非小细胞肺癌EGFR突变类型与TKIs疗效关系的研究进展

摘 要：表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变状态的检测以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的应用开创了晚期非小细胞肺癌患者个体化分子靶向治疗的新纪元。本文就EGFR的不同突变类型与TKIs临床疗效的关系进行综述,为临床上EGFR突变——尤其是少见EGFR突变类型的晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗方案的选择提供理论依据。     

晚期非小细胞肺癌外周血循环肿瘤DNA EGFR突变与TKI疗效的相关性

目的:探讨晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治疗疗效的相关性。方法:利用突变扩增阻滞系统（amplification refractory mutation system,ARMS）法检测50例NSCLC患者外周血ctDNA EGFR突变,其中27例进行组织与ctDNA配对检测。给予TKI治疗一月后进行疗效评价。对ctDNA EGFR突变与患者的临床因素、疗效相关性进行分析,并比较ctDNA与肿瘤组织EGFR突变的一致性。结果:患者性别、年龄、PS评分、病理类型、吸烟史与ctDNA EGFR突变无明显相关性（P>0.05）。ctDNA EGFR突变组客观缓解率（76.5%）、疾病控制率（100%）均高于野生型组（30.3%,60.6%）（P<0.05）。生存分析结果显示:ctDNA EGFR突变组无进展生存期（12个月）较野生型组长（4个月）（P<0.05）。27例配对检测结果显示:ctDNA与肿瘤组织EGFR突变一致率为66.7%（18/27,Kappa=0.400,P<0.05）。无进展生存期:ctDNA（23个月）/肿瘤组织（12个月）EGFR突变组均长于野生型组（2个月/1个月）（P<0.05）。结论:晚期NSCLC外周血ctDNA EGFR突变患者TKI治疗有效率高,ctDNA与肿瘤组织EGFR突变一致性好,作为肿瘤组织的替代检测标本是可行的。     

酪氨酸激酶抑制剂抑制非小细胞肺癌脑转移

[目的]评价酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）对控制脑转移的作用。[方法]83例Ⅳ期（或复发）非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗,同期67例化疗患者作为对照,随访脑转移出现的时间和生存时间。[结果]经中位11.4个月的随访,TKI组脑转移发生率低于化疗组（18.29%vs 35.38%,χ2=5.5,P=0.019）。TKI组中发生脑转移的中位时间为7.6个月（6.9~8.3个月）,明显长于单纯化疗组4.9个月（4.4~5.4个月）（χ2=15.6,P=0.001）。TKI组中位总生存时间为11.4个月（95%CI：10.3~12.6）,长于单纯化疗组的7.5个月（95%CI：6.6~8.5）（χ2=19.3,P〈0.001）。[结论]TKI降低晚期NSCLC患者脑转移的风险,延长患者的生存时间。     

EGFR 19与21号外显子突变的晚期非小细胞肺癌一线TKI治疗疗效差异的研究进展

摘 要：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）19号外显子缺失和21号外显子的L858R点突变是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中最常见的EGFR突变类型,并且预示经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治疗给患者带来更优的生存获益。临床研究表明,这两种突变类型患者在EGFR-TKI治疗中的获益有差异。文章主要就EGFR 19与21号外显子突变的晚期NSCLC一线TKI治疗疗效差异的研究进展作一综述。     

EGFR突变与非小细胞肺癌临床病理和TKI治疗疗效预测相关性分析

目的 肺癌是目前发病率第1位的肿瘤,是癌症相关死亡最重要的原因.表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)可延长患者的生存期.本研究探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的EGFR突变状态与临床病理特征的关系,以及TKI治疗不同基因突变NSCLC患者的预后分析.方法 回顾性分析2013-09-03-2014-09-13在郑州大学第一附属医院进行EGFR检测的758例NSCLC住院患者临床资料,分析临床病理特征与突变状态的关系,并比较常见突变TKI治疗的疗效.结果 758例NSCLC患者中,EGFR突变377例(49.7％),其中男性突变率为37.9％ (150/396),女性为62.7％ (227/362),x2=46.634,P＜0.001.＜60岁突变率为52.7％(186/353),≥60岁为47.2％(191/405),x2=2.308,P=0.074.吸烟患者突变率为55.1％(298/541),不吸烟患者为36.4％(79/217),x2 =21.612,P＜0.001.腺癌突变率为54.4％(360/662),非腺癌为17.7％(17/96),x2=45.103,P＜0.001.在非腺癌中,鳞癌突变率为15.3％(9/59),腺鳞癌为54.5％(6/11),黏液表皮样癌为10.0％(1/10),其他为6.3％(1/16).多因素Logistic回归分析显示,女性、腺癌为EGFR突变的独立危险因素,P＜0.001;而吸烟史为非独立相关因素,P=0.681.常见突变为19缺失突变(25.9％,196/758)和21点突变(20.6％,156/758).TKI治疗19突变的中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为7.0个月,95％ CI为6.344～7.656;21突变的中位PFS为7.7个月,95％CI为5.986～9.414;19突变的中位PFS略短于21突变,但二者之间的差异无统计学意义,x2=1.194,P=0.274.结论EGFR突变在女性、无吸烟史及腺癌患者中较高,且女性及腺癌为独立危险因素;但也应重视对鳞癌及有吸烟史患者的EGFR突变检测.TKI治疗19和21突变NSCLC患者的PFS差异无统计学意义.     

非小细胞肺癌伴脑转移患者TKI联合放疗研究进展

NSCLC患者易发生脑转移,治疗方法多样。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的广泛使用使得携带表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的患者的生存得到显著延长。本文总结近年来有关TKI与NSCLC脑转移治疗的相关文献,探讨TKI与放疗联合的治疗模式。     

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的耐药机制进展研究

肺癌的发病率和死亡率已居我国恶性肿瘤的第一位。以表皮生长因子受体,酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗肺癌已广泛引起关注。但部分患者在服用EGFR-TKI初期即出现原发耐药,有些患者在服用EGFR-TKI一段时间后产生继发性耐药,本文综述EGFR-TKl分子耐药机制的研究现状,探讨EGFR-TKl分子耐药机制重要的临床意义。      

放射性粒子植入联合酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的远期疗效分析

目的 探究放射性粒子植入联合酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的远期疗效.方法 选取晚期非小细胞肺癌患者(突变阳性且为ⅢB~Ⅳ期的不可通过手术方法切除)52例作为该研究的对象,分为观察组和对照组,观察组患者26例,行放射性粒子植入联合酪氨酸激酶抑制剂治疗,对照组26例,选择单药酪氨酸激酶抑制剂治疗,治疗结束后对不同组患者的临床治疗率、不良反应以及生存率进行比较和分析.结果 观察组局部控制率为92.31%,对照组局部控制率为65.38%,组间差异显著,具有统计学的意义(P＜0.05);两组患者的有效率组间比较无显著差异,无统计学意义(P＞0.05);两组患者不良反应发生率比较无显著差异,无统计学意义(P＜0.05),观察组患者出现1例Ⅲ度白细胞脱落,治疗后恢复正常,两组患者均无出现对其他脏器的功能损害;观察组患者的1年生存率为80.76%,对照组患者的1年生存率为61.54%,组间差异显著,具有统计学意义(P＜0.05);观察组患者2年生存率为65.38%,对照组患者的2年生存率为38.46%,组间差异显著,具有统计学意义(P＜0.05);观察组的无进展生存时间以及中位生存时间也长于对照组(P＜0.05).结论 酪氨酸激酶抑制剂联合植入放射性粒子治疗晚期的非小细胞肺癌疗效优于单药,是一种有效性高、安全性好的治疗方法,值得推广.     

放疗与TKI治疗肺癌脑膜转移的Meta分析

目的:通过系统回顾和Meta分析,明确放疗和酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治疗在肺癌脑膜转移的作用。方法:计算机检索Pubmed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library数据库中关于肺癌脑膜转移治疗的相关文献,采用Review Manager 5.3和 STATA MP14.0两个软件进行统计分析,主要的研究终点是总生存期（overall survival,OS）,采用危险比（hazard ratios,HR）和可信区间（95%CI）合并效应量。结果:最终纳入11篇文献,993例患者。放疗组OS显著优于非放疗组（HR:0.65,95%CI:0.52~0.81,P<0.001）,TKI组的OS也显著优于非TKI组（HR:0.3,95%CI:0.24~0.38,P<0.001）。结论:放疗和TKI治疗能给肺癌脑膜转移患者带来潜在的生存获益。     

培美曲塞治疗EGFR-TKI获得性耐药的晚期非小细胞肺癌疗效观察

目的观察培美曲塞治疗EGFR-TKI获得性耐药的晚期非小细胞肺癌（非鳞癌）的疗效。方法14例患者入组,2例既往未接受化疗患者采用培美曲塞联合顺铂方案,培美曲塞 500 mg/m2,静脉滴注,d1;DDP 25 mg/m2,静脉滴注d1~d3。12例既往曾接受含铂两药联合方案化疗患者（不含培美曲塞）,采用培美曲塞单药化疗500 mg/m2,d1;21天为一周期。所有患者均接受2周期以上治疗。结果14例患者均接受2周期以上治疗,可评价疗效。治疗有效率35.7%（5/14）,疾病控制率71.4%（10/14）,中位疾病进展时间（PFS）为6.3月,中位生存期为12.5月。结论培美曲塞治疗EGFR-TKI治疗失败后晚期非小细胞肺癌取得一定疗效,不良反应可以耐受,值得临床进一步研究。     

ID1对非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药的影响

背景与目的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是当今世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,而表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EG-FR-TKI）整体有效率为30%-40%,无进展生存期（progression-free survival, PFS）为12个月。但EGFR-TKI在临床中的耐药现象也很普遍,严重影响了其抑瘤作用。因此,克服耐药、寻找一种新的与肺癌耐药相关的预后因子势在必行。本研究旨在通过体内外实验探讨DNA结合抑制因子1（differentiation inhibitory factor 1, ID1）与NSCLCEGFR-TKI耐药之间的关系,看其是否有统计学意义,并初步探讨其机制。方法免疫组化（immunohistochemistry, IHC）检测手术标本（肺癌组织和癌旁组织）1D1的表达;qRT-PCR、Western-blot检测并比较肺癌细胞敏感株与耐药株中ID1的表达变化;MTT检测吉非替尼对ID1慢病毒载体处理肺癌细胞的细胞增殖情况,将肺癌细胞接种至裸鼠腋下,待肿瘤生长至一定体积使用吉非替尼治疗,估算肿瘤体积。结果 ID1在肺癌组织中的表达明显高于正常组织（P<0.05）;ID1的表达与NSCLC EGFR-TKI耐药呈正相关（P<0.05）。结论 ID1在NSCLC中高表达,并且参与了NSCLC EGFR-TKI的耐药,其机制可能与STAT3磷酸化程度增加有关。     

埃克替尼二、三线治疗48例晚期非小细胞肺癌

[目的]探讨埃克替尼二、三线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。[方法]回顾性分析48例NSCLC患者的资料。治疗方法：埃克替尼片,口服．每次125mg．每133次。分析患者的近期疗效及不良反应。[结果]治疗1个月后客观有效率（ORR）35．4％,疾病控制率（DCR）70．8％;治疗3个月后0RR60．4％,DCR79．2％;治疗6个月后0RR45．8％．DCR70．8％：治疗1年后ORR27．1％,DCR58.3％。对治疗3个月后不同临床特征患者的疗效分析显示,腺癌、无吸烟史及ECOG2分是埃克替尼治疗获益的优势因素。不良反应主要是皮疹（47．9％）和腹泻（22．9％）。[结论]埃克替尼二、三线治疗晚期NSCLC具有较好的近期疗效及安全性．     

非小细胞肺癌中ARL4C的表达及其在EGFR-TKI耐药中的作用

目的探讨非小细胞肺癌中ARL4C的表达及其与临床病理特征的关系以及在EGFR-TKI耐药中的作用。方法收集63例NSCLC患者的癌组织和癌旁组织,qRT-PCR法检测ARL4C的表达并分析其与临床病理特征之间的关系。qRT-PCR和Western blot法检测ARL4C在各细胞株中的表达,MTS检测细胞活性及IC₅₀的变化,Transwell侵袭实验检测ARL4C表达变化对细胞侵袭能力的影响。结果非小细胞肺癌组织中ARL4C表达水平低于癌旁组织(P<0.05),其表达水平与淋巴结转移、TNM分期和肺膜侵犯密切相关(P<0.05)。TKI耐药细胞株HCC827/ER中ARL4C在mRNA以及蛋白表达水平相较对照细胞株HCC827显著下调(P<0.05);ARL4C过表达细胞株HCC827/ER/ARL4C-OE IC₅₀显著下降(P<0.05),Transwell分析结果显示过表达ARL4C后肺癌细胞的侵袭能力受到抑制(P<0.05)。结论 ARL4C异常表达与非小细胞肺癌淋巴结转移、TNM分期和肺膜侵犯密切相关...     

晚期非小细胞肺癌3种EGFR-TKI 治疗的临床疗效及药物经济学分析

目的：从药物经济学角度对治疗晚期非小细胞肺癌的3种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的临床疗效和成本原效果进行评价和分析,为临床合理用药提供参考。方法118例一线采用EGFR-TKI 治疗的晚期非小细胞肺癌患者分为3组：厄洛替尼组（38例）,吉非替尼组（43例）和埃克替尼组（37例）,均在治疗后评价疗效和药物不良事件,并运用药物经济学的成本原效果分析法进行研究。结果厄洛替尼组、吉非替尼组、埃克替尼组的有效率分别为71.05%、74.42%和67.57%（P >0.05）;药物不良事件发生率比较差异均无统计学意义（P 均>0.05）。3组的成本原效果比分别为268.30、201.63、182.28,埃克替尼组显著低于厄洛替尼组、吉非替尼组。结论本研究的3种 EGFR-TKI 用于晚期非小细胞肺癌的治疗均具有较好的治疗效果和安全性,其中埃克替尼是最经济的。     

Second-Line Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

After failure of first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer, many patients remain candidates to receive further antitumor treatment. To guide clinical management of these patients and to suggest priorities for clinical research, an International Panel of Experts met in Naples (Italy) in April 2007. Results and evidence-based conclusions are presented in this article. Single-agent chemotherapy with docetaxel or pemetrexed is the recommended option for unselected patients with performance status 0 to 2 who are candidates for second-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer. Docetaxel has demonstrated superiority compared with best supportive care. Pemetrexed has been shown to be noninferior to docetaxel, with a more favorable toxicity profile. Erlotinib is effective in pretreated patients, and can be given second-line in patients not suitable or intolerant to chemotherapy, and in all patients as third-line treatment after failure of second-line chemotherapy. Gefitinib failed to show superiority to placebo as second- or third-line treatment, but it has been shown to be noninferior to docetaxel. In selected patients such as lifetime nonsmokers or those of East-Asian ethnicity, erlotinib, or gefitinib (where licensed) may be considered as second-line treatment even if they are fit for chemotherapy. Best supportive care in addition to active treatment remains important for all patients, but may be the exclusive option for patients unsuitable for more aggressive therapy. Further research is mandatory, to find better treatments, and to identify clinical and molecular predictive markers of efficacy, both for chemotherapy and for novel biologic agents.     

GT 方案治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

目的：观察 GT 方案治疗老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效和安全性。方法60例老年晚期老年晚期 NSCLC 患者接受化疗：吉西他滨1000 mg·m -2,静脉滴注,d1,8;多西他赛60 mg·m -2,静脉滴注,d1,每21 d 为1周期,至少应用2周期后评价疗效。结果60例患者中,CR 5例,PR 14例,SD 17例, PD 24例,总有效率为31.7％（19/60）,初治组有效率为37.8％（14/37）,复治组有效率为26.1％（6/23）;腺癌有效率为36.7％,鳞癌有效率为36.3％;初治与复治、不同的病理类型间有效率比较差异均无统计学意义（P ﹥0.05）。主要毒副反应为骨髓抑制。结论 GT 方案在老年晚期 NSCLC 患者的应用中安全有效,值得进一步研究。     

优福啶顺铂联合应用治疗晚期非小细胞肺癌

目的 探讨口服优福啶和顺铂联合应用对晚期非小细胞肺癌的疗效。方法 52例有病理学诊断的ⅢB、IV期非小细胞肺癌患者进入该项研究，所有病人以前未接受抗肿瘤药物治疗。均有可测量病灶。给药方法为优福啶350mg，口服，每日2次，第1-14天，顺铂40mg，静滴，每日1次，第6-9天，4周为1疗程。结果 52例病人中，2例完全缓解，17例部分缓解，总有效率36.5%，中位生存期10个月，1年生存率40%(95%CI=28%-57%)，Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少占3.8%,Ⅲ、IV度血小板减少占5.8%，没有与治疗有关的死亡病例。结论 口服优福啶和顺铂是治疗晚期非小细胞肺癌的有效方案，并且毒副作用少，价格低廉，尤其是其血液毒性很低，适合治疗老年病人，并且有利于对局部晚期的非小细胞肺癌开展同步放化疗，值得进一步推广应用。     

培美曲塞联合顺铂治疗EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌的疗效分析

目的 探讨培美曲塞联合顺铂治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效.方法 将120例EGFR-TKI耐药NSCLC患者随机分为观察组与对照组,两组样本量均为60例,其中观察组采用培美曲塞联合顺铂治疗,对照组采用多西紫杉醇联合顺铂治疗.结果 两组患者总缓解率(RR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)相比差异无统计学意义(P＞0.05),观察组无疾病进展时间(PFS)显著长于对照组,差异有显著性(P＜0.05).观察组中吸烟患者与不吸烟患者的RR、DCR相比差异无统计学意义(P＞0.05),但吸烟患者OS、PFS显著短于不吸烟患者,差异有显著性(P＜0.05).对照组中吸烟患者与不吸烟患者的RR、DCR相比差异无统计学意义(P＞0.05),但吸烟患者OS、PFS显著短于不吸烟患者,差异有显著性(P＜0.05).结论 培美曲塞联合顺铂与多西紫杉醇联合顺铂治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的疗效大致相近,且吸烟对上述两个方案的疗效均有一定的影响.     

非小细胞肺癌综合治疗期间免疫功能动态监测

[目的]对非小细胞肺癌(NSCLC)患者在手术、化疗及免疫治疗(口服百士欣)期间的外周血T细胞亚群及IL-2、sIL-2R进行动态监测及分析。[方法]首先在术前对54例确诊为NSCIC患者的上述指标进行检测并与20例健康人作对照。其中5l例成功进行了肺叶或全肺切除术，于术后随机分为甲组(化疗加口服百士欣)和乙组(术后仅接受化疗)。两组病人均于术后1个月化疗前、术后2个月化疗后及术后6个月进行免疫指标检测。[结果](1)NSCLC患者术前CD1^ ，CD4^ ／CD8^ ，CD8^ ／CD28^ ，IL-2显著低于对照组．CD8^ /CD28^-、sIL-2R显著高于对照组。手术后上述指标分别显著回升或下降。(2)两组患者化疗前后上述指标无显著差异，甲组患者术后6个月与术后2个月化疗后有显著差异。(3)甲组和乙组组间比较，术后1个月化疗前及术后2个月化疗后上述指标无显著差异，术后6个月有显著差异。[结论](1)NSCLC患者处于免疫功能抑制状态，手术能恢复其免疫平衡；化疗对NSCLC术后患者的免疫功能可能无重要影响。(2)随着治疗时间的延长，百士欣可显著改善NSCLC患者术后免疫功能。