6-18F-多巴的制备及其大鼠体内分布研究

目的：制备PET显像剂6－^18F-多巴（6－^18F-DOPA)并研究其在大鼠体内的生物分布。方法：使用小型回旋加速器生产^18F离子,经亲核取代、手性相转移催化烷基化等4步反应,合成得到无载体的6-18F-DOPA。24只SD大鼠分为6组,每只经尾静脉注射1．11MBq 6-^18F-DOPA,经5,30,60,90,120和150min后分别处死,解剖,取有关组织、脏器称重并测定放射性计数。结果：6-^18F-DOPA合成的放化产率为3．8％－7．5％（衰变校正后）,合成时间100min,放化纯度大于99％。大鼠体内生物分布显示纹状体内有明显的放射性浓集,而大脑、皮质、小脑中放射性较低;纹状体／小脑放射性比值在60min达5．9;其他组织器官中的放射性快速消除,无明显浓集。结论：建立的6－^18F-DOPA合成方法有效可靠,6－^18F-DOPA主要分布在纹状体内。     

O-(2-~(18)F-氟代乙基)-L-酪氨酸的合成及初步动物实验

目的　研制18F标记的氨基酸类肿瘤显像剂o (2 18F 氟代乙基 ) L 酪氨酸 (18F FET)。方法　亲核氟代法制备 2 18F 氟代乙醇对甲苯磺酸酯 ,再与酪氨酸二钠反应得18F FET。进行了小鼠体内分布实验和小鼠肿瘤显像。结果　18F FET放化收率 4 4% ,放化纯度 >99%。注射后 6 0min小鼠肿瘤显像清晰。结论　18F FET标记简便 ,小鼠肿瘤显像清晰。     

FDG模块自动化合成2-18F-乙酸盐及其临床前研究

目的研究国产商用^18F—FDG模块自动化合成2-^18F-乙酸盐的可行性及其肿瘤显像。方法在商用FDG模块上未经修改参数，采用柱色层水解和纯化合成2-^18F-乙酸盐，并进行了放化纯、稳定性检测，生物学分布实验及荷乳腺癌和肺腺癌小鼠显像。结果采用商用FDG模块自动化合成2-^18F-乙酸盐，无需高效液相色谱（HPLC）法纯化，时间短，产率高，平均合成效率达59．3％，放化纯〉99％，合成时间为23min。2-^18F-乙酸盐的稳定性高，毒性较低，正常鼠生物学分布示血液清除慢，PET显像示乳腺癌和肺腺癌特异性摄取示踪剂。结论2^18F-乙酸盐是一种有潜在应用前景的肿瘤显像剂。     

快速自动化合成2-18F-β-D-脱氧葡萄糖

目的：研究一种快速，高效合成2－18F－β－D－脱氧葡萄糖（18F－FDG）的技术及设备。方法：经可调节的风浴加热反应管，在116℃下分2次共沸除反应体系中的水，向残留物中加入标记前体。风浴85－90℃下加热3－5min，116℃除体系中的乙腈。风浴冷却至40摄氏度加入2mL0.3mol/LNaOH，室温水解2min后中和，负压转移，经Dowex-50W／AG11A8和C－18柱，Alumin N柱纯化后收集于产吕瓶，结果：采用该技术路线和设备合成18F－FDG全过程20min,不校正合成效率（EOS）为61％（42％－70％，n=60)，产品PH值为6．0左右，放化纯＞95％，结论：该技术及自动化设备合成18F－FDG高效，快速，可满足PET中心的要求。     

^18F-氟乙酸盐及其前体的合成和质量分析

目的探讨^18F-氟乙酸盐（FAC）及其前体化合物2．甲磺酸基乙酸乙酯（EOMG）的合成和进行质量分析。方法改进前体化合物EOMG的合成方法,利用HPLC法测定该前体化合物的化学纯度,并通过各种光谱学手段对其结构进行鉴定。以EOMG为前体,用Explora GN模块合成^18F-FAC,再用Explora LC除去其中的化学杂质,HPLC法和放射性薄层色谱（TLC）法检测其放化纯、化学纯度和比活度。结果合成并鉴定了前体化合物EOMG,产率为70％,化学纯度为97．0％（按色谱峰面积计算）。合成了^18F-FAC,放化纯〉98％,且无明显的化学杂质,比活度为236．5MBq／μmol。结论该研究为制备有效、质量可控的^18F-FAC提供了依据。     

新型肺癌分子探针^18F-氟丙酰-Lladtthhrpwt的合成及其小动物PET显像

目的制备^18F-氟丙酰．Lladtthhrpwt（18F-FP-ZS-6）,并观察其在荷人肺腺癌NCI-H1299裸鼠体内分布。方法利用噬菌体随机展示肽库筛选实验得到多肽Lladtthhrpwt（zs-6）,基于氟多功能化学合成模块PET．MF-2V-IT-I合成常用辅助基团18F-2-氟丙酸对硝基苯酯（NFP）,再与多肽zs-6反应得到18F．FP-ZS-6。将纯化后的18F-FP-ZS-6通过尾静脉注入荷人肺腺癌NCI-H1299裸鼠体内,进行microPET显像。结果成功制备18F-FP-ZS-6。其衰减校正后总产率为（5-2）％（n=3）,放化纯〉95％。Micr0PET显示18F-FP-ZS-6在荷瘤裸鼠肿瘤与腹部呈高摄取,在注射后5、15、25、35、45、55、65、75和85min时,肿瘤摄取值分别为0．329、0．350、0．405、0．433、0．420、0．415、0．402、0．403、0．390％ID／g;在注射后35min达最高,随后缓慢减少。结论成功制备18F-FP-ZS-6,其在荷人肺腺癌裸鼠肿瘤中有-定聚集．有可能作为人肺腺癌显像剂。     

18F-FB-RGD的自动化制备及其生物学评价

目的 研究18F标记RGD多肽的自动化合成方法,并探讨标记物在荷瘤鼠体内的生物学分布情况.方法 在研究了自动化制备N-琥珀酰亚胺-4-18F-氟苯甲酸酯(18F-SFB)的基础上,通过向18F-SFB乙腈溶液中加入RGD多肽、无水DMSO和无水N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),充分反应得到18F-氟苯甲酰基(FB)-...     

FAU的碘化标记及其在小鼠体内的生物学分布

目的研究^125 I-氟-碘阿糖呋喃基尿嘧啶（FIAU）的性质及在小鼠体内的生物学分布。方法利用Iodogen碘化标记法对氟脱氧呋喃糖尿嘧啶（FAU）进行标记，用Sep-Pak C18反相色谱柱进行纯化；观察^125I—FIAU的标记率、放化纯、体外稳定性及其在小鼠体内的生物学分布。结果以Iodogen固相氧化法标记FAU，得到^125 I-FIAU，标记率为（63．12±5．01）％；产物经Sep—PakC18反相色谱柱纯化后放化纯为（98．60±0．52）％；^125 I-FIAU在PBS及人血清中37℃条件下稳定，24h后放化纯〉95．04％。生物学分布实验表明：标记物从小鼠血液中清除迅速，用每克组织百分注射剂量率（％ID／g）表示，0．5h为（4．33±1．00）％ID／g，2h下降为（0．77±0．06）％ID／g，至24h时基本清除完毕；肾脏是其主要排泄器官。结论Iodogen固相氧化法可以进行FAU碘化标记，得到标记率、放化纯及稳定性较好的”I—FIAU，该标记物主要经肾脏排泄。     

基于Explora GN/LC双模块的16α-[18F]氟-17β-雌二醇全自动化合成

目的 应用多功能放射性药物标记模块Explora GN联合液相分离模块Explora LC 制备高纯度的16α-[18F]氟-17β-雌二醇(18F-FES).方法 基于Explora GN多功能合成模块和Explora LC液相色谱分离模块,同时结合自制的固相萃取装置,采用"一锅法"完成18F-FES的合成和分离.用分析型HPLC测18F-FES的放化纯.进行18F-FES与ER阳性细胞(MCF-7细胞)的饱和结合实验.结果 该方法的总合成时间(包括HPLC分离和赋型)为60 min,放射化学产率为45%(衰减校正之后),放化纯>98%,没有明显的化学杂质.MCF-7细胞和18F-FES结合表现为受体与配体的可饱和性实验特性,Kd和Bmax分别为(2.922±0.619) nmol/L和(4.193±0.360) nmol/L.结论 应用Explora GN/LC双模块成功地制备了高化学纯度和高放化纯的18F-FES;18F-FES具有与ER结合的特性,可为乳腺癌ER PET/CT显像提供安全、有效的特异性显像剂.

Abstract：

Objective To synthesize 16α-[18F]fluoro-17β-estrogen(18F-FES) with high chemical and radiochemical purity using multifunctional radiolabeling module of Explora GN and separation module of Explora LC (Explora GN/LC dual module). Methods Explora GN/LC dual module and "one-pot" radiochemical process were applied for fully automated synthesis and separation of 18F-FES. The radiochemical purity of 18F-FES was analyzed by HPLC. The saturation binding test of 18F-FES with ER (ER-positive MCF-7 cell line) was applied to examine the biological activity of 18F-FES. Results 18F-FES synthesis procedure took 60 min, with radiochemical yield about 45% and radiochemical purity higher than 98%. The Kd and Bmax of MCF-7 cells with 18F-FES were (2.922±0.619) nmol/L and (4.193±0.360) nmol/L respectively. Conclusions 18F-FES can be automatically synthesized by Explora GN/LC dual module with high chemical purity and radiochemical purity. It would be a potential PET tracer to be used in estrogen-related molecular imaging.     

18 F-胆碱类似物的制备及动物体内分布研究

目的 研究肿瘤显像剂^18F标记胆碱类似物2－^18F－氟乙基－二甲基－2－氧乙基铵盐（FECH）。方法 通过两步反应制备FECH。^18F^-与乙二醇二对甲苯磺酸酯发生亲核取代反应，生成2－^18F－氟代乙醇－2－对甲苯磺酸酯，后者与N，N－二甲基乙醇胺反应制成FECH。测定FECH放化纯度及其正常小鼠与荷瘤裸鼠体内生物分布。结果 FECH放射化学产率为25％，总放化合成时间为80min，放射化学纯度＞99％。FECH在小鼠体内血液清除快，肝、肾、膀胱和胰腺有高放射性摄取，脑、心肌、胃、肠道及骨骼放射性摄取较低。有较高的肿瘤／血液、肿瘤／脑、肿瘤／心脏、肿瘤／胃及肿瘤／肌肉放射性比值。结论 ^18F－FECH可望用于某些肿瘤的PET显像。     

18F—FB—RGD的自动化制备及其生物学评价

目的研究18F标记RGD多肽的自动化合成方法,并探讨标记物在荷瘤鼠体内的生物学分布情况。方法在研究了自动化制备N-琥珀酰亚胺-4-18F-氟苯甲酸酯（18F—SFB）的基础上,通过向18F—SFB乙腈溶液中加入RGD多肽、无水DMSO和无水N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）,充分反应得到18F-氟苯甲酰基（FB）-C（RGDyK）,即18F—FB—RGD的粗产品,经HPLC系统梯度分离和固相萃取得到纯品18F—FB—RGD,研究其在荷瘤鼠体内的生物学分布和竞争实验。结果18F—FB—RGD的标记率为（33．6±3．5）％,合成时间约为110min,放化纯大于98％。荷瘤小鼠注射18F—FB—RGD后30,60,90和120min,肿瘤摄取放射眭分别为（3．43±0．15）、（2．61±0．14）、（211±0．13）、（1．79±O．18）％ID／g,肿瘤／肌肉放射性比值为4．26±0．69至5．80±0,78。用RGD阻断后,肿瘤摄取放射性明显下降,阻断后60min,阻断组放射性摄取[（0．46±0．21）％ID／g]为非阻断性组[（2．87±0．59）％ID／g]的1／6。结论18F—FB—RGD是一种有希望的肿瘤显像剂,用国产模块可自动化合成。     

双管18F多功能合成模块的研究

目的 研究新的18F多功能模块,以满足临床对多种18F正电子药物的需求.方法 设计的双管18F多功能模块由氟离子捕获、第1反应管、第2反应管、高效液相色谱（HPLC）纯化和固相萃取5个部分组成,反应管透明.采用2个反应管进行不同反应,以制备复杂化合物.结果 采用该模块合成了较复杂的标记多肽或蛋白质的第2标记前体N-琥珀酰亚胺-4-18F-氟苯甲酸酯（SFB）和18F-乙基胆碱,合成了常用药物18F-脱氧葡萄糖（FDG）、3＇-脱氧-3＇-18F-氟代胸苷（FLT）.前三者不校正合成效率分别为（28.2±1.9）%（n=5）、（22.5±3.8）%（n=6）、（58.2±5.4）%（n=32）,18F-FLT校正合成效率为（30.1±6.2）%（n=10）;同时用该模块合成了11C-N-甲基-N-（1-甲基丙基）-1-（2-氯苯基）异喹啉-3-氨甲酰（PK11195）,合成效率为（31.2±2.5）%（n=3）.结论 反应管透明,可判断反应进度.双管多功能反应管可合成复杂的18F药物,以满足临床及科研的需求.     

多巴胺转运蛋白显像剂18F-FP-β-CIT制备与分布

目的　探讨简易制备和纯化多巴胺转运蛋白 (DAT)显像剂1 8F N (3 氟丙基 ) 2 β 甲酯基 3β (4′ 碘苯基 )去甲基托烷 (1 8F FP β CIT)的方法 ,进行大鼠脑内分布研究。方法　采用一步法标记 ,在氨基聚醚 (Kryptofix 2 2 2 )催化下 ,标记前体化合物N 3 (甲磺酰氧基丙基 ) 2 β 甲酯基 3β (4 碘苯基 )去甲基托烷 (MsOP CIT)直接与K1 8F在乙腈溶液中反应 ,生成1 8F FP β CIT ,用Sep PakSiO2 小柱分离纯化。大鼠给药后于不同时间处死 ,分离脑组织 ,分别称重后测定放射性计数。结果　1 8F FP β CIT总放化产率约为 10 % ,放化纯 >95 % ,纯化无需制备型高效液相色谱。总合成时间为 6 0～ 80min。药物能迅速被脑组织摄取 ,后不断清除 ,5和 180min时全脑摄取量 (%ID)分别为 1.4 9和 0 .17。纹状体放射性摄取大于其他区域 ,其与小脑的比值在 5、30、6 0、12 0和 180min时分别为 1.75、3.38、3.73、3.71和 3.2 0。结论　一步法可简便制得1 8F FP β CIT。     

N-琥珀酰亚胺4-18F-氟苯甲酸酯的全自动化合成及用于突触结合蛋白C2A-GST的标记

目的 建立和优化全自动化合成N-琥珀酰亚胺-4-18F-氟苯甲酸酯（18F-SFB）的方法,并用其进行突触结合蛋白C2A-谷胱甘肽S转移酶（GST）的标记,评价其用于探测肿瘤模型化疗后凋亡的价值.方法 对美国GE TRACERlab FXFDG和TRACERlab FXr-N合成模块进行硬件改造和程序编写,用2个模块全自动化合成18F-SFB并计算产率,高效液相色谱（HPLC）分析合成产物;18F-SFB与C2A-GST突触结合蛋白反应后,用HPLC分析标记产物并计算标记率;将37 MBq 18F-FB-C2A-GST经耳缘静脉注入2只化疗后原位VX-2肺肿瘤新西兰大白兔体内,于注射后0.5,1和2 h行PET/CT显像,显像结束后处死兔,取肿瘤和对侧肺组织行病理检查.结果 18F-SFB合成时间约87 min,其中4-18F-氟苯甲酸（18F-FBA）用时48 min,放化产率达（76.41±4.00）%（n=10）;18F-SFB的校正放化产率为（45.43±5.90）%,放化纯为95%左右;合成的18F-SFB易与C2A-GST反应,标记率可达80%～90%,纯化后18F-FB-C2A-GST的比活度为（1.33～3.33）×109MBq/mol,放化纯可达99%.荷瘤兔PET/CT显像示18F-FB-C2A-GST主要经肾排泄,血液清除快,心肌、正常肺和肝无明显放射性摄取;化疗后的2只荷瘤兔CT所示肿瘤和增厚胸膜部位PET显像呈放射性浓聚,病理检查见大量凋亡小体形成.结论 应用常规生产18F-FDG的GE合成模块为平台可全自动化合成18F-SFB;18F-SFB易与突触结合蛋白C2A-GST反应;18F-FB-C2A-GST兔PET/CT显像示其生物分布理想,能有效探测化疗后肿瘤凋亡.