kept in men only, but not among women in individuals of European ancestry. No consistent evidence was found for the causal effect of CHD or MI on serum urate levels.ConclusionWe provide consistent evidence for the causal effect of genetically predicted serum urate levels on CHD and MI, but not the reverse effect. Urate-lowering therapy may be of cardiovascular benefit in the prevention of CHD and MI, especially for men.     

Exploring the causal pathway from omega-6 levels to coronary heart disease: A network Mendelian randomization study

Background and aimsEvidence on the effect of omega-6 fats on coronary heart disease (CHD) risk remains inconclusive. We applied a network MR framework to determine the causal effects between omega-6 levels and CHD and the potential cholesterol metabolic risk factors (Total cholesterol, TC; Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C; High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C; Triglycerides, TG) which might act as mediators in the link between omega-6 levels and CHD by integrating summary-level genome wide association study (GWAS) data.Methods and resultsNetwork MR analysis-an approach using genetic variants as the instrumental variables for both the exposure and mediator to infer causality was performed to examine the causal effects between omega-6 levels and CHD and cholesterol metabolic risk factors. Summary statistics from the Kettunen et al. ’s consortium were used (n = 13506) for omega-6, CARDIoGRAMplusC4D consortium data were used (n = 184305) for CHD, and GLGC consortia data were used (n = 108363) for TC, LDL-C, HDL-C, and TG. The IVW method estimate indicated that the odds ratio (OR) (95% confidence interval [CI]) for CHD was 1.210 (1.118–1.310) per standard deviation increase in omega-6. Results were consistent in MR Egger method (OR, 1.418; 95% CI, 1.087–1.851; P = 0.050) and weighted median methods (OR, 1.239; 95% CI, 1.125–1.364; P = 0.000). Omega-6 was positively causal associated with TC, LDL-C, and TG but was not associated with HDL-C. Moreover, TC, LDL-C, and TG were positively associated with CHD.ConclusionsUsing a network MR framework, we provided evidence supporting a positive causal relationship between omega-6 and CHD, which might be partially mediated by TC, LDL-C, and TG.     

早发冠心病心肌梗死型与非心肌梗死型危险因素差异分析

目的探讨早发冠心病中心肌梗死型与非心肌梗死型的危险因素差异。方法回顾性分析2004年1月至2009年12月在沈阳医学院附属奉天医院心血管内科住院并确诊的45岁及以下冠心病患者165例,分为急性心肌梗死(AMI)组和非AMI组。对两组患者的相关临床资料及危险因素进行统计分析。结果 AMI组吸烟史比例、男性比率、血浆纤维蛋白原及D-二聚体均高于非AMI组,差异有统计学意义(P<0.05),两组的血脂异常率、血小板计数(PLT)、血小板压积、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)和活化部分凝血活酶时间(APTT)的差异无统计学意义。结论吸烟、男性性别、血脂水平异常是早发冠心病重要危险因素;血浆纤维蛋白原水平增高对于预测早发冠心病心肌梗死可能具有一定的临床意义。     

The association between leptin and subclinical cardiovascular disease explained by body fat: Observational and Mendelian randomization analyses

Background and aimsLeptin has been associated with adverse effects on cardiovascular disease, but the effect of confounding by body fat in these associations remains unclear. To investigate associations between leptin and heart function and subclinical cardiovascular disease adjusted for total body fat, and to investigate the causal relation between leptin and cardiovascular disease using Mendelian randomisation.Methods and resultsLeptin concentrations, total body fat and diverse measures of subclinical cardiovascular disease were determined in participants of the Netherlands Epidemiology of Obesity study. Linear regression between leptin concentration and measures of heart function, ECG measures, and carotid intima media thickness as a measure of subclinical atherosclerosis was adjusted for potential confounding factors, and additionally including total body fat. We analysed the combined effects of genetic variants from a GWAS on leptin concentrations in publicly-available summary statistics of coronary heart disease GWAS (CARDIoGRAMplusC4D, n = 184,305). As many as 6107 men and women, mean (SD) age 56 (6) years, BMI 26 (4) kg/m², and median leptin concentration 12.1 μg (IQR: 6.7–22.6) were included.In observational analyses, leptin was weakly associated with heart function and subclinical cardiovascular disease, but these associations attenuated when adjusting for total body fat. A doubling of genetically-determined leptin concentration was associated with an odds ratio of cardiovascular disease of 0.69 (0.37, 1.27).ConclusionObservational associations between leptin and subclinical measures of cardiovascular disease were largely explained by differences in total body fat. Results of analyses of genetically-determined leptin and coronary heart disease risk were inconclusive due to a large confidence interval.     

残余胆固醇与心血管疾病风险的研究现状

残余胆固醇(remnant cholesterol,RC)所趋使的残余风险近来被欧美等国家高度重视。相比于传统血脂四项(低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇),RC在动脉粥样硬化性心脏病、支架内再狭窄、主动脉瓣狭窄等多种心血管疾病中有着非常重要的预测价值,并且这种预测价值是独立于传统血脂四项的。重视及调控残余胆固醇水平对于改善这些心血管疾病患者的预后具有重要意义。     

冠状动脉临界病变和急性心肌梗死的关系简

目的 通过分析急性心肌梗死前不同的冠状动脉（冠脉）造影基础病变特征和心肌梗死发病时间的关系,进一步探讨急性心肌梗死的发病机制和冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的防治策略.方法 入选2005年6月到2011年11月因急性心肌梗死行介入治疗的患者104例.所有患者心肌梗死前都曾在阜外心血管病医院冠心病诊治中心行冠脉造影术或冠脉支架植入治疗.根据冠脉造影定量分析基础病变的狭窄程度,将患者分成3组（＜50％狭窄程度即轻度病变组,50％～70％狭窄程度即临界病变组,＞70％狭窄程度即严重狭窄组）.比较3组的基础病变特征,分析3组基础病变狭窄程度和心肌梗死发病时间的关系.结果 基础病变为临界病变的患者中有经皮冠状动脉介入治疗病史的较多,3组比较,差异有统计学意义[50％（13/26）vs.82.5％（47/57）vs.66.7％（14/21）,P=0.009].心肌梗死基础病变特征中,＞70％狭窄程度的患者狭窄程度重、病变长度较长、最小血管内径较小（P＜0.001）.12个月内与12个月后进展为心肌梗死的基础病变比较,狭窄程度较重（P=0.002）.基础病变狭窄程度与心肌梗死时间成负相关（r=-0.421,P＜0.001）,基础病变狭窄程度进展与心肌梗死时间成正相关（r=0.467,P＜0.001）.结论 冠脉轻度病变或临界病变,部分是随时间延长不断进展为更严重的狭窄后导致了急性心肌梗死.基础狭窄程度严重的病变（＞70％狭窄程度）,是短时间内发生急性心肌梗死的重要病因.     

低密度脂蛋白胆固醇水平与冠状动脉病变的关系

目的探讨血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL—C）水平与冠心病患者冠状动脉病变的关系。方法经选择性冠状动脉造影328例，根据冠状动脉造影结果分为冠心病组和对照组；冠心病组根据病变范围分为单支病变、双支病变、多支病变：根据病变狭窄程度分为轻度、中度、重度狭窄组。分别测定其血脂水平。结果冠心病组甘油三酯、LDL-C和总胆固醇水平明显高于对照组。总胆固醇和LDL—C水平与冠状动脉病变呈正相关；双支病变组与三支病变组明显高于对照组及单支病变组（P〈0．01），中度狭窄组和重度狭窄组明显高于对照组及轻度狭窄组（P〈0．01）。结论总胆固醇与LDL-C能够反映冠心病患者冠状动脉的病变情况，其水平随冠状动脉病变范围及病变程度的加重而升高，可作为预测冠状动脉病变的一个因素。