抗癌治疗新靶标——去整合素金属蛋白酶10

去整合素金属蛋白酶(ADAM)10基因是ADAM家族成员,其相应的细胞膜蛋白含有解聚素域和金属蛋白酶域,在细胞黏附、细胞融合、细胞迁移、膜蛋白脱落和分解等生物学行为中起作用.ADAM10蛋白在多种肿瘤中有过表达现象,能与数种黏附分子和癌症信号分子相互作用,促进肿瘤的侵袭和转移.以调控ADAM10的表达为靶目标,抑制肿瘤细胞的转移和侵袭,有望成为肿瘤治疗的新策略.

Abstract：

Gene ADAM10 (a disintegrin and metalloproteinase 10) is a member of ADAMs gene family. The corresponding membrane protein contains a disintegrin domain and a metalloproteinase domain. It is involved in various biological events such as cell adhesion, cell fusion, cell migration, and membrane protein shedding and proteolysis. ADAM10 protein is overexpressed in many tumors, which interacts with adhesion molecules and critical signaling molecules associated with cancer development and tumor progression, and promotes tumor invasion and metastasis. Regulating the expression of ADAM 10 can inhibit tumor invasion and metastasis , which may become a new strategy for anticancer therapy.     

去整合素金属蛋白酶家族及其与胃肠道肿瘤的关系

去整合素金属蛋白酶(ADAM)是一类跨膜或分泌型蛋白,在细胞融合、黏连、降解细胞外基质、水解胞外蛋白和信号传导过程中都具有重要作用.其功能结构域主要为类金属蛋白酶域和去整合素域.在胃结直肠肿瘤中有不同ADAM的表达,在肿瘤的发生发展及转移过程中发挥作用.对ADAM家族的进一步研究和认识可能会对肿瘤的分子靶向治疗提供更多...     

ADAM蛋白家族与肿瘤

去整合素和金属蛋白酶(ADAM)家族是一类含有去整合素和金属蛋白酶结构域的蛋白分子,在人类多种恶性肿瘤组织中异常表达,并可通过影响肿瘤细胞之间及细胞与细胞外基质的黏附、蛋白水解、调节肿瘤细胞信号传导、诱导肿瘤血管的生成等作用参与肿瘤的进展.     

ADAM17在肿瘤转移中的作用及相关分子机制

去整合素-金属蛋白酶(ADAM)17是ADAM超家族中的重要一员,可介导多种膜分子水解脱落,如黏附因子、细胞因子、生长因子等.通过EGFR-PI3K-Akt途径、Notch传导通路等信号途径,ADAM17在调节肿瘤细胞的黏附、凋亡、转移、增殖等过程中发挥重要作用.ADAM17靶向药物的研究为肿瘤治疗提供了新方向.     

ADAM9与恶性肿瘤侵袭转移关系的研究进展

ADAM9是ADAM家族的一员，可通过影响肿瘤细胞与细胞及细胞外基质的黏附、蛋白水解、调节肿瘤细胞信号传导、诱导肿瘤血管的生成等作用参与肿瘤的发生、发展与转移。深入研究ADAM9在恶性肿瘤中的表达与功能，有助于进一步认识恶性肿瘤侵袭转移的分子机制，并为恶性肿瘤的诊断治疗和预后判断提供新指标。现就ADAM9与恶性肿瘤侵袭的关系作一综述。     

ADAM9在高侵袭转移 MDA －MB －231乳腺癌细胞系中的表达

目的：探讨去整合素金属蛋白酶9（a disintegrin and metalloproteinase 9，ADAM9）蛋白在人乳腺癌细胞系中的表达。方法：提取人正常乳腺上皮细胞 HBL100，人乳腺癌细胞系 MCF －7，ZR －75－1，MDA －MB －231，HCC1937和 Hs578T，小鼠乳腺癌细胞系4T1的总蛋白和总 mRNA，提取细胞的总蛋白和总 RNA 进行蛋白免疫印迹和实时定量 PCR 检测 ADAM9的表达。结果：在人乳腺癌细胞系 MDA －MB －231中 ADAM9蛋白表达最高，在小鼠乳腺癌4T1细胞中 ADAM9表达较低。结论：ADAM9在高侵袭的 MDA －MB －231乳腺癌细胞中高表达。     

解整合素金属蛋白酶10通过介导Wnt/β-catenin信号通路促进子宫内膜癌细胞上皮-间质转化

目的:探讨解整合素金属蛋白酶10（ADAM10）对子宫内膜癌（EC）细胞上皮-间质转化（EMT）的影响及其作用机制。方法:收集84例EC患者的新鲜癌组织及癌旁组织标本,采用qRT-PCR检测癌组织及其癌旁组织中ADAM10 mRNA表达水平。以人EC细胞株HEC-1B作为研究对象,采用ADAM10过表达慢病毒感染HEC-1B细胞,并联合Wnt/β-catenin信号通路特异性抑制剂XAV939进行干预,再将细胞分为空白对照组（blank）、慢病毒阴性对照组（Lv-NC）、ADAM10过表达慢病毒组（Lv-ADAM10）和Lv-ADAM10+XAV939组。采用qRT-PCR检测感染后各组细胞中ADAM10 mRNA表达水平;划痕和Transwell实验检测各组细胞的迁移和侵袭能力;Western blot法分析各组细胞中ADAM10及EMT相关蛋白和Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白表达水平。结果:EC患者癌组织中ADAM10 mRNA表达水平显著高于癌旁组织（P＜0.05）。与blank组或Lv-NC组比较,Lv-ADAM10组细胞中ADAM10 mRNA和蛋白表达水平以及N-cadherin、Vimentin、β-catenin、Snail、MMP2和MMP9等蛋白表达水平均显著升高（均P＜0.05）,而E-cadherin蛋白表达水平明显降低（P＜0.05）,同时细胞迁移和侵袭能力显著增强（均P＜0.05）。与Lv-ADAM10组比较,Lv-ADAM10+XAV939组细胞中N-cadherin、Vimentin、β-catenin、Snail、MMP2和MMP9等蛋白表达水平显著降低（均P＜0.05）,E-cadherin蛋白表达水平明显升高（P＜0.05）,且细胞迁移和侵袭能力明显降低（均P＜0.05）。结论:ADAM10在EC组织中高表达,其过表达可促进HEC-1B细胞的EMT进程,其作用机制可能与激活Wnt/β-catenin信号通路有关。     

Carvacrol抑制ADAM9在口腔鳞状细胞癌中的表达

目的:探讨carvacrol对口腔鳞状细胞癌中ADAM9表达的影响。方法:蛋白印记法分析carvacrol处理的口腔鳞状细胞癌中的去整合素金属蛋白酶9（ADAM9）蛋白表达。另外，提取40 μmol/L carvacrol处理24小时的UM-SCC-23细胞系和Tca8113细胞系中总RNA进行反转录，利用实时定量PCR（real-time PCR）扩增检测ADAM9基因表达。结果:Carvacrol明显降低UM-SCC-23细胞系和Tca8113细胞系ADAM9的蛋白和基因表达。结论:研究揭示了carvacrol的重要机制，可能为口腔鳞状细胞癌治疗提供新的理论依据。     

LPS对金属蛋白酶的诱导表达及中药热毒清的保护机制

背景与目的:以肿瘤坏死因子(Tumournecrosisfactor-α,TNF-α)前体向分泌型TNF-α转化过程为目标,探讨HL-60细胞中金属蛋白酶(Metalloproteinases,MPs)家族的基质金属蛋白酶(Matrixmetalloproteinases,MMPs)和解整合素金属蛋白酶(Adisintegrinandmetalloproteases,ADAM)两亚类成分参与炎症因子分泌的机理以及中药热毒清(Reduqing,RDQ)抗炎保护功效的分子机制。材料与方法:采用细胞毒性-MTT检测法、原位杂交、PAG-底物(明胶)电泳等方法分别检测HL-60、U937和小鼠腹腔巨噬细胞在大肠杆菌内毒素(LPS)及RDQ的作用下,MMPs、ADAM17、TNF-α基因转录水平和酶活性的变化。结果:①LPS刺激后,不同类型细胞的MMPs的表达量及电泳酶谱随刺激时间的延长变弱,而HL-60细胞培养上清的酶谱变化正好相反;②在HL-60细胞中与MMPs相比,ADAM17在前体TNF-α(pro-TNF-α)向分泌型TNF-α(s-TNF-α)转换中起着重要作用;③RDQ在细胞杀伤效应上、在ADAM17mRNA表达水平上均能明显抑制LPS所诱导的s-TNF-α表达和分泌的增高作用(P<0.01)。结论:①在LPS刺激的TNF-α分泌中,MPs家族的ADAM17起主要作用,而针对解整合素结构域(Disintegrin)的探针对排除MMPs的干扰,真实反映ADAM17mRNA表达水平更具特异性;②纯中药注射液RDQ的抗炎、解毒作用的靶标之一是拮抗LPS诱导的TACEmRNA活性增加。ADAM17成为炎症机制和治疗研究的新靶标。     

黏附分子在炎症与血液肿瘤中的作用

细胞微环境的改变在炎症及肿瘤的发生中起重要作用,黏附分子作为介导细胞外环境与细胞间相互作用的一类重要分子,是细胞外环境引起细胞内一系列信号分子改变的关键角色.炎症反应中白细胞的激活过程依赖黏附分子,在慢性炎症中黏附分子表达异常.炎症的微环境下黏附分子异常是肿瘤的形成及转移的有利因素,黏附分子也参与了血液系统肿瘤的发生.     

肺癌转移相关分子标记物研究进展

转移是导致肺癌死亡率居高不下的主要原因.肺癌转移的研究已经深入到分子水平,许多分子标记物被证实参与转移过程,包括胸苷酸合成酶、肿瘤脉管生成相关因子、细胞黏附分子、细胞外基质降解相关金属蛋白酶、细胞因子及转移相关基因等.明确肺癌转移的分子机制将有助于肺癌转移的早期诊治.     

食管癌侵袭转移的分子生物学标志物

食管癌的侵袭转移与肿瘤发生发展的多个肿瘤标志物有关,其中包括基质金属蛋白酶(MMP)、细胞黏附因子CD44、垂体瘤转化基因等.研究表明,这些肿瘤标志物均在食管癌中过表达,影响食管癌的进展及预后,但其特异性及临床应用价值还有待进一步研究.     

基质金属蛋白酶与肿瘤微环境的关系

基质金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)对细胞外基质(ECM)的变化共同调节肿瘤微环境.MMP可控制肿瘤演进过程中多种蛋白酶的表达.成纤维细胞、炎症细胞和上皮细胞等宿主细胞中MMP的变化与肿瘤形成呈正或负相关.     

ADAM9基因干涉对非小细胞肺癌细胞（A549）体外及体内增殖的影响

目的:探讨解聚素金属蛋白酶9(ADAM9)基因对非小细胞肺癌细胞（A549）增殖的影响。方法:采用RT-PCR、免疫细胞化学、Western blot及ELISA法检测ADAM9基因在A549细胞中的表达;采用MTT法检测不同浓度ADAM9基因对A549细胞体外增殖及变化的影响; 观察不同浓度ADAM9基因干涉A549细胞在裸鼠体内成瘤后生长情况。结果:ADAM9基因在A549细胞中主要表达于细胞间质和细胞浆中,在细胞膜中的表达较少;人ADAM9基因对A549细胞干涉后,其增殖活性与对照组对比显著增强(P＜0.01);人ADAM9基因对A549裸鼠体内成瘤后干涉显示,ADAM9基因对移植瘤增生促进较对照组显著（P＜0.05）。结论:人ADAM9基因对A549细胞体外干涉及其体内成瘤后干涉结果均有促进作用。     

基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤的相关性

细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)是存在于细胞与细胞之间的结缔组织.基质金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases,MMPs)是由多种锌离子依赖性酶组成的能降解细胞外基质蛋白的重要酶类,其活性在基因转录、酶原活化和活化后调节3个方面受到机体的调控.在肿瘤组织中,MMPs的表达很广泛.MMPs可促进肿瘤的生长、调节肿瘤细胞的凋亡,通过降解ECM促进新生血管生成及调节细胞之间黏附等机制促进肿瘤的浸润、侵袭和转移,帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫.总之,MMP是一类与肿瘤关系十分密切的蛋白水解酶,通过对MMPs及MMPs抑制剂的研究,人们在肿瘤生物学和肿瘤治疗方面都取得了较大的进步.     

活化白细胞黏附分子与肿瘤

活化自细胞黏附分子(ALCAM)是免疫球蛋白基因超家族成员,主要表达在白细胞和胸腺上皮细胞.ALCAM在细胞间异嗜性黏附和同嗜性黏附中起重要作用.研究表明,ALCAM在多种肿瘤细胞表面高表达,参与肿瘤的发生发展,在人类肿瘤,ALCAM的表达与乳腺癌、食管癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌及恶性黑色素瘤等密切相关.     

ADAM17对U87MG胶质瘤细胞增殖与侵袭的影响及作用机制

目的 探讨ADAM17在U87MG细胞增殖与侵袭中的作用及机制.方法 收集人脑胶质瘤组织65例(肿瘤组)与正常脑组织13例(对照组),采用免疫组化、RT-PCR法,检测ADAM17蛋白及mRNA的表达;利用siRNA干扰敲减或ADAM17激活剂(PMA)过表达ADAM17,并予以PI3K抑制剂抑制相关信号通路,MTT及Transwell实验检测各组U87MG细胞的增殖与侵袭变化,Western blot检测ADAM17、p-AKT及AKT蛋白变化.结果 胶质瘤组织中ADAM17mRNA及蛋白水平均高于正常脑组织;与对照组相比,siRNA干扰后,低表达组U87MG细胞的增殖与侵袭能力下降,而激活剂PMA增强ADAM17后,过表达组细胞增殖与侵袭能力增加,差异有统计学意义(P＜0.05);敲减及过表达AD-AM17可导致PI3 K/AKT信号通路下游蛋白发生变化.结果 ADAM17可通过激活PI3K/AKT信号通路促进U87MG细胞增殖与侵袭,有望为胶质瘤的治疗找到新突破点.     

ADAM17在脑胶质瘤中表达的研究

[目的]探讨解聚素—金属蛋白酶17(a disintegrin and metalloproteinase 17,ADAM17)在人脑胶质瘤的表达及临床意义。[方法]采用Western blot法检测胶质瘤组织中ADAM17蛋白的表达,并分析其与胶质瘤恶性程度的相关性。[结果]正常人脑组织中ADAM17呈微量表达,人脑胶质瘤中表达增多,且随着恶性程度的提高,表达也进一步增多。低度恶性组中ADAM17的表达是正常脑组织的1.9倍,高度恶性组中的表达是正常脑组织的5.0倍,是低度恶性组的2.8倍。[结论]ADAM17可能在胶质瘤的发生、发展中发挥着一定的作用,ADAM17的检测可有助于胶质瘤恶性度分级判断。     

DCC基因转染对卵巢癌细胞HO-8910生长及化疗药物敏感性的影响

结直肠癌缺失(deleted in colorectal carcinoma, DCC)基因是于1990年确定并命名的重要的肿瘤抑癌基因,定位于人染色体18q21.3.DCC蛋白具有跨膜分子特征,其胞外部分氨基酸排序与神经细胞黏附分子相似.细胞黏附分子介导细胞间、细胞与基质间的相互作用,促进细胞与细胞间的黏附,是维持细胞生长的重要条件之一.有研究表明,良性卵巢肿瘤组织中DCC基因的表达缺失率为20%,恶性卵巢肿瘤组织中DCC基因的表达缺失率为56%,两者比较差异有显著意义.在临床分期晚、组织分化差、盆腹腔有转移的卵巢恶性肿瘤中DCC基因表达缺失率更高.     

E—cadherin及其相关蛋白表达在非小细胞肺癌侵袭转移机制中的意义

肿瘤侵袭和转移是肿瘤发生和演进过程中最危险的阶段。临床肿瘤患者约有80％以上死于侵袭和转移。随着多种细胞表面黏附分子的发现和研究的深入,许多证据表明E—cadherin及其相关蛋白的表达与肿瘤的侵袭和转移密切相关,并为重要的影响预后因素之一。 钙黏附蛋白(cadherin)是一组依赖细胞外Ca2+的细胞黏