基于肾癌肿瘤微环境的免疫治疗研究进展

肾细胞癌(RCC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤,远处转移是晚期肾癌患者死亡的主要原因。靶向药物的问世大大改善了晚期肾癌患者的预后,但几乎所有患者最终都会产生耐药。近年来,随着免疫检查点抑制剂的问世,基于肿瘤微环境(TME)的免疫治疗展示出了广阔的应用前景。同时,人们对TME认识的深入让晚期肾癌生物治疗方式发生了转变,使得靶向治疗联合免疫治疗的策略在晚期肾癌治疗领域显示出强大的生命力。因此,本文对肾癌TME的特点以及基于TME的潜在预测性生物标志物和治疗靶点进行综述。     

肿瘤抗血管生成及其与免疫治疗关系的研究进展Research progress in relationship between tumor anti-angiogenesis and immunotherapy

免疫治疗是肿瘤治疗的重要方法之一,通过阻断特定的信号传导通路,增强免疫系统对肿瘤抗原的反应能力进而识别和破坏肿瘤细胞,用于多种恶性肿瘤的治疗。促血管生成因子和抗血管生成因子失衡可促进肿瘤异常血管的形成,是恶性肿瘤的常见特征,可产生低氧、酸性和间质压升高等微环境改变,使促进肿瘤免疫的细胞（如树突状细胞和淋巴细胞等）相对缺乏,抑制肿瘤免疫的细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞等）增多,从而降低免疫治疗疗效。对恶性肿瘤患者行抗血管生成治疗不但可促进异常血管正常化和重塑肿瘤微环境,还可增加免疫效应细胞对肿瘤的浸润,提高免疫治疗的有效性。二者联合应用可起到协同增效作用,在肺癌、肝癌、肾癌和乳腺癌等多种肿瘤患者治疗中均观察到明显获益,且总体安全性可控。现就血管内皮生长因子（VEGF）与免疫细胞之间的相互作用、血管异常对肿瘤免疫的影响和抗血管生成联合免疫治疗的临床应用进行简要综述。     

肿瘤微环境中的CXCL12/CXCR4:肿瘤治疗的靶点

肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)是肿瘤细胞产生和存活的场所，其中肿瘤细胞和基质细胞可以分泌趋化因子，同时也表达趋化因子受体。CXCL12及其受体CXCR4被证明在多种肿瘤中异常表达，在肿瘤生长、存活、转移、血管生成及耐药中发挥重要作用，且与免疫细胞的募集及免疫抑制微环境的形成有关，有望成为潜在的治疗靶标。本综述讨论了CXCL12/CXCR4基本生物学特性及信号传导、对肿瘤发展的促进作用、在肿瘤免疫抑制微环境塑造中的作用，还讨论了针对CXCL12/CXCR靶向治疗相关药物的作用机制及一些临床研究，并对目前较热门的基因靶向治疗做了简要介绍。     

肿瘤微环境与结直肠癌干性调节相互作用的研究进展

结直肠癌（CRC）是消化系统常见恶性肿瘤之一，肿瘤干细胞（CSCs）理论的提出为CRC的防治带来了新的希望。该理论认为：CSCs是CRC复发、转移的根源，只有消灭CSCs，才能真正消灭肿瘤细胞。但研究发现结直肠癌干细胞（CCSC）干性是受肿瘤微环境（TME）调控的一个动态过程。本文介绍了TME是如何参与CCSC干性调节的，简述了TME各细胞成分通过分泌各种调节蛋白分子参与肿瘤干性调节以及免疫耐受的形成，同时叙述了肠隐窝Wnt、Notch、BMP和Hedgehog信号通路如何相互协同、拮抗维持肠隐窝干细胞的增殖与分化。最后提出TME在CCSC干性状态的维持及肿瘤细胞去分化过程中起促进作用，CCSC干性的维持强烈依赖于来自其微环境的外部信号。只有同时针对CCSC及TME的靶向治疗，才能在消除CCSC的同时，阻止已分化肿瘤细胞去分化恢复其干性，而后者才是CRC靶向治疗的关键。     

PDGF-D在肿瘤生长及肿瘤靶向VEGF治疗中的研究现状

恶性肿瘤的发生发展、侵袭、转移均依赖新生血管的生成。血小板源性生长因子-D （Platelet-de-rived growth factor-D,PDGF-D）是重要的血管生成因子,可通过调节血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）的表达来抵消或加强肿瘤靶向VEGF治疗的有效性,还可通过激活其他非VEGF依赖的血管生成通路,降低肿瘤靶向VEGF治疗的效果。联合PDGF-D、VEGF将为肿瘤的治疗提供新的方向。     

重组人血管内皮抑制素的作用机制及其在肿瘤治疗中的研究进展

重组人血管内皮抑制素为泛靶点类抗血管生成靶向药物,它的作用机制不仅包括在微观分子水平对内皮细胞表面蛋白表达及胞内信号通路的调控,还包括宏观上对肿瘤微环境的重塑,继而改善肿瘤的综合治疗疗效。研究表明抗血管生成治疗（如重组人血管内皮抑制素）与化疗、放疗、免疫治疗及其他靶向治疗等联合应用可发挥协同抗肿瘤作用。文章将对重组人血管内皮抑制素的作用机制、应用现状及其在不同肿瘤中的研究进展进行概括综述。     

肿瘤相关巨噬细胞在癌症治疗的潜在靶点中的探讨

肿瘤的微环境(TME)由肿瘤细胞和周围基质组成,其中巨噬细胞能够促进肿瘤的增殖、侵袭和转移,促进肿瘤血管生成,抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,从而导致肿瘤的发生发展。本文阐述了巨噬细胞的形成,从根源上阐述了TAMs如何被用作癌症的治疗靶点,及肿瘤相关巨噬细胞的靶向治疗的抗癌药物的作用机制。以肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)表面的标记物作为治疗的靶点或作为抗癌药物的载体进入肿瘤细胞是肿瘤治疗的潜在方法。     

肿瘤血管正常化微小RNA调节肿瘤免疫应答的研究进展

血管稳态失衡与血管重构是肿瘤血管病变的关键。肿瘤血管正常化是对传统肿瘤抗血管修复的全新阐述,可有效改善血管异常造成的化疗耐药和局部乏氧诱导的放疗耐受,从而提高综合治疗效果。研究显示,血管渗漏致使肿瘤细胞溢出进而逃过抗肿瘤免疫监视。另外,低氧分压造成的肿瘤缺氧微环境能够进一步提高免疫耐受,从而消除肿瘤免疫,提示恢复肿瘤氧含量、修复异常血管联合化学疗法是未来抗肿瘤治疗的新希望。最近研究发现部分血管功能相关miRNAs参与调节肿瘤免疫和肿瘤转移。据此,本文综述了miRNA调节异常血管发生和肿瘤免疫应答的研究进展,以及肿瘤血管正常化过程关键miRNA靶点在抗肿瘤免疫应答中的作用。     

肿瘤分子靶向治疗进展

分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段,以其低毒、高效等特性正成为肿瘤研究的热点.分子靶向药物包括表皮生长因子受体通路抑制剂、抗血管生成剂、环氧化酶-2抑制剂、抗CD20单克隆抗体等.大量临床应用结果表明,分子靶向药物在肿瘤治疗中具有显著疗效.本文综述了近年来肿瘤分子靶向治疗领域的进展.     

消化道肿瘤免疫抑制性微环境研究进展

消化道肿瘤（gastrointestinal cancer, GI）是我国常见高发的恶性肿瘤,随着其发病率的日益升高和愈发年轻化的趋势,新的治疗技术也在不断发展和创新,其中免疫疗法正在引领消化道肿瘤治疗新时代。然而,免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）的复杂性和多样性给消化道实体瘤的免疫治疗增添了重重阻碍。本综述以消化道实体肿瘤为切入点,回顾了影响其免疫抑制性微环境形成的主要因素,概述了靶向免疫抑制微环境治疗的策略,分析了各类免疫联合疗法的协同机制,总结了消化道恶性肿瘤患者免疫治疗的最新进展和未来方向,旨在为消化道实体瘤的免疫治疗提供新思路。     

治疗癌症的新途径:靶向肿瘤微环境

传统的癌症治疗方法是以直接杀死肿瘤细胞为基础近年来靶向肿瘤微环境成为治疗肿瘤的新途径.肿瘤微环境主要通过诱导新生血管形成、抑制免疫监视和免疫反应、孕育肿瘤干细胞等促进肿瘤发生及转移.理论上靶向肿瘤微环境的肿瘤治疗应有高教、低毒、广谱的特点.限于对肿瘤微环境的了解,目前以肿瘤微环境为靶成功治疗肿瘤的例子并不多.本文就肿瘤...     

Recent Highlights of Experimental Research for Inhibiting Tumor Growth by Using Chinese Medicine

To give an overview of contemporary experimental research using Chinese medicine (CM) for the treatment of cancer. As an integral part of mainstream medicine in the People''s Republic of China, CM emphasizes improvements in holistic physical condition instead of merely killing tumor cells, which is consistent with the current medical model that advocates patient-oriented treatment. Great progress has been made in experimental research, and the principle aspects include anti-tumor angiogenesis, inducing apoptosis and differentiation, reversing multidrug resistance, and improving immune function. As a current hot topic in cancer research, tumor microenvironment (TME) highlights the mutual and interdependent interaction between tumor cells and their surrounding tissues, and the CM treatment concept bears a striking resemblance to it. To date, primary points of TME include extracellular matrix remodeling, inflammation, hypoxia, and angiogenesis, but trials using CM with a focus on TME are rare. Despite considerable recent development, experimental research on CM for solving cancer issues appears insufficient. Greater efforts in this field are urgently needed.     

蛋白质Neddylation修饰与肿瘤关系的研究进展

蛋白质的Neddylation修饰异常与多种肿瘤的发生发展密切相关。研究表明,参与Neddylation修饰的酶在肿瘤中的水平高于正常邻近组织,因此Neddylation修饰与肿瘤的关系受到高度关注。目前Neddylation修饰已成为一种新的抗肿瘤治疗靶标。全球首创的蛋白质Neddylation修饰的小分子抑制剂MLN4924可诱导肿瘤细胞发生细胞周期阻滞、凋亡、衰老以及自噬,并通过抑制新生血管生成和调节免疫细胞活性等机制发挥显著抗肿瘤作用。本文就蛋白质Neddylation修饰和其参与肿瘤细胞周期、凋亡、衰老、自噬、血管生成及免疫细胞调节的最新进展进行综述,为研发靶向Neddylation修饰的抗肿瘤药物提供理论参考。     

靶向肿瘤相关成纤维细胞治疗策略的研究进展

肿瘤相关成纤维细胞(TAFs)是肿瘤微环境(TME)中最主要的基质细胞,可通过旁分泌、直接的细胞-细胞接触、免疫调控和胞外基质重塑等方式,对肿瘤的发生、发展及转移产生重要影响,是目前广为关注的抗肿瘤新靶点。在分析TAFs在肿瘤的分布位置及独有的生物学表达基础上,对目前已报道的TAFs靶向制剂进行详细的综述和分析,以期为肿瘤的靶向治疗提供新的思路。     

多肽修饰靶向给药系统在癌症治疗中的应用

多肽作为一类重要生物活性物质,具有活性高、低免疫原性、毒性低、易于装载等特点广泛应用于癌症治疗中。靶向给药系统可将药物选择性浓集定位于靶器官,靶组织,靶细胞中,将小分子多肽修饰于靶向给药系统表面,能在降低传统化疗药物毒副作用的同时提高治疗指数。本文介绍了包括表皮生长因子专一肽,肿瘤新生血管靶向肽以及细胞穿膜肽等修饰的靶向给药系统在癌症治疗中的应用,表明多肽修饰药物给药系统在癌症治疗中具有很好的临床应用前景。     

What ＂helps＂ tumors evade vascular targeting treatment？

Objective To throw a light on the possible factors which might induce resistance of vascular targeting treatment in tumors by reviewing the recent publications in the field of tumor angiogenesis and vascular targeting treatment. Data sources The data used in this review were mainly from Medline and PubMed for relevant English language articles published from 1971 to January 2008. The search terms were ＂angiogenesis＂, ＂ascular targeting treatment＂ and ＂endothelial progenitor cells＂. Study selection Articles involved in the possible influence factors during angiogenesis and vascular targeting treatment were selected, including angiogenic or anti-angiogenic mechanism, tumor vasculature, tumor cells, cancer stem cells and endothelial progenitor cells. Results As a promising strategy vascular targeting treatment still has experimental and clinical setbacks which may term tumor vasculature＇s resistance to anti-angiogenesis agents. There are several possible explanations for such a resistance that might account for clinical and preclinical failures of anti-angiogenic treatment against tumor. Proangiogenic effect of hypoxia, normal tumor vasculature, escape of tumor cells and tumor vasculogenesis are included. This review reveals some clues which might be helpful to direct future research in order to remove obstacles to vascular targeting treatment. Conclusions Generally and undoubtedly vascular targeting treatment remains a promising strategy. But we still have to realize the existence of a challenging future. Further research is required to enhance our knowledge of vascular targeting treatment strategy before it could make a more substantial success.