内质网应激在糖尿病肾病中的研究进展

内质网（ endoplasmic reticulum,ER）广泛存在于真核细胞中,是细胞内合成蛋白质并进行折叠、寡聚化加工和细胞内钙储存的重要场所。病理生理条件,包括营养不足、营养过剩、蛋白质糖基化变化、ER钙含量改变和氧化应激等,均可干扰正常蛋白质折叠,错误折叠或未折叠蛋白质在内质网腔内积聚诱发细胞毒性反应[1]。因此,细胞进化出了复杂的信号系统来处理积聚的未折叠蛋白质、调节ER膜结构和分泌蛋白。     

内质网应激与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病

细胞应激涉及线粒体、内质网、细胞核等细胞器的应激，它们既相对独立，又相互作用。内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞合成、加工蛋白质和贮存Ca^2＋的主要场所，对应激极为敏感，其功能紊乱时出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集以及Ca^2＋平衡紊乱的状态，称为ER应激。ER应激对决定应激细胞的结局如抵抗、适应、损伤或凋亡有重要作用，近年来有关其信号通路与效应的研究非常活跃。包括肥胖、胰岛素抵抗（IR）、2型糖尿病（DM）在内的代谢综合征已经成为危害人类健康的最严重的疾病之一。2型DM中超过85％的人表现为肥胖，同时，全球肥胖人口的增加又大大提高了代谢综合征尤其是IR和2型DM的发病率。但是这些疾病代谢紊乱的分子机制以及其彼此之间的相互关联仍未完全阐明。     

内质网应激与肾脏损伤

内质网( endoplasmic reticulum,ER)是真核细胞中一种重要的亚细胞器,其主要功能包括调节蛋白质的合成、折叠、运输及修饰.内质网功能易受环境损害的影响,例如缺氧、低糖、氧化应激和遗传突变都将导致内质网腔内蛋白质折叠异常.这些未折叠蛋门以及错误折叠蛋白的积聚引起内质网一系列功能的紊乱,称为内质网应激[1].内质网应激与多种疾病相关,如阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿病、缺血再灌注损伤、糖尿病及动脉粥样硬化等.越来越多的证据提示,内质网应激在肾脏病理生理过程中亦发挥重要作用[2].本文就内质网应激与肾脏疾病的研究进展作一综述.一、内质网应激与未折叠蛋白反应发生内质网应激的细胞为能够恢复正确的蛋白折叠、阻止未折叠蛋白以及错误折叠蛋白的积聚,激活一项较为保守的适应性反应,称为未折叠蛋白反应( UPR).     

内质网应激与骨细胞及相关骨病的研究进展

内质网（endoplasmic reticulum, ER)作为细胞内重要的膜性结构,负责分泌蛋白与膜蛋白的折叠加工,脂类的生物合成以及钙平衡的调节。当ER环境发生改变,如缺血、缺氧、突变蛋白的大量堆积时,内质网应激（endoplasmic reticulum stress, ERS)启动,并引发未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和固醇调节级联反应。在应激状态下,ER对维持细胞内稳态起到至关重要的作用。一方面ERS有助于成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的生长,可以促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞的分化,并抑制细胞凋亡的发生。另一方面在高强度长时间应激状态下,ERS无法维持细胞稳态,会通过多种信号通路诱导细胞凋亡的发生,加速细胞更新。根据近几年已有报道的文献研究整理,在骨质疏松、成骨不全、氟骨症等相关骨病的研究中,ERS同样发挥着重要的调节作用。特别是在发病早期,ERS通过对多种骨细胞的调节,缓解病情。当病情严重ERS会触发内质网凋亡信号,导致细胞凋亡和生物体的损伤。本文就近年来国内外对ERS与骨细胞及相关骨病的研究进展进行综述。     

内质网应激介导的细胞自噬与凋亡研究进展

内质网(ER)是哺乳动物中一种重要的细胞器,是细胞内蛋白质合成、修饰、折叠的场所,是储存并调节Ca2+的场所[1].由于缺氧、营养缺乏、氧化应激等原因引起的错误折叠与未折叠蛋白在ER腔内聚集以及Ca2+平衡紊乱的状态,称为内质网应激(ERS).为缓解ERS而引起的一系列后续反应称为未折叠蛋白反应(UPR).轻度ERS时,一方面,ER通过激活UPR[2]以保护细胞免受损伤,促使细胞存活;另一方面,激活的UPR可启动自噬,清除那些超出蛋白酶体清除能力的错误折叠蛋白,以恢复ER稳态,促使细胞存活[3].     

内质网应激与肾脏疾病

内质网（endoplasmic reticulum,ER）是细胞内极为重要的细胞器,负责蛋白质的合成、折叠、装配、转运等。内质网内环境的稳定是实现其功能的基本条件,许多因素如缺氧、氧化应激等-[1]可导致内质网内稳态失衡,形成内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）。ERS在肾脏疾病的发生和进展中起着关键的作用,具有非常重要的研究前景,     

内质网应激与细胞增殖关系研究进展

目的了解内质网应激在细胞增殖中的研究进展,为组织的损伤修复、器官的增殖再生等研究找到可靠的循证资料依据。方法复习近年来关于内质网应激相关的多条信号通路在细胞增殖和损伤修复中研究进展的相关文献并加以综述。结果内质网应激通过未折叠蛋白反应的3条途径在与白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、血管内皮生长因子、Wnt等多种信号分子发生作用后,通过不同的途径参与了肠上皮细胞、骨骼肌细胞、肝细胞、胰岛细胞等多种不同组织细胞的增殖再生过程。结论尽管内质网应激在决定细胞命运这一领域的研究中众说纷纭,但通过近年来有关内质网应激对维持细胞存活和促进细胞增殖这一方面的研究进行回顾后分析发现了内质网应激在促进细胞增殖这一过程中的复杂性、多样性和重要性,它既能通过与Wnt蛋白这种经典的信号通路促进细胞增殖,也能独立于Notch通路之外通过与RNA结合蛋白Musashi蛋白作用发挥其修复组织、促进增殖的作用,这种复杂的反应通路在不同的细胞中与不同的促因子相互作用,为细胞增殖、损伤修复和器官再生的研究提供了研究的方向和探索的可能,让我们看到了内质网应激在细胞增殖中的巨大作用。     

内质网应激在白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡中的作用

目的 探讨内质网应激在白蛋白超负荷诱导肾小管上皮细胞凋亡中的作用和分子机制。 方法 Western印迹法检测肾小管上皮细胞（HKC）内质网伴侣蛋白糖调节蛋白78（GRP78）和内质网应激蛋白CHOP（CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白,也称为GADD153）表达与人血清白蛋白（HSA）作用时间和浓度的关系。实时荧光定量PCR法检测CHOP siRNA对CHOP基因转录的抑制情况。Western印迹法检测CHOP siRNA转染后CHOP蛋白水平的变化。膜联蛋白V和碘化丙锭（Annexin V-FITC和PI）双染的流式细胞术检测白蛋白诱导HKC凋亡的变化以及CHOP siRNA对HKC凋亡的影响。 结果 （1）分别以0、5、10、20 g/L白蛋白作用于HKC 24 h,GRP78、CHOP蛋白表达及细胞凋亡均随白蛋白浓度的增加而上调,各组间差异有统计学意义（P ＜ 0.01）;以20 g/L白蛋白分别作用于HKC 0、6、12、24、36 h,GRP78蛋白表达在6 h即显著增加,CHOP蛋白表达及HKC凋亡则在12 h显著增加,各组间差异有统计学意义（P ＜ 0.01）。（2）CHOP siRNA显著抑制白蛋白诱导的CHOP 基因转录及蛋白表达（P ＜ 0.01）,对白蛋白诱导的HKC凋亡有显著抑制作用（P ＜ 0.01）。 结论 白蛋白超负荷可诱导肾小管上皮细胞发生内质网应激,并通过上调促凋亡因子CHOP表达引起肾小管上皮细胞内质网相关的细胞凋亡,这可能是蛋白尿引起肾小管间质病变的重要机制。     

在内质网应激和自身免疫状态下高尔基体膜内糖尿病自身抗原GAD65的异常积聚

胰岛β细胞易受内质网应激的影响,可导致1型糖尿病（T1D）发病时β细胞功能紊乱或损伤,这属于T1D的发病机制之一。外周膜蛋白GAD65是一种人类T1D的自身抗原。GAD65合成GABA,GABA是一种重要的自分泌和旁分泌信号分子,而且是胰岛细胞中的存活因子。我们发现在初始β细胞中内质网应激通过控制GAD65内膜分布干扰棕榈酰化循环,这导致转运高尔基体膜内棕榈酰化形式的异常积聚。     

细胞自噬及其在肾脏疾病中的作用

自噬（autophagy）是保持细胞内物质合成与分解代谢平衡,维持细胞器更新的重要生物学过程.近十年来随着自噬相关基因和相关标志蛋白的发现以及检测手段的进步,自噬的研究不断取得新的突破.细胞自噬不仅在细胞分化、生长、发育、老化等生理过程中有重要作用,在应激和疾病中,如内质网（ER）应激、氧化应激和自由氧离子（ROS）产生、神经元退行性疾病、微生物感染、肿瘤、肾病中同样起了重要作用.     

应用蛋白质组学方法研究黄芪总黄酮对人肝癌细胞的影响

目的：应用蛋白质组学方法研究黄芪总黄酮（TFA）对人肝癌细胞的影响。方法：随机将BEL-7402人肝癌细胞分成两组,一组为对照组,另一组以黄芪总黄酮（剂量为半数抑制率）处理48h。用双向凝胶电泳建立黄芪总黄酮组和对照组对人肝癌细胞蛋白质组影响的二维凝胶电泳图谱,用MALDI—TOF-MS生物质谱对差异的蛋白质进行鉴定分析。结果：黄芪总黄酮作用于人肝癌细胞的蛋白质组,质谱鉴定出10个差异蛋白：胆绿素还原酶B、转胶蛋白2、抗氧化蛋白1、磷酸化应激诱导蛋白1、内质网蛋白29、磷酸甘油酸变位酶1、胆绿索还原酶B、ABHD14B蛋白、LASP-1和NM23A;其中磷酸化应激诱导蛋白1表达下调,其他蛋白均上调。结论：黄芪总黄酮中的某些蛋白如转胶蛋白2、磷酸化应激诱导蛋白1、抗氧化蛋白1、内质网蛋白29、磷酸甘油酸变位酶1、胆绿素还原酶B等可能与黄芪总黄酮抗肿瘤作用机制相关。     

缺血预处理调节内质网应激及促进自噬机制的研究进展

缺血预处理(IPC)对于缺血再灌注损伤(IRI)发生后更迅速的恢复生理功能和组织结构和减少损伤具有重要的作用。细胞受到外界刺激后,内质网应激(ERS)启动,可以通过减少未折叠蛋白的累积并增加未折叠蛋白的降解,保护内质网稳态,泛素化降解系统也参与其中,但当细胞受到外界刺激持续或者过强时,ERS和泛素化降解系统无法消除未折...     

内质网应激诱导的细胞凋亡与小鼠肝脏缺血再灌注损伤的关系

目的：探讨内质网应激诱导的细胞凋亡在肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）中的作用。方法：建立小鼠肝局部HIRI的模型,随机分为假手术组和实验组,每组动物8只。检测两组间内质网应激分子伴侣BiP,活化caspases-4,活化caspases-3,细胞凋亡、血清谷丙转氨酶和组织学的改变。 结果：在再灌注6 h后实验组肝组织BiP,活化caspases-4,活化caspases-3蛋白的表达增高,出现大量凋亡细胞,伴明显的血清谷丙转氨酶水平增高和肝组织学损害。结论：内质网应激诱导的细胞凋亡可能参与肝IRI。     

USP14抑制对肾缺血再灌注诱导的急性肾损伤及IRE1/JNK信号通路的影响

目的 研究USP14的抑制是否可以减轻缺血再灌注（ischemia-reperfusion,IR）诱导的急性肾损伤以及潜在机制。方法 通过对小鼠进行左侧肾动脉夹闭45 min和再通建立体内肾IR模型;HE染色观察各组肾组织损伤情况;生化试剂盒检测血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、肌酐（serum creatinine,Scr）水平;Western blot检测内质网（endoplasmic reticulum,ER）应激相关蛋白（GRP78、CHOP、IRE1和JNK）和凋亡相关蛋白（cleaved capase-3和Bcl-2）的表达;通过TUNEL检测肾组织细胞的凋亡水平。结果 与模型组比较,IR组中小鼠肾损伤和肾功能障碍在再灌注期呈时间依赖性逐渐加重,肾组织中USP14的表达和BUN及Scr的水平增加（P<0.05）;与IR+sh-NC组比较,IR+sh-USP14组中小鼠肾病理损伤及肾组织中USP14、BUN、Scr的水平降低（P<0.05）。此外,与模型组比较,IR组小鼠肾组织中肾细胞凋亡,cleaved caspase-3和ER应激相关...     

内质网应激与脑缺血/再灌注损伤

背景 近几年脑缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury,URI)造成神经元凋亡的机制被广泛研究.钙离子平衡发生紊乱、活性氧生成增多等因素,都可能造成内质网内大量的未折叠蛋白质或错误折叠蛋白质的堆积,导致内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)的发生.许多研究表明脑I/RI可以诱发ERS,进而导致神经元的凋亡. 目的 对近年来ERS与脑I/RI之间的联系进行综述,希望为临床治疗提供一些新的方案,也为新药的开发提供新的思路. 内容 综述ERS诱导细胞凋亡的不同途径之间的关联及其与脑FRI的内在联系. 趋向 仍需对ERS和脑I/RI之间的联系做进一步探究,以希望通过减弱ERS来改善患者的预后.     

益生菌在炎症性肠病中应用的研究进展

炎症性肠病（IBD）的病因和发病机制尚未完全明确,其主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。肠道细菌被认为可能是参与IBD的始动和持续因素。炎症性肠病患者肠道内存在菌群失调,若给患者补充正常细菌即益生菌,     

炎症性肠疾病的免疫学基础及免疫治疗

炎症性肠疾病（IBD）主要指克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种遗传因素、环境因素和免疫因素共同参与的肠道持续性炎症疾病。大量的研究显示肠道黏膜免疫机制紊乱是IBD发病的重要机制。近年来，IBD的免疫学发病机制研究取得了很大进展，而且炎症性肠疾病的免疫学治疗也取得了良好效果。本文就IBD的免疫学发病机制及免疫学治疗进行简要评述。     

内质网应激在糖尿病肾病中的研究进展

内质网是参与蛋白质质量控制和细胞内稳态的重要细胞器,其稳态失衡可导致内质网应激。适度的内质网应激是细胞自我保护的重要机制之一,但过度或持续的内质网应激可导致细胞损伤。近年来研究发现,内质网应激与糖尿病时肾脏固有细胞损伤密切相关,参与了糖尿病肾病的发生、发展过程,本文就内质网应激与糖尿病肾病关系的进展作一综述。