干扰素α-2b PLGA缓释微球大鼠体内药动学研究

 目的建立酶联免疫吸附法测定干扰素α-2b在大鼠血清中的药物浓度,进行干扰素α-2b PLGA缓释微球皮下给药后的药动学和生物利用度研究。方法采用人IFNα酶联免疫试剂盒进行血清药物含量测定;并采用3P87药动学程序进行模型拟合。结果该方法在14～875 ng·L^-1内线性关系良好(r=0.994 2);平均回收率为98.09%;板内RSD为1.06%～7.54%,板间RSD为1.34%～10.35%;微球与注射剂溶液皮下给药均符合单室模型,主要药动学参数分别为:微球t_max=4 h,ρ_max=5.490×103ng·L^{-1,MRT=2.486 d,注射剂t_max=1.5 h,ρ_max=2.532×104ng·L-1,MRT=0.095 6 d。结论ELISA法灵敏度高、重复性好,可作为干扰素α-2b PLGA微球临床前药动学的检测方法;干扰素α-2b PLGA微球具有明显的缓释作用,显著提高了干扰素α-2b的生物利用度。}     

鼻用黄芩苷磷脂复合物原位凝胶脑靶向性研究

 目的 研究鼻用黄芩苷磷脂复合物原位凝胶在大鼠体内血液与脑组织中的药物分布,并评价其脑靶向性。方法 大鼠静注黄芩苷磷脂复合物溶液,经鼻分别给予黄芩苷磷脂复合物混悬液和原位凝胶后,采用HPLC分别测定血浆中及脑组织中黄芩苷的浓度。结果 与静注黄芩苷磷脂复合物溶液组相比,鼻用复合物混悬液和原位凝胶组大鼠脑组织中的药物分布显著增加,且原位凝胶组的脑靶向指数高于混悬液组,其嗅区转移率分别为88.8%,79.1%,药物平均滞留时间前者比后者增加近3倍。结论 鼻用黄芩苷磷脂复合物混悬液和原位凝胶具有一定的脑靶向性,而原位凝胶的脑靶向作用强于混悬液。鼻腔给药可作为传统中药成分黄芩苷治疗脑部疾病一种极具优势的给药途径。     

在体皮肤微透析技术评价苦参碱传递体的透皮释药性能

目的 考察苦参碱传递体对大鼠经皮给药后皮肤局部药物质量浓度经时变化,评价其透皮释药性能。方法 大鼠腹部脱毛,以非封闭方式经皮给予苦参碱传递体混悬液,应用微透析采样技术,结合RP-HPLC法,测定皮肤透析液中的药物质量浓度;比较苦参碱传递体及其脂质体、水溶液（含0.8%去氧胆酸钠）经皮给药后大鼠皮肤透析液中药物质量浓度经时曲线的差异。结果 苦参碱传递体给药后透析液中药物质量浓度达峰时间（t_max）为（4.200±0.447）h,最大药物浓度（C_max）为（0.927±0.251）μg/mL,药时曲线下面积（AUC_0-8）为（5.033±1.526）μg?h?mL^?1。苦参碱传递体的C_max和AUC_0-8显著高于其脂质体和水溶液（含0.8%去氧胆酸钠）,而t_max较后两者显著减小（P＜0.05）。结论 在体皮肤微透析可用于苦参碱传递体的透皮释药性能评价;苦参碱传递体具有透皮快、渗透量高等特点。     

不锈钢膜乳化法制备PLGA微球的初步研究与评价

目的： 以水飞蓟宾药物为主药,利用不锈钢膜制备粒径均一的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球。方法：采用不锈钢膜乳化法,结合单因素考察优化微球的制备工艺,并对微球的平均粒径、粒径分布、载药量、包封率及体外释放等理化性质进行考察。结果：所得微球圆整度好,表面光滑,平均粒径（4.961±0.56）μm,径距（1.75±0.18）,包封率（54.997±4.05）%,载药量（23.16±1.70）%。结论：不锈钢膜乳化法可用于制备中药难溶性成分水飞蓟宾PLGA微球,且所制备的微球粒径均一可控,有较大的开发价值。     

乙二醇壳聚糖-胆固醇接枝物载多柔比星自聚集纳米粒的制备及其大鼠体内药动学研究

 目的 制备乙二醇壳聚糖-胆固醇接枝物（CHGC）载多柔比星（DOX）自聚集纳米粒,并考察其在大鼠体内的药动学行为。方法 采用透析法制备乙二醇壳聚糖-胆固醇接枝物载多柔比星纳米粒（DCN）;应用动态光散射粒度仪和原子力显微镜测定载药纳米粒的Zeta电位、粒径与形态,考察DCN的稳定性;以pH（5.5,6.5,7.4）磷酸盐缓冲溶液（PBS）作为释放介质,考察DCN的体外释放行为;采用HPLC测定多柔比星在大鼠血浆中的药物浓度。结果 随着投药量的增加,DCN的载药量、Zeta电位和粒径增大;粒子形态呈球形;体外释放实验结果表明,释放介质的pH值越低,药物释放越快,且释放速率随着纳米粒载药量的增大而降低;大鼠体内药动学实验结果表明,DCN-10组的AUC_(0-∞)是游离DOX组的5.84倍（P<0.01）;DCN-10组的MRT_0-∞是DOX组的21.90倍（P<0.01）。结论 CHGC作为高分子药物载体材料,载多柔比星纳米粒的体外释放行为具有缓释和pH依赖特征;DCN能够在血液中长时间滞留,明显提高DOX 的生物利用度,结果表明,以CHGC纳米粒作为抗肿瘤药物载体具有较好的应用前景。     

苦参碱脂质立方液晶纳米粒凝胶的制备及体外评价

目的 制备苦参碱脂质立方液晶纳米粒（MAT-LLCN）凝胶并考察其体外释放规律与经皮吸收行为。方法 以包封率为指标,在明确单油酸甘油酯（GMO）与泊洛沙姆407（P407）最佳比例的基础上,以极端顶点混料设计法筛选MAT-LLCN最佳处方,并对其载药量进行考察。以预溶胀的卡波姆940为凝胶基质,与MAT-LLCN混合均匀,制得MAT-LLCN凝胶。采用偏光显微镜（PLM）及小角X射线散射（SAXS）对MAT脂质立方液晶（MAT-LLC）进行结构表征。采用改良Franz扩散池法比较MAT-LLCN凝胶及其普通凝胶的体外释放及透皮吸收特性,通过苏木素-伊红（HE）染色观察二者作用于皮肤不同时间所引起的皮肤结构变化情况。结果 MAT-LLCN凝胶最佳处方为GMO-P407（9∶1）质量分数5.5%,MAT质量分数1%~6%,卡波姆940 0.6%,加水至足量。制得的MAT-LLC为体心型LLC。制备的MAT-LLCN凝胶体外释放符合Weibull方程（R²=0.954 0）,释药机制为Fick扩散。体外透皮试验显示,MAT-LLCN凝胶中MAT的累积释放率、稳态释放速率及大鼠皮肤滞留量均明显高于普通凝胶（P<0.05）。皮肤HE染色结果表明,MAT-LLCN凝胶能够使皮肤角质层细胞排列疏松,同时能够维持真皮层细胞结构的稳定。结论 制得的MAT-LLCN凝胶可通过快速打开皮肤角质层屏障,加快药物跨皮肤转运,并在真皮层中形成药物贮库,提示LLC在药物经皮给药领域具有良好的应用前景。     

盐酸噻吩诺啡乳酸羟乙酸共聚物微球的加速释放度实验研究

 目的 建立盐酸噻吩诺啡微球的加速释放度实验方法。方法 通过考察不同温度(37和55 ℃和释放介质中盐酸的浓度（0.000 01、0.000 1、0.01、0.1和0.5 mol·L-1对盐酸噻吩诺啡微球释药速度的影响,确定体外加速释放的条件,建立盐酸噻吩诺啡微球的体外加速释放方法。通过相关性评价建立加速与长期释放度数据的回归方程。结果 加速释放度与长期释放度数据之间具有良好的相关(r=0.977 2。结论 加速释放度实验可用于快速评价盐酸噻吩诺啡的释药特性。     

骨形成蛋白微球温敏性凝胶复合系统的制备及释药特性研究

 目的考察处方和制备工艺对人重组骨形成蛋白-2(rhBMP-2)微球释放度的影响,并比较rhBMP-2微球和rhBMP-2微球温敏性凝胶复合系统的体外释药特性。方法采用W/O/W型乳化溶剂挥发法以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和端羧基聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-COOH)为材料制备空白微球。通过吸附法制备rhBMP-2载药微球。以单甲基聚乙二醇-羟基乙酸共聚物(MPEG-PLGA)为材料制备凝胶。通过试管倒转法测定凝胶剂和微球凝胶剂的初始胶凝化温度(IGT),采用夹心法酶联免疫吸附法测定释药速度。结果20%的MPEG-PLGA凝胶和微球凝胶剂的IGT均在37℃左右,微球中药物呈现三相释药模式,而微球凝胶剂体外释药曲线符合Higuchi方程。采用PLGA-COOH制备的rhBMP-2微球,其突释明显小于以PLGA为材料制备的微球,增加内水相与油相的体积比、在内水相中加入氯化钠均可以在一定程度上减小突释。结论rhBMP-2微球温敏性凝胶复合系统可以减少药物突释,具有比微球剂更理想的体外释药特性。     

氟尿嘧啶温度敏感原位凝胶的制备及性能表征

 目的 研究羧甲基壳聚糖（CMCS）/聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）原位凝胶的药物载体性能。方法 以CMCS和N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)为原料,通过交联/聚合反应制备具有温度敏感性的原位水凝胶,采用荧光显微镜、红外光谱等对凝胶结构进行表征,并考察不同配比的水凝胶的温度敏感性、溶胀动力学、退溶胀动力学以及反复收缩-溶胀动力学;以氟尿嘧啶（5-Fu）为模型药物,研究该凝胶对药物的控释性。结果 在温度(20 ℃)低于体积相转变温度（VPTT）时,CMCS含量对水凝胶的溶胀比影响不大,但凝胶的溶胀比较大;在温度(37 ℃)高于VPTT时,凝胶的溶胀比随着CMCS含量的增加而增加,但溶胀比较小。引入CMCS后的原位凝胶的退溶胀响应速率比引入前快得多。例如PNI-C05凝胶在40 min时,凝胶失水率达到80%左右,而PNIPA凝胶失水率仅为40%左右。在药物释放方面,无论在碱性还是酸性环境中37 ℃下,CMCS含量越高,药物的释放率越大,通过调节凝胶中CMCS的含量可以控制药物的释放行为。结论 CMCS/PNIPAAm原位凝胶是一种潜在的口服药物的温敏控释载体。
     

帕金森病模型大鼠血液和纹状体细胞外液左旋多巴药动学同步研究

 目的 采用清醒自由活动大鼠血-脑双位点微透析采样的方法,同步探讨左旋多巴(L-DOPA在帕金森病(PD大鼠血液和纹状体细胞外液药物浓度随时间变化的规律。方法 SD大鼠随机分为5组,对照组、模型组、高剂量对照组、高剂量模型组和低剂量模型组,脑内注射6-羟基多巴胺(6-OHDA造模,血-脑双位点微透析采样,分别用高效液相-荧光法(HPLC-FLD、高效液相-电化学法(HPLC-ED检测血、纹状体细胞外液L-DOPA浓度。应用DAS软件拟合药动学参数。结果 PD大鼠腹腔给药后,药物迅速吸收入血,并通过血脑屏障进入纹状体。血液、纹状体细胞外液L-DOPA药-时曲线符合一室模型;纹状体细胞外液L-DOPA的达峰时间(t_max晚于血液,药-时曲线下面积(AUC_0-∞和达峰浓度(ρ_max小于血液。结论 清醒PD模型大鼠纹状体细胞外液药动学过程与血液相比存在时间滞后;血、脑药物浓度与给药剂量存在依赖关系,血液药动学行为不能完全反映纹状体中的情况。     

雷公藤甲素经皮给药制剂的研究与筛选

目的 为降低雷公藤甲素经皮给药刺激性、提高经皮渗透性,筛选雷公藤甲素经皮给药载体,为雷公藤甲素经皮给药新型给药系统的开发奠定基础。方法 制备雷公藤甲素立方液晶、醇质体、胶束、凝胶等制剂,采用动态透析释药法考察雷公藤甲素不同剂型的体外释药特性;采用改良的Franz扩散池法考察雷公藤甲素不同剂型体外经皮渗透性能;通过皮肤刺激性实验评价雷公藤甲素不同剂型皮肤刺激性减毒效果。结果 雷公藤甲素立方液晶、醇质体、胶束、凝胶8 h累积释放度分别为（51.40±1.19）%、（100.67±1.37）%、（89.25±4.27）%、（42.61±4.27）%,24 h累积渗透量分别为（0.46±0.02）、（0.48±0.04）、（0.44±0.03）、（0.27±0.02）mg/cm2。皮肤刺激性结果表明,雷公藤甲素立方液晶、醇质体、胶束均呈轻度刺激性,而凝胶为中等刺激性。结论 雷公藤甲素不同剂型有着不同特性,相较醇质体、胶束、凝胶而言,雷公藤甲素立方液晶有良好的缓控释作用和经皮渗透效果,同时能显著降低雷公藤甲素的皮肤刺激性,是雷公藤甲素经皮给药最佳剂型。     

菠萝叶提取物黏附漂浮微丸的制备及评价

采用挤出滚圆法,以壳聚糖为骨架黏附材料,十八醇为漂浮材料,制备菠萝叶提取物(Bolo leaf phenols,BLP)黏附漂浮微丸,评价其体外黏附性、漂浮性及体内滞留情况,并考察药物的体外释放特性。通过体外组织留存量法和直接观察法分别评价微丸的体外黏附性和漂浮性;采用体内组织留存量法和小动物活体成像法考察微丸在大鼠体内的滞留情况;对微丸中指标成分对香豆酸和咖啡酸的体外释放情况进行评价。结果显示,制备的黏附漂浮微丸体外黏附性达(73.2±3.4)%,在人工胃液中可立即起漂,持续漂浮时间在12 h以上;黏附漂浮微丸在大鼠胃内6 h时滞留率达40%以上,而普通参比微丸胃滞留率低于15%,两者相比,滞留效果具有显著性差异(P0.01);药物体外释放时间可达6 h以上,体外释药机制符合Higuchi方程。体内、外研究表明,制备的BLP黏附漂浮微丸具有良好的胃滞留效果和缓释特性。     

红景天苷壳聚糖纳米粒的制备及其体外释放性能研究

目的 以壳聚糖为载体制备红景天苷壳聚糖纳米粒(SA-CS-NPs),并考察其体外释药特性.方法 采用溶剂扩散-离子交联法制备SA-CS-NPs,考察其粒径分布和形态,并对SA-CS-NPs的包封率、载药量及其体外释药特性进行研究.结果 所制得的SA-CS-NPs呈球形或类球形,平均粒径为(247.5±23.8) nm(n=3),Zeta电位为(23.4±2.7) mV(n=3),多分散指数(PDI)为0.265±0.071(n=3);平均包封率为(70.15±1.60)％,平均载药量为(14.03±0.32)％(n=3);24h累积释放率达85％以上.结论 溶剂扩散-离子交联法制备SA-CS-NPs具有合适的粒径和包封率,并能达到缓释效果.     

雷帕霉素缓释涂层支架在模拟心脏泵血状态下的体外释药研究

 目的利用体外模拟血循环装置,评价自制雷帕霉素乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)涂层支架的体外药物释放规律,探讨释药机制,为涂层支架的应用提供药动学参数。方法以316L不锈钢为支架,采用高压多层电喷技术制备含雷帕霉素的PL-GA涂层。采用自制体外模拟循环装置,定时取样,RP-HPLC检测残留于支架的药物,评价流体循环冲刷状态下雷帕霉素涂层支架的药物释放度。结果自制雷帕霉素PLGA涂层支架的涂层厚度平均为5～10μm,雷帕霉素的平均含量为14.39μg。在模拟流体循环冲刷状态下,雷帕霉素涂层支架的体外药物释放呈先快后慢的趋势,12和30d药物累积释放百分率分别为(58.48±5.67)%和(60.66±5.75)%,释药机制以溶蚀为主。结论体外模拟血循环装置适于药物涂层支架体外释药的研究;自制雷帕霉素PLGA涂层支架的体外释药符合内皮细胞增殖规律,与动物体内疗效一致。     

缓释胸腺五肽微球的制备及体外释放的研究

 目的制备胸腺五肽微球并对其体外释放进行考察。方法采用复乳-液中干燥法,以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为成球材料制备胸腺五肽微球,并采用正交设计L₉(3⁴)对处方进行优化。结果制备得到的胸腺五肽微球形态良好,平均粒径为(28.34±0.68)μm,载药量和包封率分别为(8.42±0.06)%和(84.21±0.61)%,30d的体外累积释放百分率在90%以上,体外释放的一级动力学方程为:log(1-y)=-0.0226-0.0393t,r=0.9937,t_1/2=7.085d。结论复乳-液中干燥法制备胸腺五肽微球工艺可行,重现性良好,有明显的缓释特性。     

姜黄素磷脂载体的表征及肠吸收研究

 目的 以磷脂为主要材料制备合适的载体,改善姜黄素的口服吸收。方法 分别制备姜黄素磷脂复合物和脂质体,从包封率、形态、粒径、结构等方面进行表征,并通过大鼠在体肠吸收实验比较两者的肠吸收。结果 姜黄素磷脂复合物和脂质体的包封率分别为（90.81±1.32）%和（81.59±2.41）%,粒径分别为（91.69±12.26）和（76.39±8.58） nm,Zeta电位分别为（-13.73±4.37）和（-11.27±1.26）。透射电镜和原子力显微镜观察到两种磷脂载体分散于水后均形成圆形或椭圆形的囊泡。DSC、IR和Roman光谱分析证实,磷脂复合物中姜黄素通过羟基与磷脂的PO基形成氢键结合,而脂质体中药物和磷脂间无化学键结合。磷脂复合物和脂质体的肠吸收膜表观渗透系数分别为（1.131 2±0.049 8）和（0.478 0±0.012 0）×10^-6 cm^-2·s^-1,较原料药分别提高了17.60和5.90倍。磷脂复合物在结肠、十二指肠和回肠的吸收显著高于脂质体。 结论 磷脂复合物较脂质体更能促进姜黄素的肠吸收。     

抗脑胶质瘤缓释植入剂体外释药影响因素研究

 目的 研究影响抗脑胶质瘤药物盐酸多柔比星缓释植入剂体外释药的因素,为动物药效学研究提供依据。方法 以聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）为载体与盐酸多柔比星混合制成缓释植入剂,采用UV测定其体外释放度。考察聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成、聚乳酸-羟基乙酸相对分子质量（M_w）、载药量等因素对缓释植入剂体外释放度的影响。结果 载药量10%的植入剂释药速度明显快于5%的植入剂;随着共聚物组成中羟基乙酸比例的增加,释药速度明显加快,LA-GA为50∶50的植入剂35 d时累积释放度达90%,而75∶25的植入剂仅为60%;聚乳酸-羟基乙酸相对分子质量与释药速度成反比,M_w=20 748的植入剂释药速度明显快于M_w=30 834的植入剂。结论 聚乳酸-羟基乙酸共聚物组成、聚乳酸-羟基乙酸相对分子质量、载药量是影响缓释植入剂体外释药的因素,其中共聚物组成和相对分子质量是主要的影响因素。通过调节共聚物组成和相对分子质量可以很好地控制药物的释放速度。     

神经毒素自组装核壳型纳米粒的制备及其体外释药研究

 目的制备亲水性多肽类药物神经毒素的自组装核壳型纳米粒,并对其理化性质及体外释药特性进行考察。方法以聚乙二醇-聚氰基丙烯酸乙酯嵌段共聚物(PEG-g-PECA)为载体,乳化聚合法制备神经毒素自组装核壳型纳米粒,采用正交实验优化制备工艺,制得的核壳型纳米粒通过透射电镜、Zeta电位/粒度分布仪考察理化性质,并用透析袋法分别研究其在pH7.4和6.8的PBS缓冲液中的体外释药特性。结果PEG-g-PECA能包埋亲水性多肽神经毒素,制备的神经毒素自组装核壳型纳米粒粒径为(89.6±8.9)nm,多分散系数为(0.110±0.003),包封率为(58.43±0.62)%,Zeta电位为(-38.81±0.47)mV;在pH7.4和6.8的PBS缓冲液中的体外释药行为均符合Weibull方程,分别为lnln[1/(1-Q)]=0.474lnt-1.6121,r=0.9946(pH7.4)及lnln[1/(1-Q)]=0.351lnt-0.8271,r=0.9708(pH6.8)。结论以PEG-g-PECA为载体制备亲水性多肽类药物自组装核壳型纳米粒方法可行,所得纳米粒包封率较高,理化性质稳定,体外释药具有缓释制剂特征。     

星点设计-效应面法优化丹皮酚脂微球处方工艺及其体外释药机制研究

目的采用星点设计-效应面法优化丹皮酚脂微球(Pae-LM)的处方工艺并考察其体外释药行为。方法以平均粒径和离心稳定性常数(K_e)为评价指标,分别对油相以及复合油比例、磷脂(PC)和硬脂酸用量、乳化剂种类、稳定剂种类及用量、PC与CH(胆固醇)的质量比、高速剪切温度及时间、均质压力及时间进行处方工艺筛选。采用星点设计效应面法考察丹皮酚投药量、高压均质压力对Pae-LM制剂性质的影响,用二项式模型及多元线性回归模型拟合建立指标与因素之间的数学关系,根据评价指标的最佳数学模型描绘效应面,经效应面法分析最佳处方。按照优化所得最佳处方制备Pae-LM,并考察体外释药特性。结果最优处方制得的Pae-LM外观基本圆整,平均粒径为(149.27±0.57)nm,Zeta电位为(-36.01±3.09)mV,包封率为(98.24±0.32)%,载药量为(11.94±0.04)%。K_e与2个考察因素之间存在可信定量关系,且二项式模型较多元线性模型置信度高。丹皮酚原料药12、24、36 h的累积释放量分别为71.84%、85.21%、95.07%,而Pae-LM在12、24、36 h时累积释放量仅为57.21%、59.66%、63.91%,药物释放符合Ritger-peppas模型。结论星点设计-效应面法适用于Pae-LM的处方优化。优化的Pae-LM粒径适宜,包封率高,可为丹皮酚心血管递送系统的开发提供参考。     

止痛凝胶膏剂的制备及体外释放考察

目的:优选止痛凝胶膏剂的基质处方并考察其体外释放特性.方法:以初黏力、持黏力、膜残留为评价指标,通过星点设计-效应面法优选止痛凝胶膏剂基质中NP-700、铝化合物、酒石酸、甘油的比例.采用改良的Franz扩散池法,以微孔滤膜代替筛网,阿魏酸为指标,进行体外释放试验.结果:优选的基质配方为NP-700-铝化合物-酒石酸-甘油(1.5∶0.16∶8.8∶0.12),止痛凝胶膏剂中阿魏酸于12 h内累积释放率(86.31±6.73)％.结论:优选的基质配方载药量高,涂展性、保湿性、黏着力良好.止痛凝胶膏剂中阿魏酸体外释放接近零级方程,具有扩散和溶蚀的双重机制,但以扩散为主.