Twist基因与肿瘤转移和耐药

Twist是碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子家族成员,是上皮间质转化(EMT)过程中的关键调控因子.Twist在胚胎发育及肿瘤的发生发展、侵袭转移过程中发挥重要作用,并与肿瘤耐药密切相关.     

Twist基因介导肿瘤细胞耐药的研究进展

Twist属于高度保守的碱性螺旋-环-螺旋(basichelix-loop-helix,bHLH)结构的转录因子家族,在动物和人的胚胎发育、诱导细胞迁移以及组织塑形中起重要作用.Twist基因具有癌基因特征,在多种恶性肿瘤中高表达,不仅参与肿瘤的发生、侵袭和转移,而且与肿瘤细胞产生耐药性密切相关.Twist基因可以通过抗细胞凋亡、干扰抗微管类药物、诱发上皮-间质转型、诱导产生肿瘤干细胞样特性及影响肿瘤微环境等促使肿瘤细胞耐药,因此有望成为逆转肿瘤耐药的新靶点.     

Twist蛋白在胃癌中的表达及其意义

目的 观察上皮-间质转化因子Twist在胃癌中的表达情况及其与病人预后的关系.方法 采用免疫组化S-P法检测59例胃癌组织和15例正常胃黏膜组织中Twist蛋白的表达.结果 59例胃癌组织和15例正常黏膜中Twist阳性率分别为74.6﹪(44/59)和O﹪,Twist蛋白在胃癌组织中的表达水平与病人的年龄、性别、肿瘤的大小及组织的分化程度无关.但与胃癌组织的浸润深度、淋巴结的转移情况、肿瘤的分期以及病人的五年生存情况具有显著相关性.随着胃癌组织浸润深度的加深,Twist蛋白染色阳性率逐渐上升,Twist阳性率增高提示预后不良.结论 Twist蛋白的表达与胃癌侵袭转移有相关关系,并与多种临床病理因素相关,可为胃癌侵袭转移的研究和病人的预后判断提供有价值的参考.     

Twist相关信号通路与肿瘤的研究进展

Twist基因属于碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)转录因子家族,具有高度保守性,是肿瘤细胞发生间质-上皮转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)并获得迁徙、侵袭和转移能力的主要诱导因子之一,它的信号通路是一个复杂、多途径的网络系统。Twist可通过AKT磷酸化影响口腔鳞癌和膀胱癌的发生和侵袭,通过调控AKT信号途径使鼻咽癌细胞和乳腺癌细胞株产生对紫杉醇的耐药性;STAT3、Twist1和AKT2形成一个功能信号轴参与乳腺癌细胞的侵袭和转移、参与胃癌的发生和发展,异常的p-STAT3/Twist/E-cadherin信号轴可能介导肝癌的侵袭与转移。随着Twist相关信号通路与肿瘤关系的深入研究,其在肿瘤的诊断、治疗和预后预测中的重要作用逐步显现,本文就近年来关于Twist癌基因的结构、功能及其相关信号通路与肿瘤的关系的研究做一综述。     

Twist 对EMT 调控在循环肿瘤细胞监测与抗癌药物评价中的临床意义*

肿瘤细胞的上皮间质可塑性变化包括上皮- 间质化（epithelial-mesenchymal transition ,EMT ）和间质- 上皮转化（mesenchymal-epithelial transition,MET ）的可逆过程,在循环肿瘤细胞（circulating tumor cells ,CTCs）形成、转归及肿瘤转移过程中起到重要作用。Twist在人横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤中过表达,肿瘤细胞中Twist与多种信号通路连接,形成复杂的网状环路参与调控CTCs中EMT/MET的发生并促进肿瘤细胞向远处转移。因此,通过监测CTCs中Twist本身以及所调控的上皮- 间质表型分子标志物的变化,不仅可以增加肿瘤标志物CTCs的检出率,提供肿瘤临床分期及预后评估的直接证据;而且,对于评估多种抗肿瘤药物的疗效及耐药机制均具有重要的临床意义。      

Twist1在乳头状甲状腺癌中的表达及意义

目的:检测Twist1在乳头状甲状腺癌组织及细胞中的表达情况,并探讨其与乳头状甲状腺癌的临床病理因素和生物学行为的关系.方法:研究应用免疫组织化学方法检测120例乳头状甲状腺癌组织中Twist1的表达.体外细胞研究构建靶向Twist1的shRNA真核表达质粒,转染乳头状甲状腺癌细胞,采用MTT法检测细胞转染前后增殖能力变化,通过Boyden小室实验以穿过人工基底膜的细胞数量评估甲状腺癌细胞株体外侵袭能力的变化;同时检测细胞间连接及黏附相关蛋白E-cadherin、Vimentin等的表达情况.结果:免疫组化结果显示,Twist1在乳头状甲状腺癌中的表达水平与肿瘤的淋巴结转移呈正相关(P＜0.05),与其他临床病理因素(如临床分期、分化程度等)没有明显相关性.RNA干扰使乳头状甲状腺癌细胞株IHH-4中Twist1的表达下调;与阴性对照组比较,Twist1蛋白表达分别降低了50％(KD-A)、60％(KD-B)和64％(KD-C).且E-cadherin表达上调,Vimentin表达下调.结论:Twist1在人乳头状甲状腺癌中表达上调,与肿瘤的淋巴结转移相关.针对Twist1的shRNA真核表达载体能明显抑制乳头状甲状腺癌细胞的Twist1表达,并有效抑制乳头状甲状腺癌细胞的体外侵袭能力.Twist1可能通过调控乳头状甲状腺癌的上皮-间质转化过程来影响其局部浸润及淋巴结转移.     

Twist ARF和E-cadher in在大肠癌组织中的表达及临床意义

目的:探讨Twist、ARF、E-cadherin蛋白在大肠癌组织中的表达与临床病理参数的关系.同时分析Twist、ARF、E-cad-herin与大肠癌生长,侵袭转移之间的关系.方法:采用免疫组织化学SP染色方法对60例大肠癌标本及60例正常大肠黏膜标本分别进行Twist、ARF、E-cadherin蛋白检测.结果:Twist在肿瘤组织中的阳性表达率明显高于正常大肠黏膜(P<0.05);ARF及E-cadherin在肿瘤组织中的阳性表达率明显低于正常大肠黏膜(P<0.05),差异有统计学意义.Twist的表达与大肠癌的病理学分级、肠壁浸润深度、有无淋巴结转移、TNM分期相关(P<0.05).ARF、E-cadherin的表达与大肠癌的病理学分级、肠壁浸润深度、有无淋巴结转移、TNM分期、有无远处转移相关(P<0.05).Twist与ARF共同阳性者lO例,共同阴性者8例,两者呈显著性负相关(r=0.806.P=0.004).Twist与E-cadherin共同阳性者3例,共同阴性者7例,两者呈显著性负相关(r=0.754,P=0.006).结论:Twist的过度表达,ARF、E-cadherin蛋白的表达缺失在大肠癌的发生及侵袭转移中起重要的作用,Twist通过调节ARF/MDM2/p53途径抑制细胞凋亡促进肿瘤细胞形成,同时影响E-cadherin的表达而促进上皮-间质转化现象,参与大肠癌的发生和转移.     

胚胎发育基因Twist与妇科肿瘤研究

胚胎发育基因Twist属于螺旋-环-螺旋蛋白家族中高度保守的转录因子,在肿瘤发生、转移、耐药和血管形成中发挥重要作用,近年来研究发现,妇科肿瘤的发生发展与细胞Twist基因表达异常相关,提示它的激活有可能成为一种新的妇科肿瘤预后判断指标和肿瘤治疗的新靶点.     

胚胎发育基因Twist与妇科肿瘤研究

胚胎发育基因Twist属于螺旋-环-螺旋蛋白家族中高度保守的转录因子,在肿瘤发生、转移、耐药和血管形成中发挥重要作用,近年来研究发现,妇科肿瘤的发生发展与细胞Twist基因表达异常相关,提示它的激活有可能成为一种新的妇科肿瘤预后判断指标和肿瘤治疗的新靶点.     

Twist在胃癌黏膜组织的表达及在上皮间质转化中的作用

目的:观察上皮间质转化因子Twist在胃癌中的表达情况以及与胃癌恶性生物学行为的相关性。方法:采用免疫组化SP法检测59例胃癌组织中Twist,上皮源性标记物E-cadherin,间叶源性标记物Vimentin的表达,并分析与各临床病理因素之间的关系。结果:59例胃癌组织中Twist阳性表达率为74.6%(44/59),29例观察到E-cadherin表达的降低,同时7例观察到Vimentin表达上调。Twist的表达与淋巴结转移密切相关(P<0.05);而且Twist表达与E-cadherin表达降低(P<0.05)和Vimentin的表达上调(P<0.05)之间都存在相关性。结论:Twist可能通过调控上皮间质转化从而在胃癌的侵袭转移过程中发挥作用。     

Pharmacogénétique des fluoropyrimidines. La méthylènetétrahydrofolate réductase

Résumé: Lefficacité optimale des fluoropyrimidines nécessite des concentrations élevées en 5-10 méthylènetétrahydrofolate (CH₂FH₄), contrôlées par la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) qui convertit irréversiblement le CH₂FH₄ en 5-méthyltétrahydrofolate (CH₃FH₄). Les polymorphismes 677CT et 1298AC du gène MTHFR sont associés à une baisse dactivité de lenzyme. Les tumeurs «MTHFR mutées» devraient donc être plus sensibles aux fluoropyrimidines que les tumeurs «MTHFR sauvages». Les études expérimentales et cliniques publiées à ce jour tendent à montrer une plus grande sensibilité au 5-FU (associé ou non à lacide folinique) dans les tumeurs MTHFR mutées par rapport aux tumeurs sauvages. Ces résultats montrent la nécessité de poursuivre ces recherches afin de confirmer limpact de ces polymorphismes sur lefficacité des fluoropyrimidines.     

Oncogénétique et psycho-oncologie, une collaboration recommandée...

Résumé: La possibilité depuis 1994, de connaître la probabilité individuelle de développer certains cancers a permis de proposer de nouvelles modalités de prévention, de traitements et contribué au développement actuel de loncogénétique. Une meilleure connaissance des répercussions psychologiques tant pour les patients que pour les apparentés est désormais possible et limplication des psycho-oncologues dans ce cadre de la réalisation des tests prédictifs, recommandée. La mission de «messager» qui incombe au «cas-index» doit faire lobjet dune attention particulière. La complexité de linformation et la dimension paradoxale que peut avoir parfois la communication à propos des choix, rend difficile lévaluation de la qualité du consentement. La situation particulièrement délicate dune aide à la décision à légard de la chirurgie prophylactique, exige une collaboration étroite des généticiens et des psycho-oncologues.Les soins de support en oncologie     

The role of papillomaviruses in human cancers

This review comprehensively evaluates the influence of gene-gene, gene-environment and multiple interactions on the risk of colorectal cancer (CRC). Methods of studying these interactions and their limitations have been discussed herein. There is a need to develop biomarkers of exposure and of risk that are sensitive, specific, present in the pathway of the disease, and that have been clinically tested for routine use. The influence of inherited variation (polymorphism) in several genes has been discussed in this review; however, due to study limitations and confounders, it is difficult to conclude which ones are associated with the highest risk (either individually or in combination with environmental factors) to CRC. The majority of the sporadic cancer is believed to be due to modification of mutation risk by other genetic and/or environmental factors. Micronutrient deficiency may explain the association between low consumption of fruit/vegetables and CRC in human studies. Mitochondrial modulation by dietary factors influences the balance between cell renewal and death critical in colon mucosal homeostasis. Both genetic and epigenetic interactions are intricately dependent on each other, and collectively influence the process of colorectal tumorigenesis. The genetic and environmental interactions present a good prospect and a challenge for prevention strategies for CRC because they support the view that this highly prevalent cancer is preventable.     

Antifungal combination therapy in localized candidosis

A mouse model of localized candidosis in air-filled subcutaneous cysts imitating thrush has been developed. We have now tested various antifungal combinations in this animal model. Flucytosine (5-FC) + amphotericin B (Amph B) showed the highest efficacy, a clear additive or even synergistic effect was seen. The combination of 5-FC + imidazole or triazole derivative was less efficacious, an additive effect was rare. The combination of 5-FC + Amph B was also tested against Candida albicans strains showing various degrees of 5-FC-resistance. A significant reduction in 5-FC-resistant mutants was seen after the treatment with the combination.     

Les génériques en cancérologie: à molécule identique, médicaments identiques? Les biosimilaires, des super-génériques?

Résumé: Les biosimilaires vont bientôt voir leur apparition en Europe. Comment un laboratoire peut-il aborder le développement de son dossier dAMM? Quelles sont les bases légales et les recommandations officielles? Comment la similarité et/ou le caractère générique peuvent-ils être démontrés? Les règles sont-elles identiques à celles des produits chimiques conventionnels pour lesquels, notamment en cancérologie, il existe des médicaments génériques? Comment faire pour que la sécurité et lefficacité des médicaments biosimilaires soient assurées pour les patients?     

PSA-Test zur Früherkennung des Prostatakarzinoms

Zusammenfassung Prostatakrebs ist hierzulande seit einigen Jahren die häufigste Krebserkrankung bei Männern. Da über die Ätiologie wenig gesichertes Wissen vorliegt und daher kaum Möglichkeiten zur primären Prävention bestehen, konzentrieren sich die Anstrengungen auf die Suche nach wirksamen Verfahren zur sekundären Prävention. Hierbei gilt die Verwendung des PSA-Tests zur Früherkennung des Prostatakarzinoms als derzeit aussichtsreichstes Verfahren. Bevor ein neues Früherkennungsverfahren zur breiten Anwendung empfohlen oder in das gesetzliche Früherkennungsprogramm aufgenommen wird, muss jedoch seine Wirksamkeit in hierfür geeigneten wissenschaftlichen Untersuchungen nachgewiesen werden. Bis jetzt gibt es bereits eine ganze Reihe epidemiologischer Studien zur Effektivität des PSA-Screenings, doch konnte ein Wirksamkeitsnachweis bisher nicht erbracht werden. Zwei große randomisierte Studien in Europa und den USA lassen für die Jahre 2005–08 erste Ergebnisse erwarten. Da epidemiologische Arbeiten belegen, dass durch PSA-Screening eine nicht unerhebliche Überdiagnostik und Übertherapie eintritt, d. h. Schaden angerichtet werden kann, ist das Ergebnis der genannten randomisierten Studien vor weitergehenden Entscheidungen unbedingt abzuwarten. Bis dahin sollte von der Anwendung des PSA-Tests zur Prostatakrebsfrüherkennung unmissverständlich abgeraten werden. Da für den Test bereits ausgiebig Werbung betrieben wurde, kommt einer gründlichen ärztlichen Aufklärung von an dem Test interessierten Personen eine Schlüsselrolle zu.     

Cancer immunotherapy

Unprecedented progress has seen made in the last decade in the field of cancer immunotherapy. The recent approval of nivolumab （Opdivo）, the first anti-programmed cell death-1 （PD-1） antibody, for metastatic melanoma in Japan, marked a milestone in the rapidly advancing field of cancer immunotherapy. Nivolumab together with ipilimumab （Yervoy）, the anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 （CTLA-4） antibody, are the first 2 drugs in the class of ＂immune checkpoint inhibitors＂ that have delivered impressive responses in patients with metastatic melanoma and renal cell cancer （RCC） as well as a variety of solid tumors.     

异基因造血干细胞移植后患者肝损害病因与临床特征分析

 【摘要】　目的　总结异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后患者肝损害的发生率、发生原因、诊断方法与治疗选择。方法　回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院2006～2010年接受allo-HSCT的83例良、恶性血液病患者中Ⅱ～Ⅳ级肝损害的发生率、各种病因的构成比、临床表现以及诊断方法,分析移植后不同时期肝损害病因的差异、治疗方法、疗效。结果　83例allo-HSCT患者中,发生Ⅱ～Ⅳ级肝损害45例（54.2 %）。按肝损害致病病因分类,预处理化疗所致7例,环孢素所致9例,肝静脉闭塞病（HVOD）所致2例,肝脏移植物抗宿主病（GVHD）所致24例,乙型肝炎病毒再激活所致2例,多器官衰竭所致1例。发生于移植后1个月内者20例（44.4 %）,以药物性肝损害为主,1个月～100 d者13例（28.9 %）,101 d～1年者12例（26.7 %）,均以肝脏GVHD为主。经减停肝损害药物、抗排异、保肝等治疗后,27例治愈,10例好转,2例未愈,6例死于原发病复发或移植相关并发症。结论　肝损害是allo-HSCT后常见的并发症,药物及肝脏GVHD是其最主要的致病原因,肝损害与其发生时间的相关性可作为肝损害病因学诊断的参考依据。根据肝损害的病因选择针对性的治疗方法,可取得较好的疗效。     

Pharmacokinetics and dosage of fluconazole in continuous hemofiltration (CAVH, CVVH) and hemodialysis (CAVHD, CVVHD)

Continuous haemofiltration (CAVH, CVVH) and haemodialysis (CAVHD, CVVHD) are increasingly used in patients with acute renal failure (ARF). The elimination rates of fluconazole vary considerably among the different procedures. In CVVHD, the elimination rate is, depending on the combined dialysate/ultrafiltrate flow rate, the most marked compared to CVVH and intermittent dialysis with a fluconazole clearance exceeding the values of healthy persons in CVVHD 2 L/h. To achieve therapeutic plasma levels during continuous renal replacement therapy, the same loading dose as in patients without renal failure should be applied, followed by the adjusted maintenance dose for anuric patients multiplied by a factor taking the extracorporeal elimination of the absorbed dose into account (CAVH, CVVH: x 2.2, ultrafiltrate flow 0.5 L/h; CAVHD, CVVHD: x 3.8, combined dialysate/ultrafiltrate flow 1.5 L/h). Despite the broad therapeutic margin of fluconazole, drug monitoring is recommended with respect to the very limited number of investigations with relatively low dosages up to 200 mg/day and--which is of paramount importance--to achieve therapeutic drug levels in vital indications.