乙型肝炎病毒拉米夫定耐药的临床监测

我国是病毒性肝炎高发地区 ,以乙型病毒性肝炎为例 ,全国估计有 1 .3亿慢性乙型肝炎病毒(ＨＢＶ)感染者 ,其中约有 2 0 0 0万是需要抗病毒治疗的慢性进展性肝病患者。新近报道的核苷类似物可以抑制ＨＢＶ复制 ,是治疗慢性乙型肝炎的一大突破。拉米夫定是这类核苷类似物的代表性药物 ,对临床慢性乙型肝炎的疗效已经得到充分肯定。拉米夫定长期应用可能发生耐药 ,现就ＨＢＶ拉米夫定耐药相关的问题进行讨论。一、拉米夫定耐药与ＨＢＶ聚合酶基因变异1 996年在临床应用拉米夫定治疗的病例中首次发现ＨＢＶ耐药毒株的存在[1 ] 。目前认为ＨＢＶ…     

乙型肝炎病毒基因变异及耐药突变研究进展

全球有近4亿人口感染乙型肝炎病毒(HBV),HBV持续感染是当前严重威胁人类健康的全球问题之一[1]。我国是HBV感染的高发区,慢性乙型肝炎(CHB)是我国肝硬化、肝功能衰竭和原发性肝癌的主要危险因素。HBV变异给疾病的治疗、预防、诊断等方面带来了很多新的问题,同时随着核苷(酸)类似物广泛应用于CHB患者的治疗,产生的耐药问题已在一定程度上限制了其进一步应用。深入了解HBV的变异、耐药情况及解决途径对指导临床用药有重要意义。     

乙型肝炎病毒耐药的研究进展

核苷(酸)类似物已成为继干扰素-α之后的又一类用于抗乙型肝炎病毒治疗的有效药物,但是长时间服用核苷(酸)类似物易出现耐药.本文对核苷(酸)类似物耐药的发生机制、耐药后的补救治疗、耐药的预防等内容作一简介,以供临床参考.     

乙型肝炎病毒耐药突变位点及机制

乙型肝炎病毒（HBV）的感染呈世界性分布,全世界约有3．5亿感染者。我国属于乙型肝炎的高发区,HBV是引起我国急、慢性肝炎的主要病原体,在慢性乙型肝炎的治疗过程中,抗病毒治疗是关键,其药物主要为干扰素和核苷（酸）类似物两大类。核苷类药物由于其抑制病毒复制能力强,使用方便,不良反应较小等优点,已在临床上广泛使用。目前在我国正式上市的抗HBV核苷（酸）类似物共有4种：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。随着核苷类药物的广泛长期使用,导致耐药株的不断出现,使治疗远不能达到理想疗效,因此HBV耐药性的产生已成为目前临床上不容忽视的问题。     

乙型肝炎病毒聚合酶变异及其耐药的产生和监测

乙型肝炎病毒(HBV)以逆转录方式进行基因组的复制,易发生病毒突变;同时,在宿主体内特定的压力下,包括内源性免疫清除、外源疫苗和抗病毒药物等,各种逃逸突变株被选择产生,其中在核苷(酸)类似物治疗中出现的耐药株可导致HBV DNA水平再次升高、丙氨酸转氨酶(ALT)反弹和HBV e抗原(HBeAg)血清学转换的逆转,已成为目     

基因芯片监测拉米夫定致乙型肝炎病毒耐药突变的临床研究

目的 研究基因芯片技术在监测拉米夫定致乙型肝炎病毒(HBV)耐药突变中的临床意义。方法应用前瞻性方法,对20例经拉米夫定治疗和10例未治疗的乙型肝炎患者观察18个月,以聚合酶链反应扩增血清HBV,应用已研发的4位点拉米夫定耐药检测芯片监测YMDD相关突变。结果 基因芯片技术监测能有效分辨野生型和突变型HBV。HBV的耐药突变随用药时间延长,突变率显著增加(x~2=6.6 9,P<0.01),突变类型以M539V L515M为主,次之为M539I。HBV在YMDD突变后,继续应用拉米夫定对突变型病毒无效。结论 在应用拉米夫定时需要定期检测YMDD突变,常规的HBV DNA定性技术与基因芯片相比,可能会出现结论偏差,后者是最好的方法之一。出现耐药突变后,继续使用拉米夫定对耐药株无效,应停用或更换其它治疗方案。     

乙型肝炎病毒耐药变异与管理

HBV耐药变异是目前困扰慢性乙型肝炎治疗的严重问题。抗病毒药物发生耐药后可导致慢性乙型肝炎患者出现HBV载量升高,ALT水平复燃,病情进展;对肝移植患者可导致移植肝发生炎症甚至坏死,肝移植失败。耐药变异还可     

乙型肝炎病毒耐药管理的新观念

自20世纪90年代实施慢性乙型肝炎抗病毒治疗以来,由于不断地引入不同的新型的核苷(酸)类似物,慢性乙型肝炎的治疗取得了巨大进展.     

乙型肝炎病毒基因耐药变异研究进展

随着核苷（酸）类似物广泛、长期应用,HBV在抗病毒药物选择压力下导致耐药基因突变的问题亦日益凸显。本文重点介绍了核苷（酸）类似物在抗HBV治疗过程中病毒耐药的产生机制、耐药率及耐药检测的方法。     

乙型肝炎病毒亚型与拉米夫定的耐药

本文报道了一例两次行肝移植至今存活的病人。用拉米夫定先后联合阿德福韦、乙型肝炎免疫球蛋白治疗,并检测乙型肝炎病毒(HBV)耐药时HBsAg亚型的变化。从而探讨HBV病毒亚型变异所致的耐药。在肝移植后抗病毒联合治疗,可能会降低HBV再感染的危险性。 患者首次肝移植后,感染HBV即用拉米夫定每日1次,每次100mg治疗,13个月后HBV DNA再次出现(5.2×10~6拷贝/毫升),ALT值升高至正常6倍。基因分析,发现HBV基因组P区变异,从而导致对拉米夫定耐药。 继续使用拉米夫定并联合阿德福韦,血清HBV DNA浓度降至1.2×10~4拷贝/毫升以后,病人发展为失代偿性肝硬化,经再次移植,持续使用阿德福韦15天(后因供药中断而停药)。第15天时,用PER(敏感度10~3拷贝/毫升)可检出HBV DNA,显示仍为对拉米夫定耐药基因。     

乙型肝炎病毒耐药变异的研究近况

变异是生物适应环境谋求生存的重要方式。乙型肝炎病毒（HBV）是嗜肝DNA病毒的原型。在慢性感染过程中,为适应生存环境,HBV发生基因变异是较为常见的现象。     

乙型肝炎病毒耐药细胞模型的研究进展

治疗乙型肝炎的核苷（酸）类似物容易导致HBV的变异,从而产生耐药。由于乙型肝炎病毒具有高度的种族特异性而缺少理想的动物模型,因此细胞模型的建立和应用已成为HBV感染防治研究的必要条件。本文重点介绍了HBV DNA转染细胞模型的建立和核苷（酸）类似物耐药细胞模型的建立与应用方法。     

乙型肝炎病毒逆转录酶区预存耐药研究

目的探讨未经核苷(酸)类似物治疗的乙型肝炎病毒(HBV)感染者HBV P基因逆转录(RT)区准种异质性及预存耐药情况,为临床抗病毒治疗药物选择提供理论依据。方法 2011年10月至2013年4月期间于中国医科大学附属盛京医院感染科住院的60例慢性HBV感染者为研究对象。检测HBV P RT区准种异质性及预存耐药情况;乙型肝炎病毒血清学标志物检测采用化学发光法;乙型肝炎病毒载量测定采用Tag Man实时荧光定量PCR法。HBV P RT准种异质性及预存耐药检测应用克隆测序法。结果 60例患者中32例(53.3%)检测出RT区基因变异,其中乙肝病毒携带者组、慢性乙型肝炎组和乙肝肝硬化组之间相比差异无统计学意义(P0.05)。对HBV RT区的核苷酸序列分析共发现31种变异模式。拉米夫定预存耐药8例(1.33%)、恩替卡韦预存耐药5例(0.83%),阿德福韦酯预存耐药7例(1.16%)。乙肝肝硬化组准种复杂性(38.3%)明显高于慢性乙型肝炎(2.83%)和乙肝病毒携带者(1.33%)。e抗原(HBe Ag)阳性组RT区变异发生率为52.6%,阴性组为54.5%,两组差异无统计学意义。结论 HBV逆转录酶区核苷(酸)预存耐药天然存在,变异模式多种多样。HBV不同感染阶段RT区各耐药位点变异发生率差异无统计学意义,但乙肝肝硬化组准种复杂性明显高于慢性乙型肝炎和乙型肝炎病毒携带者。HBe Ag阳性和阴性HBV感染者RT区基因变异率差异无统计学意义。     

乙型肝炎病毒耐药寡核苷酸基因芯片的制备及特性分析

在构建了乙型肝炎病毒(HBV)拉米夫定抗药性相关HBV多聚酶基因突变体基础上,设计制备了HBV耐药寡核苷酸基因芯片,并对其特性进行了分析,为建立合理高效的HBV治疗方案,指导临床合理用药提供快速检测手段。一、材料与方法1.HBV耐药寡核苷酸芯片制备:因HBV拉米夫定抗药性相关突变主要位于HBV多聚酶基因的L526,A546,M550     

乙型肝炎病毒耐药的标准化命名、检测及处理

慢性乙型肝炎的治疗在过去的10年中取得了长足的进展,目前已经有两种干扰素以及4种核苷(酸)类药物被批准上市。然而,核苷(酸)类药物48周疗程结束后,往往很难达到对病毒的持续抑制,而长期甚至是无限期的治疗会增加病毒耐药产生的风险。病毒耐药的产生及患者依从性差是导致乙型肝炎治疗失败的最重要原因,因此,有必要对乙型肝炎病毒耐药相关的命名标准化,包括核苷(酸)类药物的基因型耐药、表型耐药以及临床耐药。DNA检测推荐用国际卫生组织(WHO)指定的标准单位(IU/ml)。一、病毒耐药的临床分类(一)原发性治疗失败(或无应答)核苷(酸)类药物…     

重视抗乙型肝炎病毒药物耐药的研究

慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的地位和作用已经得到了确立,未来几年这一领域的发展方向就是新型核苷(酸)类似物(NA)的研发。随着对CHB抗病毒治疗临床研究的不断深入,在NA抗乙型肝炎病毒(HBV)治疗临床研究中发现HBV的耐药是一个普遍和突出的问题,只有充分重视HBV耐药的研究,才能更有效地贯彻长期抗病毒治疗的方针。一、乙型肝炎病毒耐药的一些基本概念HBV的基因耐药(genetic resistance)是指CHB患者血中的HBV基因序列出现了耐药相关的基因突变。如果检测到了HBV DNA耐药相关的基因序列,那么这种基因耐药肯定是存在的;如果检测…     

拉米夫定抗乙型肝炎病毒治疗的耐药问题

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB)的根本治疗方法.目前全世界公认有效的抗病毒药物主要是干扰素和以拉米夫定(lamivudine LAM)为代表的核苷(酸)类似物.LAM是首个被批准用于CHB抗病毒治疗的核苷类药物,自1999年在我国上市以来,已有上百万人服用此药,它解决了α-干扰素抗病毒治疗需皮下注射、价格较高、不良反应较多(流感样症候群、骨髓抑制、精神异常等)等的不足.然而在其长期治疗过程中病毒多聚酶基因的变异,导致乙型肝炎病毒(HBV)耐药性的发生,影响了药物疗效.本文就LAM在抗HBV治疗过程中耐药的产生机制、耐药率及耐药检测的方法等方面作综述.     

拉米夫定抗乙型肝炎病毒治疗的耐药问题

拉米夫定耐乙型肝炎病毒（HBV）治疗中出现的耐药性与病毒基因变异有关，最常见于YMDD区域变异；拉米夫定耐药性可能诱发病情恶化并伴随HBeAg血清学转换，病毒变异发生率随疗程延长而增加，可能与治疗前HBV DNA及谷再转氨酶水平有关；合理的联合或序贯抗HBV治疗是减少病毒耐药性的可行策略，对于已发生耐药性病人应考虑有效替换治疗，联合治疗或继续拉米夫定治疗，并监测病情发展。     

乙型肝炎病毒核心相关抗原的监测及临床意义

监测乙型肝炎病毒核心相关抗原(HBcrAg),能有效预测核苷(酸)类药物抗病毒治疗后产生的病毒学反弹及耐药风险,具有重要的临床实用价值。