嵌合抗原受体修饰免疫细胞治疗肿瘤的新策略

以嵌合抗原受体(CAR)为基础的细胞免疫治疗目前成为治疗恶性肿瘤的一种新兴形式。CAR技术的应用在以下几方面受到密切关注:选择合适的目标抗原;甄选高效、安全的基因转导方法;优化信号分子;筛选最具潜质的免疫细胞。随着研究的深入和技术的提高,相信CAR技术会给肿瘤患者带来福音。     

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法的护理研究进展

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞免疫疗法是近年来发展非常迅速的一种最先进的细胞免疫治疗技术,在血液系统肿瘤和实体瘤的治疗上取得了显著成效,并展示了良好的应用前景,为肿瘤患者带来了新的希望。由于CAR-T治疗是一项新型的治疗技术,相比以往的细胞免疫治疗风险更高,并发症相对更多,且监测及干预重点均有所不同,对其并发症的早期识别及管理尚处于经验积累阶段。本文就CAR-T细胞免疫疗法的临床应用、常见毒性反应的临床表现及干预策略进行综述,旨在提高临床医护人员对CAR-T细胞免疫疗法相关毒性反应的认知,为有效监测和加强免疫治疗相关毒性反应的管理提供借鉴。     

嵌合抗原受体T细胞治疗恶性血液病的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗是一种新的免疫疗法.该方法是将识别肿瘤细胞相关抗原的受体与T细胞胞内信号域在体外进行基因重组,再将这些质粒转染至T细胞中,而这类表达CAR的T细胞可特异性识别具有靶抗原的肿瘤细胞并发挥杀伤作用.目前,CAR-T细胞在肿瘤治疗,尤其是在恶性血液病治疗上获得良好疗效,但其疗效、安全性、不良反应、质量控制方面均需进一步验证.笔者拟就CAR-T细胞治疗中的CAR设计、细胞制备、临床试验及不良反应进行综述.     

嵌合抗原受体T细胞治疗的心脏毒性研究进展

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法是一种新型的免疫疗法,近年来成为肿瘤领域的热点.尤其CD19 CAR-T细胞在难治/复发血液恶性肿瘤治疗中取得显著疗效.然而治疗伴随着明显的毒性,细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性被广泛报道,而心血管毒性定的真实特征及机制仍不清楚....     

嵌合抗原受体T细胞治疗恶性淋巴瘤的护理研究进展

从嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的结构及治疗、CAR-T在恶性淋巴瘤中的临床应用、CAR-T细胞输注及不良反应的护理管理等方面进行综述,旨在为护理人员围绕CAR-T治疗制定临床护理方案提供参考。     

嵌合抗原受体技术免疫治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)是单链抗体的可变区和T细胞信号分子的融合蛋白,它使T细胞可以通过非MHC限制性的方式识别特异性抗原,发挥杀伤作用。目前,CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、4-1BB等共刺激分子的多信号结构域(第二、三代),在体内的存在时间及杀伤能力明显增强。利用靶向CD19和CD20的CAR修饰的T细胞进行过继输注,治疗血液系统恶性肿瘤是目前临床研究的热点。临床试验表明第二代CAR的抗肿瘤能力较第一代CAR明显增强,对于复发及难治性B系肿瘤有一定的疗效。同时,CAR技术也正研究用于骨髓移植后的过继免疫治疗等领域。在治疗安全性方面,目前临床试验中大部分患者对CAR治疗耐受性良好,但学者们对CAR可能引起插入突变、脱靶效应和炎症反应等不良反应也不无忧虑。本文就CAR技术在血液系统恶性肿瘤免疫治疗中的应用及安全性评价作一综述。     

嵌合抗原受体疗法在血液肿瘤免疫治疗中的研究进展与应用前景

嵌合抗原受体(CAR)为基础的免疫治疗,发展经历了近25年,它已经从一个新兴的复杂的技术转变成为恶性肿瘤治疗的一种新策略。随着重组DNA技术的不断发展以及对信号传导通路的不断研究深入,CAR技术也在不断革新并开始为临床服务。而CAR疗法以其在血液肿瘤的中独特优势在治疗中不断取得突破,见证了CAR技术成熟的过程。本文主要回顾在血液肿瘤研究中CAR技术的革新、应用现状和前景。     

供者来源嵌合抗原受体T细胞治疗造血干细胞移植后复发患者的毒性观察及护理

目的探讨供者来源嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗造血干细胞移植(allo-HSCT)后白血病复发患者相关毒性的观察及护理对策。方法 2017年7月-2018年12月我科对7例行allo-HSCT后急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)复发且经化疗及供者淋巴细胞输注(DLI)无效者实施供者来源CAR-T细胞治疗。在CAR-T细胞输注前、输注中、输注后采取有针对性的护理措施。结果 7例患者中4例出现细胞因子释放综合征(CRS)I级,2例CRS II级,1例CRS III级;2例CAR-T细胞相关脑病综合征(CRES)I级,1例CRES IV级。经过积极对症治疗和精心的护理,均得到好转。结论针对CAR-T细胞治疗的相关毒性,细心的观察、准确的评估、及时识别、及时对症治疗及采取针对性的护理措施具有重要作用。     

嵌合抗原受体T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤的最新研究进展

非霍奇金淋巴瘤(NHL)为一组起源于T或B淋巴细胞的恶性肿瘤,约85％均来源于B淋巴细胞.NHL临床与生物学上具有很高的异质性,并且诊断、治疗及预后亦存在很大的差异.随着诊断与治疗水平的提高,大部分NHL患者均可获得长期缓解,但是部分复发/难治性NHL患者的长期生存率仍然不容乐观.近年来,过继细胞免疫治疗(ACT)发展迅猛,尤其是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)在治疗复发/难治性NHL方面进展迅速,其中靶向针对NHL细胞表面的CD19、CD20、CD30等抗原的CAR-T逐步成为治疗NHL的一种全新治疗手段.本文拟从CAR-T的构建、临床治疗NHL的有效性与安全性、性能优化等方面的最新研究进展进行阐述.     

嵌合抗原受体基因修饰T细胞免疫疗法在肺癌治疗中的研究进展

肺癌是全世界所有癌症中发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一,目前仍缺乏较好的治疗手段。嵌合抗原受体基因修饰T(CAR-T)细胞免疫疗法作为一种新的治疗方法在血液系统恶性肿瘤中疗效显著,也为肺癌等实体肿瘤的免疫治疗开辟了新途径。然而,由于实体瘤的异质性、肿瘤微环境免疫抑制、肿瘤靶抗原逃逸及脱靶毒性等问题,造成CAR-T细胞免疫疗法在肺癌治疗中的应用存在挑战和障碍。本文总结了CAR-T细胞免疫疗在肺癌治疗中的最新研究进展,包括CAR-T细胞生物学特征、靶点选择、早期临床研究和治疗不良反应,并提出肺癌CAR-T细胞免疫疗法的优化策略,旨在为肺癌的临床免疫治疗提供新思路。     

嵌合抗原受体T细胞治疗神经系统免疫性疾病临床前景展望

经人工设计的嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)可以特异性清除B细胞,已经较为成熟地应用于治疗B细胞异常增殖的肿瘤性疾病。由于多种自身免疫性疾病与B细胞的异常增殖与活化相关,近年来利用CAR-T治疗自身免疫性疾病受到了广泛关注。本篇综述对CAR-T疗法进行了概述,对其治疗系统性自身免疫疾病的临床经验及机制进行了分析,并总结了CAR-T治疗神经系统免疫性疾病(包括:视神经脊髓炎谱系疾病、多发性硬化、重症肌无力、特发性炎性肌病)的有效性与安全性。分析了CAR-T疗法相较于传统免疫治疗手段的优势与临床应用前景。     

嵌合抗原受体T细胞用于系统性红斑狼疮治疗的策略与研究进展

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以产生一系列自身抗体为特征的慢性自身免疫性疾病。目前,SLE尚不能根治,糖皮质激素等药物治疗是临床治疗SLE的主要方法,但会产生严重的不良反应。近年来,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法作为血液肿瘤的新型治疗方法已被证实效果显著。CAR-T细胞通过识别结合SLE中分泌自身抗体的B细胞的特异性表面标志进行研究设计,以精准杀伤上述“坏”B细胞,达到减少甚至避免自身抗体产生的目的,从而改善患者病情。本文将从B细胞表面标志物出发,探讨CAR-T细胞用于治疗SLE的机制及研究进展,为探索SLE治愈性方法提供新的思路。     

嵌合抗原受体T细胞技术在血液系统肿瘤治疗中的应用

正嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是指利用肿瘤免疫学为基础,在体外利用基因工程手段构建针对肿瘤抗原的特异抗体,使患者的T淋巴细胞表面以跨膜形式表达这种抗体,将经过改造的CAR-T输注回患者体内,针对患者的肿瘤细胞发挥特异的细胞免疫作用,将这种经过改造的T细胞称为CAR-T细胞。由于CAR-T技术相较于传统放、化疗手段具有多靶     

嵌合抗原受体-T细胞免疫治疗在黑素瘤中的应用进展

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)-T细胞疗法是一种过继性细胞免疫疗法,近年来在肿瘤免疫治疗中极具研究前景。目前,CAR-T细胞疗法已运用于血液系统恶性肿瘤(如急性B淋巴细胞白血病等)的研究和临床治疗中,并取得了不俗成果。但对于将CAR-T细胞运用于实体肿瘤的治疗仍存在相当多的困难。本文就CAR-T细胞疗法的原理、在黑素瘤治疗中的应用及面临的挑战、CAR-T细胞治疗的副作用和相应对策等方面进行综述。     

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在血液肿瘤治疗中的研究进展

近年来,经过基因工程改造的自体T淋巴细胞疗法在肿瘤治疗的临床试验中取得了令人瞩目的成果,其中嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法已经在急性淋巴细胞白血病(ALL)中取得显著的疗效.嵌合抗原受体(CAR)是由抗原结合区与共刺激分子组成的融合分子.而CAR-T具有特异性结合肿瘤细胞的能力.与传统药物不同的是,CAR-T可以凭借免疫记忆效应在体内发挥长期的抗肿瘤作用.因此,CAR-T免疫疗法受到了越来越多的关注,已经成为治疗血液系统肿瘤,尤其是B淋巴细胞恶性肿瘤的极具前景治疗手段.笔者拟就CAR-T免疫疗法在血液系统肿瘤中的研究进展进行综述.     

HER2嵌合抗原受体T细胞治疗乳腺癌的进展与展望

乳腺癌是女性恶性肿瘤死亡的主要原因,全球每年约60多万人死于乳腺癌.根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)三种标记物的表达,临床上可将其分为Luminal A、Luminal B、HER2过表达和三阴性乳腺癌.大约15％～25％的乳腺癌为HER2阳性.当前HER2阳性的乳腺癌可以通...     

基于蛋白L染色方法的流式细胞术检测嵌合抗原受体的表达

目的探讨以蛋白L(protein L)为基础的流式细胞染色方法用于检测患者T细胞表面嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)表达的技术可行性。方法单采2例CD19阳性淋巴瘤患者外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs),磁珠分选法获得T细胞,加入靶向CD19、CD22的CAR逆转录病毒,转染、诱导培养成CAR-T细胞。通过生物素化蛋白L(biotinylated protein L)-亲合素(streptavidin-PE)系统对CAR-T细胞表面的单链抗体片段(single-chain variable fragment,sc Fv)进行标记,用流式细胞术检测活化培养的T细胞中CD19-CAR、CD22-CAR表达阳性T细胞的比例,以常规Anti-Ig G染色的流式细胞检测方法作为对照组,进行结果对比。结果 sc Fv-biotinylated protein L-streptavidin-PE-流式细胞染色方法能够检测到CAR-T细胞表面CAR表达。2例患者蛋白L实验组和Anti-Ig G对照组CD19-CAR-T细胞比例分别为71.6%vs64.2%和49.3%vs 43.8%;CD22-CAR-T细胞比例分别为53.1%vs 46.3%和56.5%vs 64.0%,测定结果相似。结论以蛋白L为基础的染色方法可以作为流式细胞术检测CAR-T细胞的常规染色方法。     

靶向CD52嵌合抗原受体T细胞的制备及其抗白血病作用研究北大核心CSCD

目的构建一种靶向CD52的嵌合抗原受体T细胞(CD52 CAR-T),探索其对CD52+白血病的治疗效果。方法应用分子克隆技术构建以CD52为抗原结合区的CD52 scFv、4-1BB为共刺激分子的二代CAR-T细胞。慢病毒载体包装后感染T细胞,制备CD52 CAR-T细胞,通过流式细胞术检测CD52 CAR-T细胞CD4、CD8细胞亚群及其分化状态。通过体外杀伤实验、脱颗粒实验及细胞因子的释放等功能实验,观察CD52 CAR-T细胞对CD52+白血病细胞的特异性细胞毒作用。结果①成功构建了pCDH-CD52 scFv-CD8α-4-1BB-CD3ζ-GFP表达载体,感染人T细胞,获得靶向CD52的CART细胞。②感染CD52 CAR表达载体的第6天,T细胞中表达CD52的细胞可被清除[CD52 CAR-T组CD52+T细胞为(4.48±4.99)%,Vector-T组为(56.58±19.8)%,P=0.011]。③CD52 CAR-T的自我杀伤不会影响T细胞的增殖,培养后期CD52 CAR-T组的增殖速度高于Vector-T组。④T细胞表型检测发现CD52 CAR可以促进CAR-T细胞向中心记忆T细胞及效应记忆T细胞分化,减少CAR-T细胞向终末效应细胞分化。⑤CD52 CAR-T细胞与HuT78-19t及MOLT4-19t靶细胞以效靶比1∶1共培养24 h,HuT78-19t细胞可被清除,而对MOLT4-19t细胞无明显杀伤作用[(2.66±1.60)%对(56.66%±5.74)%,P<0.001]。⑥脱颗粒实验显示,HuT78-19t细胞对CD52 CAR-T细胞的激活作用显著高于MOLT4-19t细胞[(57.34±11.25)%对(13.06±4.23)%,P<0.001]。⑦CD52 CAR-T与HuT78-19t细胞共培养48 h上清中细胞因子分泌水平[IFN-γ(3706±226)pg/ml、TNF-α(1732±560)pg/ml]远高于MOLT4-19t细胞组[IFN-γ(1577±846)pg/ml、TNF-α(74±12)pg/ml](P值均<0.01)。结论该研究成功制备了具有抗白血病作用的CD52 CAR-T细胞,为进一步的靶向CD52的免疫治疗奠定了基础。     

应用CD19修饰的嵌合抗原受体T细胞治疗淋巴细胞白血病

应用嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell,CAR T）治疗急性和慢性淋巴细胞白血病,在近期已取得了新进展。CAR T细胞是通过将T细胞受体基因和抗CD19抗体基因嵌合,转染至T细胞,在体外扩增以后输注给患者来治疗白血病的新型免疫治疗。经过基因改造后的CAR T细胞的表面具有特异性位点,可以识别淋巴细胞白血病中B细胞表面的CD19抗原。CD19抗原的持续刺激可使CAR T细胞不断增殖与活化,CAR T在患者体内可以增殖1000倍,有效杀伤急性和慢性淋巴细胞白血病细胞。本文就CAR T细胞及其对急性和慢性淋巴细胞白血病的疗效进行综述。     

影响嵌合抗原受体T细胞治疗疗效的因素及其改进策略的研究进展

<正>近年来嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T细胞)治疗在血液恶性肿瘤的临床治疗中已取得成功,迄今为止,美国食品与药品管理局已批准6种CAR-T细胞疗法用于治疗B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)或CD19抗原阳性的血液肿瘤^[1]。大量临床数据显示,基于CAR-T细胞治疗方式对标准治疗无法治愈的B细胞恶性肿瘤患者治愈率达25%～50%^[2-3],其中靶向CD19的CAR显示出最高的临床缓解率,高达80%～90%^[4]。然而,CAR-T细胞治疗后无法保障患者的症状得到持续性的缓解,