瑞格列奈对吡格列酮及其主要活性代谢物在健康人体的药代动力学影响

目的 研究瑞格列奈(短效促胰岛素释放剂)对吡格列酮(胰岛素增敏剂)及其主要活性代谢物在健康人体中的药代动力学影响.方法 采用随机交叉试验设计,将12名男性健康受试者随机分为吡格列酮单药给药组和吡格列酮与瑞格列奈片合并给药组,清洗期为2周.采用HPLC-MS法测定吡格列酮及其代谢产物M-Ⅳ、M-Ⅲ的血药浓度.结果 合并瑞格列奈给药后,PIO、M-Ⅳ、M-Ⅲ的AUC0-τ分别为(6.15±2.71),(12.88±5.16),(5.72±3.06)μg·h·mL-1;Cmax分别为(626.77±208.21),(272.24±153.76),(132.04±78.42)ng·mL-1;tmax分别为1.0(0.5～3.0),12.0(12.0～ 72.0),12.0(12.0～ 15.0)h,与吡格列酮单药给药组相比,均无显著性改变(P>0.05).吡格列酮单药和吡格列酮与瑞格列奈片合用在健康人体的药代动力学行为相近.结论 瑞格列奈对吡格列酮及其主要活性代谢物在健康人体的药代动力学无显著影响.     

单剂口服盐酸吡格列酮片在健康人体的药代动力学

目的研究健康人体单剂量口服盐酸吡格列酮片(胰岛素增敏剂)的药代动力学。方法24名健康男性志愿者单次口服盐酸吡格列酮片30mg,用HPLC-MS/MS同时测定血浆中吡格列酮及其活性代谢产物的浓度,计算其主要药代动力学参数。结果吡格列酮:Cmax为(1504.9±447.8)ng.mL-1;tmax为(1.46±0.69)h;t1/2Ke为(7.58±3.21)h;AUC0-48为(11.22±2.60)μg.h.mL-1。吡格列酮代谢物M-Ⅲ:Cmax为(249.4±82.7)ng.mL-1;tmax为(11.94±6.14)h;t1/2Ke为(20.09±4.13)h;AUC0-120为(10.90±3.55)μg.h.mL-1。吡格列酮代谢物M-IV:Cmax为(487.2±108.6)ng.mL-1;tmax为(13.33±5.23)h;t1/2Ke为(21.07±3.99)h;AUC0-120为(22.78±5.04)μg.h.mL-1。结论健康人体单剂量口服盐酸吡格列酮片剂后,吡格列酮代谢物M-Ⅲ和M-IV的达峰时间约为12～13h,峰浓度分别约为吡格列酮的16%和32%,AUC0-120分别约为吡格列酮AUC0-48的97%和203%。     

吉非贝齐对吡格列酮及其主要活性代谢产物的药物动力学影响

目的研究吉非贝齐对吡格列酮及其主要活性代谢产物药物动力学的影响,为临床合理用药提供参考。方法12名健康男性受试者随机分为2组,分别服用吉非贝齐(GEM)或安慰剂(PLA)600 mg,2次.d-1,连续1周;第3日在服用吉非贝齐或安慰剂1 h后口服单剂量吡格列酮(PIO)30 mg;第2周期2组交叉服用安慰剂或吉非贝齐,其余给药方案不变。采用HPLC-MS法测定吡格列酮及其代谢产物M-Ⅲ和M-Ⅳ的血药浓度,HPLC-RIF法测定吉非贝齐的血药浓度。结果与安慰剂组相比,合用吉非贝齐后:PIO的AUC0~∞增加239%(P<0.01),而M-Ⅲ和M-Ⅳ的AUC0~∞均无显著性改变,M-Ⅲ和M-Ⅳ与PIO的AUC0~∞比值分别减小71%和65%(P<0.01);PIO的Cmax在两组间无显著性差别,M-Ⅲ的Cmax减小51%(P<0.05),M-Ⅳ的Cmax也有减小趋势;三者的半衰期均延长约1倍;总活性成分(TAC)的AUC0~∞增加59%(P<0.01);Cmax无显著变化,t1/2由24.3 h延长至30.2 h(P<0.01)。结论吉非贝齐可同时抑制吡格列酮活性代谢产物M-Ⅲ和M-Ⅳ的生成和进一步代谢。吉非贝齐使吡格列酮及其总活性成分的AUC显著增加、清除减慢,因此临床上两药合用需谨慎,必要时需减少吡格列酮剂量。     

盐酸吡格列酮片的人体药代动力学研究

目的研究盐酸吡格列酮片在中国人体内的药代动力学特征.方法20名健康志愿者单剂量口服30mg盐酸吡格列酮片,采用高效液相色谱法测定血浆中吡格列酮浓度.结果与结论主要药代动力学参数Cmax为1172.43±347.01μg@L-1;tmax为2.16±0.89 h;Ke为0.091±0.023h-1,t1/2为7.75±1.79h;AUC0-tn为12268.01土3542.93μg@h@L-1;AUC0-∞为12628.99±3478.25μg@h@L-1,与国外文献报道基本一致.     

吡格列酮与二甲双胍联合治疗对改善2型糖尿病胰岛素抵抗的随机对照研究

目的观察吡格列酮与二甲双胍联合治疗对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的疗效。方法随机、平行对照的为期12周试验。吡格列酮与二甲双胍组45例,吡格列酮对照组45例。结果吡格列酮与二甲双胍组HbA1c从(8.2±2.3)%下降至(6.7±1.3)%;而对照组则从(8.1±1.4)%下降至(7.6±1.2)%,2组间有统计学差异(P<0.05)。吡格列酮与二甲双胍组HOMA-IR由(5.6±1.3)下降至(3.5±1.1);而对照组则从(5.5±1.4)下降至(4.6±1.2),2组间存在差异(P<0.05)。结论吡格列酮与二甲双胍联合治疗较单用吡格列酮可进一步控制血糖并减轻胰岛素抵抗。     

格列美脲及其活性代谢物羟基格列美脲的人体药代动力学

目的建立同时测定血浆中格列美脲及其活性代谢物羟基格列美脲(M1)的HPLC-MS/MS分析方法,研究其在健康人体的药代动力学和安全性。方法22名健康男性受试者单剂量口服格列美脲片2mg,按规定时间点取血并测定血浆中的格列美脲及代谢物M1的浓度,采用WinNonlin软件计算药代动力学参数。结果格列美脲和代谢物M1的Tmax分别为2.7±0.6和4.2±1.6h,Cmax分别为188±52和34±11μg·L-1,AUC0-24分别为813±277和258±66μg·h·L-1,t1/2分别为6.6±2.1和6.3±2.5h。结论本文所建立的HPLC-MS/MS同时测定格列美脲及其代谢物M1的方法灵敏、准确、可靠,格列美脲耐受性较好,在国人与白种人体内的药代动力学特征存在种族差异。     

复方盐酸吡格列酮格列美脲片在健康人体的药动学

目的:研究复方盐酸吡格列酮格列美脲片在中国健康人体内的单次、多次给药药动学。方法:12名健康受试者,男女各半,给予受试制剂1片,进行单次给药药动学研究;经过14d清洗期进入多次给药试验,每天清晨空腹给药1次,每次1片连续给药7d。采用LC-MS/MS法测定12名受试者单次、多次给药后血浆样品中吡格列酮、格列美脲及其各自的活性代谢产物的浓度,DAS 3.0.4计算其药动学参数,采用SPSS 13.0对主要参数进行统计分析。结果:12名受试者单次给药后吡格列酮、酮基吡格列酮、羟基吡格列酮、格列美脲、羟基格列美脲的主要药动学参数如下:t1/2(12.2±5.8)h,(36.2±12.1)h、(36.7±12.5)h、(5.6±3.8)h、(9.5±5.5)h;tmax:(2.1±0.8)h、(22.8±9.7)h、(22.5±10.2)h、(3.2±0.8)h、(4.6±1.4)h;Cmax:(921.0±251.1)μg.L-1、(174.9±58.2)μg.L-1、(508.8±155.5)μg.L-1、(261.0±65.8)μg.L-1、(60.8±15.5)μg.L-1;AUC0-t(12 724.4±3 268.4)μg.h.L-1、(10 703.1±3 057.8)μg.h.L-1、(32 263.4±7 961.8)μg.h.L-1、(1 656.6±890.1)μg.h.L-1、(706.6±136.6)μg.h.L-1;多次口服给药后稳态AUCSS分别为(11 939.9±5 397.2)μg.h.L-1、(9 551.0±1 690.8)μg.h.L-1、(32 159.8±7 356.6)μg.h.L-1、(1 445.6±1 047.7)μg.h.L-1、(517.4±124.5)μg.h.L-1;Cav分别为(497.5±224.9)μg.L-1、(1 340.0±306.5)μg.L-1、(398.0±70.4)μg.L-1、(60.24±43.65)μg.L-1、(21.56±5.19)μg.L-1。单次给药后酮基吡格列酮及羟基吡格列酮的的t1/2差异均具有统计学意义,其他的均无统计学意义;多次给药后,除酮基吡格列酮(M-1)、羟基吡格列酮(M-2)、格列美脲的t1/2及M-1的tmax性别差异具有统计学意义,其余的性别差异无统计学意义。结论:酮基吡格列酮及羟基吡格列酮在体内均有蓄积作用,而吡格列酮、格列美脲、羟基格列美脲则无蓄积作用。吡格列酮、酮基吡格列酮、格列美脲、羟基格列美脲在第5天已达到稳态浓度;羟基吡格列酮经多次给药后在第6天达到稳态浓度。     

盐酸吡格列酮胶囊的人体相对生物利用度

目的:评价盐酸吡格列酮胶囊的人体生物等效性.方法:18名男性健康志愿者随机交叉口服受试制剂盐酸吡格列酮胶囊和参比制剂盐酸吡格列酮片30 mg,采用反相高效液相色谱-紫外检测法测定血浆药物浓度.结果:受试制剂和参比制剂的Tmax分别为(1.9±0.5),(2.1±0.6)h;Cmax分别为(1 480.0±234.9),(1 436.5±206.4)μg·L-1;t1/2β分别为(6.0±1.4),(6.4±1.4)h;AUC0→24分别为(8 893.6±1979.9),(8893.2±1913.8)μg·L-1·h;AUC0→∞.分别为(9 706.4±2 394.5),(9928.3±2512.4)μg·L-1·h,盐酸吡格列酮胶囊的相对生物利用度为(101.4±17.5)%.结论:经统计学分析,盐酸吡格列酮胶囊与盐酸吡格列酮片具有生物等效性.     

吡格列酮对大鼠尿酸钠晶体诱导的炎症组织细胞中S100A8和S100A9的mRNA表达的影响

目的为进一步了解吡格列酮的抗炎机制,观察其对炎症组织细胞中免疫及炎性调节因子S100A8和S100A9的mRNA表达的影响,探讨其痛风防治作用机制。方法大鼠单侧踝关节腔一次性注射尿酸钠(MSU)晶体建立急性痛风性关节炎模型;腹腔一次性注射MSU诱导急性腹膜炎模型。MSU注射诱发模型前3d,大鼠灌胃口服吡格列酮(20mg.kg-1.d-1),连续给药5d;模型诱发当天,在吡格列酮给药后2h注射MSU。以RT-PCR检测关节炎诱发后48h滑膜组织中和腹膜炎诱发后4,8,24,48及72h腹腔巨噬细胞S100A8和S100A9的mRNA的表达以及吡格列酮给药的影响。结果S100A8和S100A9的mRNA在正常大鼠滑膜中仅有微量表达(0.01±0.01,0.20±0.07),但在诱发关节炎后48h,滑膜组织中呈现高表达(1.21±0.20,1.44±0.20),吡格列酮则显著抑制其高表达(0.26±0.14,0.25±0.16)。S100A8和S100A9的mRNA在正常大鼠腹腔巨噬细胞未见表达,但在诱发腹膜炎后4,8,24,48和72h大鼠腹腔巨噬细胞中均有较高表达。吡格列酮仅在48和72h显示出明显的抑制作用(S100A8mRNA:1.17±0.38vs0.03±0.02和0.70±0.20vs0.02±0.01;S100A9mRNA:0.90±0.31vs0.10±0.01和0.77±0.10vs0.02±0.01)。结论吡格列酮具有抑制S100A8和S100A9的mRNA表达的作用,很可能与其对痛风炎症的防治作用密切相关。     

复方盐酸二甲双胍片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度

目的研究复方盐酸二甲双胍片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度。方法用交叉给药方法,22名健康受试者单次口服盐酸二甲双胍片1000mg加格列本脲片5mg(参比制剂)或复方盐酸二甲双胍片(试验制剂:盐酸二甲双胍1000mg,格列本脲5mg)。用HPLC法测定血清中盐酸二甲双胍浓度,用LC-MS方法测定血清中格列本脲浓度。用3P97程序以房室模型计算药代动力学参数。结果主要药代动力学参数,试验与参比制剂中盐酸二甲双胍的达峰时间tmax分别为(2.36±0.69),(2.41±0.70)h;Cmax分别为(1.42±0.28),(1.36±0.28)mg·L-1;t1/2分别为(5.18±1.62),(6.25±1.42)h;AUC0-24分别为(10.22±1.53),(10.07±1.81)mg·h·L-1。试验制剂的相对生物利用度为(99.3±13.2)%。参比与试验制剂中格列本脲的达峰时间tmax分别为(2.70±0.60),(2.60±0.50)h;Cmax分别为(181.1±58.3),(214.3±8.01)ng·mL-1;t1/2分别为(6.79±1.96),(6.67±1.92)h;AUC0-24分别为(0.99±0.28),(1.14±0.42)mg·h·L-1。试验制剂的相对生物利用度为(113.2±23.9)%。结论参比与试验制剂具有生物等效性。     

吡格列酮和罗格列酮的人体药动学差异评价

目的:研究噻唑烷二酮类代表药物吡格列酮、罗格列酮的人体药动学个体化特征,评价给药方案个体化对策。方法:37例健康志愿者先后参加了吡格列酮和罗格列酮口服制剂的2项人体生物利用度试验,记录血药浓度数据并进行药动学研究,考察人体药动学参数的变异性,并通过多元逐步回归分析研究采血时间点血药浓度与药品暴露的相关性。结果:吡格列酮及罗格列酮的人体药动学存在明显的个体差异,吡格列酮平均AUC、t1/2的RSD分别为48.66%～54.04%、61.31%～72.54%,罗格列酮分别为35.37%～48.72%、24.98%～30.10%。多元逐步回归分析显示,4～8h血药浓度与AUC呈良好相关性(r>0.9,P<0.01)。结论:该类药物的人体药动学存在明显个体差异,临床实施个体化给药有助于提高疗效。     

吡格列酮治疗2型糖尿病的双盲、随机、平行对照多中心临床研究

目的 :观察吡格列酮对 2型糖尿病病人血糖控制的疗效和安全性。方法 :多中心、随机双盲、安慰剂平行对照的为期 12wk试验。吡格列酮组12 0例 ,安慰剂组 12 0例。结果 :吡格列酮组空腹和餐后 2h血糖治疗后较前皆明显下降 :(1.5±s1.8)mmol·L- 1和 (2 .2± 2 .8)mmol·L- 1(P <0 .0 1) ,糖化血红蛋白从 (7.5± 1.2 ) %下降至 (6 .7± 1.3) %。而安慰剂组则从 (7.3± 1.4 ) %上升至(7.6± 1.2 ) % ,2组间存在非常显著差异 (P <0 .0 1)。但 2组治疗前后的空腹及餐后 2h胰岛素变化无显著差异 (P >0 .0 5 )。吡格列酮组的HDL明显高于安慰剂组 (P <0 .0 5 ) ,而TG/HDL比值则无显著差异 (P >0 .0 5 )。吡格列酮组和安慰剂组的不良反应发生率分别为 6 .0 %和 4 .4 % ,2组间无显著差异 (P >0 .0 5 )。结论 :吡格列酮有良好的降糖作用 ,还可改善脂代谢 ,而且不良反应较低     

阿尼西坦颗粒剂相对生物利用度研究

目的比较单次口服两种阿尼西坦制剂在健康人体内的药代动力学过程,并对两制剂的生物等效性做出评价.方法18名健康受试者交叉口服单剂量阿尼西坦颗粒剂(T)和阿尼西坦胶囊(R)400mg后,用HPLC法测定其主要活性代谢物对甲氧基苯甲酰氨基丁酸(ABA)的经时血药浓度,进行药代动力学和生物利用度研究.结果试验结果表明,两制剂的ABA血药浓度时间曲线符合一级吸收一级消除的一房室动力学模型,主要药代动力学参数tmax分别为22.72±11.78、28.50±7.74min;Cmax分别为15.09±3.44,12.20±3.63mg.L-1;tt/2ke分别为22.88士6.54,34.84±13.50min.AUC0～1,分别为755.21±124.30、778.45±106.09mg.min.L-I(T和R).相对生物利用度为97.83%±15.96%.结论两种阿尼西坦制剂具有生物等效.     

吡格列酮对三硝基苯磺酸诱导炎症性肠病大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体γ和核因子-κB p65的影响

目的探讨吡格列酮对结肠炎保护作用及其可能机制。方法 SD大鼠采用随机数字表法分为对照组、模型组、柳氮磺吡啶( SASP)药物治疗组( SASP组)、吡格列酮低、中及高剂量治疗组(其中 SASP组与吡格列酮组为干预组)每组 8只。模型组及干预组经肛灌入 5%三硝基苯磺酸( TNBS)/乙醇 5 mL/kg,对照组灌入 0.85%氯化钠 5 mL/kg,造模后第 1天干,预组给予 SASP及不同剂量吡格列酮,对照组及模型组给予 0.85%氯化钠 10 mL/kg灌胃,统计炎症活动指数( DAI)、大体形态损伤指数(CMDI)、组织学损伤指数( TDI)的变化及免疫组织化学检测结肠过氧化物酶体增殖物激活受体 γ(PPAR?γ)及核因子 ?κB p65(NF?κB p65)的表达。结果(1)模型组、 SASP组、吡格列酮低、中、高剂量治疗组 DAI值分别为( 3.13±0.83)、(1.50±0.53)、(2.25±0.71)、(1.63±0.52)、(2.25±0.46),SASP组、吡格列酮低、中、高剂量治疗组低于模型组, P值分别是 0.000、0.010、0.000、 0.010;吡格列酮低、中、高剂量治疗组与 SASP组比较, P值分别是 0.020、0.690、0.020;(2)模型组、 SASP组、吡格列酮低、中、高剂量治疗组 CMDI分别是( 2.63±0.52)、(1.13±0.83)、(1.38±0.52)、(1.13±0.83)、(1.63±0.84)SASP组、吡格列酮低、中、高剂量治疗组与模型组比较低于模型组, P值分别是 0.000、0.001、0.000、0.005。吡格列酮低、中、量治疗组与 SASP组比较, P值分别是 0.456、1.000、0.140;(3)模型组、 SASP组、吡格列酮低、中、高剂量治疗组 TDI分别是( 9.50±1.93)、(4.63±1.19)、(5.00± 高剂,1.31)、(4.75±1.04)、(4.00±0.76),SASP组、吡格列酮低、中、高剂量治疗组与模型组比较,均 P＝0.000,吡格列酮低、中、高剂量治疗组与 SASP药物组比较, P值分别是 0.568、0.849、0.568;(4)对照组、模型组、 SASP组、吡格列酮低、中、高剂量治疗组 PPAR? γ值分别是( 46.62±3.07)、(27.24±2.71)、(39.79±1.39)、(34.62±2.26)、(40.13±2.23)、(36.22±2.11)。模型组表达低于对照组, P＝ 0.000;SASP组、吡格列酮低、中、高剂量治疗组 PPAR?γ表达高于模型组,均 P＝0.000,吡格列酮低、中、高剂量治疗组与 SASP组相比较, P值分别是 0.000、0.773、0.004;(5)对照组、模型组、 SASP组、吡格列酮低、中、高剂量治疗组 NF?κB p65值分别是(17.48±0.84)、(33.74±1.56)、(22.18±2.08)、(19.28±1.32)、(21.46±1.76)、(22.13±1.58)模型组表达高于对照组, P＝0.000;SASP组、吡格列酮低、中、高剂量治疗组表达低于模型组,均 P＝0.000。吡格列酮低、中、量治疗组与 SASP组相比较, P值分别是 0.001、0.370、0.952;(6)对照组、模型组、 SASP组、吡格列酮低、中高剂量治疗组 PPAR?γ与 NF?κB p65的表达均呈负相关,相关系数分别为 -0.851、-0.875、-0.771、-0.776、-0.766、-0.910,P值分别是 0.007、0.004、0.025、0.024、0.027、0.000。结论吡格列酮可有效改善 TNBS诱导的炎症性肠病大鼠的症状, DAI、CMDI及 TDI降低,而 PPAR?γ、NF?κB p65升高,其治疗效果与 SASP相近。其作用机制可能是吡格列酮作为 PPAR?γ的人工配体,通过增加 PPAR?γ的表达,抑制 NF?κB p65的表达,减轻结高剂,肠的炎症和免疫反应。     

复方盐酸二甲双胍片的人体相对生物利用度

目的研究国产复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍和格列本脲)与盐酸二甲双胍片和格列本脲片的人体相对生物利用度。方法采用随机交叉、自身对照试验设计,18名健康男性志愿者单剂量口服复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍500 mg,格列本脲2.5 mg)或同时口服盐酸二甲双胍片500 mg和格列本脲片2.5 mg,在不同时间点取静脉血,盐酸二甲双胍血药浓度采用HPLC-UV测定,格列本脲血药浓度采用HPLC-MS测定。以方差分析对主要药动学参数进行差别检验,以双单侧t检验进行生物等效性判定。结果单剂量口服复方盐酸二甲双胍片(含盐酸二甲双胍500 mg,格列本脲2.5 mg)或同时服用盐酸二甲双胍片500 mg和格列本脲片2.5 mg后,盐酸二甲双胍的药动学参数:AUC0~24分别为(6 252.9±2 628.3)、(6 270.6±2 202.6)ng.h.mL-1,AUC0~∞分别为(6 764.4±2 895.2)、(7 195.1±4 153.1)ng.h.mL-1,Cmax分别为(1 082.4±348.2)、(1 111.0±343.3)ng.mL-1,tmax分别为(1.5±0.5)、(1.7±0.6)h。试验制剂中盐酸二甲双胍的相对生物利用度为99.72%±13.59%。格列本脲的药物动力学参数AUC0~36分别为(533.5±247.0)、(495.7±223.3)ng.h.mL-1,AUC0~∞分别为(578.8±263.8)、(525.4±253.5)ng.h.mL-1,Cmax分别为(94.1±19.1)和(87.39±20.72)ng.mL-1,tmax分别为(1.8±0.4)和(1.9±0.4)h。与参比制剂相比,试验制剂中格列本脲的相对生物利用度为103.83%±12.94%。方差分析结果表明试验制剂与参比制剂的主要药物动力学参数之间无明显差异,双单侧t检验结果表明试验制剂与参比制剂为生物等效制剂。结论复方盐酸二甲双胍片与同时口服相同剂量的盐酸二甲双胍片和格列本脲片生物等效。     

盐酸尼非卡兰人体药代动力学研究

目的研究注射用盐酸尼非卡兰在中国健康人体的药代动力学。方法健康志愿者24名(男女各半),按体重配对,随机分组。以奥硝唑为内标,采用HPLC-紫外法测定尼非卡兰0.3mg/kg、0.4mg/kg单次静脉推注和0.4mg/kg静脉推注后以0.4mg·kg-·1h-1速度连续静脉输注6小时给药尼非卡兰时血浓度,采用《DAS2.0》程序计算其主要药代动力学参数。结果24名健康志愿者0.3mg/kg、0.4mg/kg静脉推注及注射用盐酸尼非卡兰0.4mg/kg的负荷剂量后,再给予注射用尼非卡兰0.4mg·g-1·h-1连续静脉输注,血清中尼非卡兰Cmax分别为(230.946±54.023)、(358.615±73.984)和(444.303±88.122)ng/ml;t1/2分别为(1.545±0.382)、(1.344±0.188)和(1.348±0.227)h;AUC0-t分别为(193.526±45.194)、(285.608±46.569)和(2609.02±498.200)ng·h·ml-1。结论HPLC法测定尼非卡兰血浓度血浆中内源性物质不干扰测定,方法简单,操作方便;尼非卡兰静脉注射给药人体内呈线性药代动力学过程;整个试验过程顺利,静脉推注和静脉输注给药志愿者无不良反应发生。     

吡格列酮对谷氨酸诱导的皮质神经元损伤的保护作用

目的观察吡格列酮对谷氨酸所致培养皮质神经元损伤的保护作用及其机制。方法乳大鼠大脑皮质神经元,培养7d后用于实验。实验分为对照组,加入0.1%二甲亚砜;谷氨酸损伤组,加入谷氨酸100μmol·L-1作用2h或24h;吡格列酮组,先分别加入吡格列酮0.01,0.1和1μmol·L-1作用1h,然后加入谷氨酸;谷氨酸+吡格列酮+GW9662组,先加入GW966210μmol·L-1作用30min,然后加入吡格列酮1μmol·L-1,作用1h后加入谷氨酸。MTT法测定细胞存活率;Hoechst33258核染色观察细胞凋亡的形态学改变;Western印迹法检测Bcl-2蛋白、钙蛋白酶Ⅰ蛋白和磷酸化c-Jun氨基端激酶1(JNK1)表达水平;免疫荧光染色法检测钙蛋白酶Ⅰ及磷酸化活化转录因子2(ATF2)表达。结果谷氨酸作用24h可使体外培养神经元细胞存活率明显下降,从对照组的(100.0±15.4)%降低至(71.5±6.1)%;细胞凋亡百分率明显增加,从对照组的(8.7±1.3)%增加至(35.4±6.9)%;磷酸化JNK1、钙蛋白酶Ⅰ蛋白和磷酸化ATF2表达增加,Bcl-2蛋白表达水平降低。吡格列酮0.1及1μmol·L-1明显对抗谷氨酸引起的神经元损伤,神经元细胞存活率分别为(91.1±4.7)%和(96.6±3.4)%;细胞凋亡百分率分别为(15.5±3.8)%和(9.2±0.9)%。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的特异性阻断剂GW9662不能拮抗吡格列酮对神经元的保护作用,谷氨酸+吡格列酮+GW9662组细胞存活率为(91.3±6.7)%,细胞凋亡百分率为(10.2±1.8)%。单独应用GW966210μmol·L-1对细胞存活率和细胞凋亡百分率没有影响。吡格列酮也可抑制谷氨酸引起的磷酸化JNK1、磷酸化ATF2、钙蛋白酶Ⅰ表达增多及Bcl-2蛋白表达减少。结论吡格列酮对谷氨酸引起的培养皮质神经元损伤具有明显的保护作用,可能与吡格列酮抑制磷酸化JNK1和钙蛋白酶Ⅰ表达,以及增强Bcl-2蛋白表达有关,与PPARγ激活无关。     

格列吡嗪片生物等效性的研究

目的 :比较两种格列吡嗪片剂在健康志愿者体内的药代动力学及生物等效性 ,确保临床用药质量。方法 :12例男性健康志愿受试者 ,采用标准两周期交叉设计自身对照试验法 ,单剂量口服进口和国产格列吡嗪片 10 mg,以高效液相色谱法测定血浆中格列吡嗪的经时浓度 ,以双单侧 t检验统计法比较两种格列吡嗪片之间的差异。结果 :两种格列吡嗪片在健康志愿者体内的药时曲线均符合一级吸收的单室模型 ,国产格列吡嗪片主要的药动学参数 Tmax、Cmax和 AUC( 0 - 1 7)分别为 (2 .5 8± 0 .5 1) h、(6 0 9.6 9± 112 .89) ng/ml和 (44 99.79± 96 9.0 2 ) ng· h/ml;进口格列吡嗪片主要的药动学参数Tmax、Cmax和 AUC( 0 - 1 7) 分别为 (2 .5 8± 0 .5 1) h、(5 6 8.83± 10 1.92 ) ng/ml和 (410 8.31± 72 4 .86 ) ng· h/ml。两种格列吡嗪片主要药动学参数间均无统计学意义 (P>0 .0 5 ) ,国产格列吡嗪片相对生物利用度 F为 10 9.5 %± 4 .5 %。结论 :两种格列吡嗪片在健康志愿者体内具有相同的生物效应 ,可确保临床用药的安全有效。     

甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液在健康人体的药代动力学

目的研究甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液在健康人体的药代动力学。方法8名健康受试者单次静脉滴注甲磺酸帕珠沙星300,600mg后,用高效液相色谱法测定体内帕珠沙星的血药浓度,用DAS统计软件进行数据处理。结果结果符合一级消除药代动力学的二室模型,300,600mg2个剂量组的药代动力学参数:Cmax分别为(7.38±0.85),(18.36±2.39)mg·L-1;AUC0-t分别为(31.34±5.67),79.20±18.43)mg·h·L-1;t1/2β分别为(1.63±0.31),(1.71±0.21)h;CL/F分别为(0.10±0.02),(0.08±0.01)L·kg·h-1,V/F分别为(0.23±0.03),(0.19±0.05)L·kg-1。24h尿药累积排泄率分别为(92.2±2.6)%和(93.2±3.0)%。结论甲磺酸帕珠沙星每日给药300mg,每日2次,可达到有效治疗浓度,在600mg内可安全耐受。     

吡格列酮对Zucker fa/fa大鼠模型药效学初步研究

目的探讨吡格列酮对自发性Zucker fa/fa大鼠药效的检测指标及评价标准。方法将45只雄性Zucker fa/fa大鼠按体重均一原则分为正常对照组、模型对照组和吡格列酮组(每组各15只)。吡格列酮组以吡格列酮作为处理因素,8mg.kg-1灌胃给药;正常对照组和模型对照组则给予相应剂量的生理盐水。每天1次,连续3周。给药前及给药期间每周监测1次空腹胰岛素水平;给药前及给药3周后测定总胆固醇、甘油三酯及游离脂肪酸并行正常血糖-高胰岛素钳夹实验。结果吡格列酮能明显降低血清胰岛素、甘油三酯及游离脂肪酸水平(P<0.05);正常血糖-高胰岛素钳夹实验结果表明,能明显提高吡格列酮组大鼠的葡萄糖输注率与胰岛素敏感指数(P<0.05)。结论可将甘油三酯、游离脂肪酸及血清胰岛素水平与高胰岛素-正常血糖钳夹实验结果为评价指标,用于自发性ZF大鼠模型评价吡格列酮的药效作用。