小泛素类蛋白对低氧诱导因子-1调控作用的研究进展

低氧诱导因子-1的表达和调节对肿瘤的发生、生长、血管形成、转移、凋亡、糖代谢及耐药性产生重要影响。小泛素类蛋白(small ubiquitin-related modifier,SUMO)是一类结构与泛素类似的小分子蛋白,在低氧应激等状态下表达增加,SUMO通过与泛素竞争HIF-1结合位点增强HIF-1的稳定性,包括SUMO化和去SUMO化及增强SENP活性和抑制pVHL作用等机制。这对寻找新的肿瘤干预靶点具有非常重要的意义。     

低氧诱导因子-1α在大鼠心肌梗死中的表达及其意义

目的：观察低氧诱导因子-1α（HIF1α）在梗死心肌中mRNA表达水平的变化。方法：结扎SD大鼠冠状动脉左前降支制备心肌梗死模型。36只大鼠随机分为对照组（6只）和模型组（30只），模型组于冠状动脉结扎后24h、48～72h和1周时分别取左心室心肌梗死区及非梗死区组织．用半定量逆转录-聚合酶链反应（RT—PCR）检测HIF—1α mRNA的表达。结果：模型组不同时间点HIF-1α在梗死区心肌中mRNA表达水平均明显升高，且与非梗死区心肌比较差异均有显著性（P均〈0．01），在缺血l周内持续在高水平，模型组非梗死区域心肌组织与对照组HIF-1α mRNA水平比较差异无显著性（P均〉0．05）。结论：HIF1α mRNA在心肌梗死区的高表达是心肌对缺血和缺氧导致心肌坏死的一种分子水平的反应。     

低氧对大鼠肝肾组织内红细胞生成素和低氧诱导因子-1α基因表达的影响

目的　观察急性低氧和间断低氧习服对大鼠肝、肾组织内红细胞生成素 (EPO)及其调控蛋白低氧诱导因子 1α(HIF 1α)基因表达的影响。方法　用低压舱模拟高原低氧环境 ,进行 30 0 0 m 2周、5 0 0 0 m2周低氧训练 ,使大鼠达到低氧习服状态后 ,采用 Northern斑点杂交研究间断低氧习服前后 ,80 0 0 m4 h低氧处理的大鼠肝、肾组织内 EPO和 HIF 1α基因表达的变化。结果　与常氧对照组相比 ,急性低氧处理的大鼠肝、肾组织内 EPO基因表达都明显增强 (P<0 .0 5或 P<0 .0 1) ;而间断低氧习服后 ,同样的低氧处理的大鼠肝、肾组织中 EPO基因表达都明显低于急性低氧组 (P<0 .0 1) ,EPO m RNA含量与常氧对照组水平差异不显著 (P>0 .0 5 )。急性低氧处理的大鼠肝组织中 HIF 1α基因表达水平明显高于常氧对照组和间断低氧习服组 (P均 <0 .0 1) ,而在不同处理的肾组织中 ,该基因表达水平差异不明显 (P均 >0 .0 5 )。结论　急性低氧能够刺激肝、肾组织内 EPO基因表达 ;而间断低氧习服的大鼠耐低氧能力明显增强 ,肝、肾组织内 EPO基因表达水平可恢复到常氧对照组水平。 HIF 1α在低氧影响 EPO基因表达的过程中可能起着重要的调节作用。     

低氧诱导因子-1α对肺癌生长影响的研究

目的:研究抑制低氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达对肺癌细胞体内生长的影响并探讨可能机制。方法:以小RNA干扰(siRNA)表达质粒抑制A549肺癌细胞的HIF-1α表达,建立稳定表达细胞株并接种于裸鼠,观察肿瘤生长情况,TUNEL法检测细胞凋亡,MTT法检测细胞增殖。结果:抑制HIF-1α表达可加速肿瘤生长,促进细胞增殖并抑制细胞凋亡的发生,降低糖酵解关键基因的表达。结论:HIF-1α在低氧环境下可能通过上调糖酵解基因表达促进糖酵解,改变细胞生长环境,促进细胞凋亡并抑制细胞增殖。     

低氧诱导因子-1α对B-ALL细胞长春新碱敏感性的影响及机制研究

目的:研究低氧条件下急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)细胞对长春新碱(VCR)敏感性的影响及可能的作用机制。方法:以B-ALL细胞SUP-B15、Nalm-6及RS4;11为研究对象,将细胞分为对照和低氧模拟组(CoCl₂预处理),两组细胞分别给予浓度递增的VCR处理24 h,采用CCK-8法检测细胞活性,流式细胞术检测细胞凋亡,蛋白免疫印迹法检测细胞内低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、BAX、Bcl-2及β-Actin蛋白的表达水平,实时荧光定量PCR技术检测细胞内BAX及β-actin mRNA表达水平。结果:CoCl₂可模拟低氧环境诱导HIF-1α蛋白表达,SUP-B15及RS4;11低氧模拟组细胞对VCR的敏感性低于对照组;80 nmol/L VCR处理后低氧模拟组细胞的凋亡率低于对照组(P<0.05);低氧模拟组细胞的BAX mRNA及蛋白表达水平均低于对照组(P<0.05),Bcl-2蛋白表达水平在两组细胞间均未见明显变化。结论:低氧条件下HIF-1α可能通过下调促凋亡蛋白BAX表达导致B-ALL细胞对VCR耐药。     

食管鳞癌血管生成拟态观察和低氧诱导因子-1α的表达及意义

目的 探讨血管生成拟态(VM)和低氧诱导因子-1α(HIF-1α)在食管鳞癌中的表达及意义.方法收集临床病理资料完整的食管鳞癌254 例,进行PAS-CD34 双重染色,观察食管鳞癌中是否存在VM,并计数微血管密度(MVD).采用免疫组化SP 法检测HIF-1α在食管鳞癌组织中的表达.结果 食管鳞癌中 VM 和HIF-1α表达阳性率分别为33.9%(86/254)、63.4%(161/254),显著高于正常食管黏膜组织(P < 0.01).VM 在低分化食管鳞癌组织中阳性表达[51.9%(42/81)]高于高-中分化组[25.4%(44/173)],Ⅲ～ Ⅳ期VM 阳性率[50.9%(55/108)]高于Ⅰ～Ⅱ期[21.2%(31/146)],VM 在淋巴结转移组中阳性表达 [43.1%(59/137)]高于无淋巴结转移组[23.1%(27/117)],VM 阳性组MVD 值(9.66 ±1.52)低于VM 阴性 组(13.44 ±1.57),两组间差异有统计学意义(P <0.01).Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期HIF-1α阳性率分别为 53.4%(78/146)和76.9%(83/108),HIF-1α在淋巴结转移组中阳性率[78.1%(107/137)]高于无淋巴结转 移组[46.2%(54/117)],HIF-1α阳性组的MVD 值(34.29 ±2.18)高于阴性组(26.49 ±1.85),两组间差异有 统计学意义(P <0.01).VM 与HIF-1α的表达呈正相关(r ＝0.302,P <0.01).结论 食管鳞癌中存在VM,HIF-1α高表达可能促进VM 形成.VM 与HIF-1α高表达可能是食管鳞癌浸润、转移的重要生物学标志.VM 与HIF-1α联合检测对食管鳞癌的进展及预后判断有重要意义.     

低氧诱导因子-1α抑制剂逆转K562/A02细胞多药耐药机制研究

目的 探讨低氧诱导因子抑制剂3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazoh(YC-1)对人白血病耐阿霉素细胞K562/A02的耐药逆转作用,并探讨逆转机制.方法 采用MTT法检测不同浓度YC-1和阿霉素(ADM)单独或联合使用48 h对K562/A02细胞和K562细胞增值抑制效应及耐药逆转效应;用流式细胞术检测0、5、10和20 μmol/L YC-1单独或联合1 mg/L阿霉素作用K562/A02细胞48 h后细胞凋亡率及联合应用后细胞内阿霉素浓度;半定量RT-PCR检测各组细胞低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、mdr1基因mRNA表达变化;Western blot方法检测各组细胞HIF-1α、P-糖蛋白(P-gp)表达变化.结果 K562与K562/A02细胞对阿霉素的IC50值分别为(1.56±0.07)mg/L和(42.98±3.15)mg/L,耐药倍数为27.55倍.予5、10和20μmol/L YC-1作用后,K562/A02细胞对阿霉素的耐药倍数分别为24.63、16.38和10.71倍;0、5、10和20μmol/L YC-1单独或联合1 mg/L阿霉素处理K562/A02细胞48 h后,凋亡率分别为(1.9±0.9)%、(4.9±0.9)%、(5.8±1.1)%和(9.3±1.4)%与(2.3±0.7)%、(8.2±1.2)%、(19.0±1.7)%和(34.5 ±2.4)%.0、5、10和20 μmol/L YC1联合1 mg/L阿霉素处理K562/A02细胞48 h后细胞内阿霉素荧光强度分别为232±33、1300±219、1961±240和3342±269;随着YC-1浓度增加,HIF-1α mRNA表达没有明显差异,mdr1 mRNA逐渐下调,HIF-1±和P-gp表达均下调.结论 YC-1可以通过抑制HIF-1α蛋白表达,下调mdr1 mRNA水平和P-gp水平,增加细胞内阿霉素药物浓度,部分逆转K562/A02细胞耐药.     

低氧诱导因子1α对钾-氯协同转运子1启动子调控作用的研究

目的:钾-氯共同转运子1(KCC1)启动子中有一推断的低氧诱导因子1α(HIF-1α)的结合位点,通过表达HIF-1α,探索该位点是否为真正的低氧诱导因子结合位点.方法:分别用KCC1野生型启动子和HIF-1α位点变异的KCC1启动子,与HIF-1α质粒或对照载体共转染HEK293细胞,用荧光素酶功能分析的方法观测HIF-1α对KCC1启动子活性的影响,用RT-PCR方法比较转染与不转染HIF-1α对KCC1表达水平的差异.结果:转染HIF-1α后野生型KCC1启动子荧光素酶活性为对照Z组的2.39倍,而变异的HIF-1α位点的KCC1启动子荧光素酶活性则在转染与不转染HIF-1α条件下差异无统计学意义,在HIF-1α转染条件下KCC1表达水平高于对照组的水平,HIF-1α转染条件下是HIF-1α不转染条件下表达量的3.19倍.结论:首次证实了HIF-1α可直接增强KCC1启动子的活性,HIF-1α可调节KCC1的表达水平.     

低氧诱导因子抑制剂对白血病细胞株HIF-1α和VEGF表达及诱导细胞凋亡作用的研究

本研究探讨低氧诱导因子抑制剂3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)-1-benzylindazole(YC-1)对人急性白血病病细胞低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor1α,HIF-1α)和血管内皮因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的调节及诱导细胞凋亡作用。应用DAPI染色检查凋亡细胞的形态;流式细胞术检测细胞凋亡率;RT-PCR检测K562、U937、Jurkat白血病细胞株hif-1α和vegf mRNA表达以及YC-1对U937细胞hif-1α、vegf mRNA表达影响;Western blot检测YC-1对U937细胞HIF-1α和VEGF蛋白表达,以及BAX、BCL-2、caspase-3蛋白变化,分析YC-1诱导U937细胞凋亡的可能机制。结果表明:在3种白血病细胞株均可见hif-1α和vegf mRNA表达。4μmol/L YC-1处理U937细胞(0、8、16和24小时)后,可见凋亡细胞出现的典型凋亡形态特征;流式细胞术检测的细胞0、8、16和24小时凋亡率分别为(4.87±0.70)%、(27.27±2.00)%、(51.53±2.81)%及(60.5±3.20)%;vegf mRNA表达下调,而hif-1αmRNA表达无明显变化;HIF-1α蛋白、VEGF蛋白和BCL-2蛋白表达下调,而BAX和caspase-3蛋白表达上调,BAX/BCL-2比率升高并呈时间依赖性(r=0.973,p0.01)。结论:3种白血病细胞株均显示hif-1α和vegf mRNA表达,YC-1可以抑制白血病细胞HIF-1α蛋白表达,进而下调VEGF,并通过上调BAX/BCL-2比率、caspase-3蛋白表达诱导细胞凋亡。     

低氧诱导因子-1α在骨髓增生异常综合征患者血清中的表达及意义

目的检测低氧诱导因子-1α(HIF-1α)在骨髓增生异常综合征(MDS)血清中的表达,探讨其与MDS发生、发展的关系。方法采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测30例MDS患者血清中HIF-1α水平及血管内皮生长因子(VEGF)水平,并与健康对照组进行比较。结果 MDS组血清中HIF-1α及VEGF较健康对照组明显增高(P<0.05);MDS高危组HIF-1α水平明显高于低中危组(P<0.05)。结论血清中HIF-1α增高与MDS不良预后相关。     

食管鳞状细胞癌患者细胞分化抑制因子-1和低氧诱导因子-1α的表达及意义

目的 研究细胞分化抑制因子-1（Id-1）、缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在食管鳞状细胞癌中的表达及其相关性,探讨其在食管鳞状细胞癌发生发展中的意义.方法 选取食管鳞状细胞癌60例,正常食管组织40例,应用免疫组化SP法分别检测Id-1、HIF-1α在两组中的表达,分析其与食管鳞状细胞癌临床病理特征的关系.结果 Id-1和HIF-1 0在食管鳞状细胞癌组织中表达率分别为81.7％和73.3％,与正常组比较差异有统计学意义（P＜0.05）,且Id-1和HIF-1α的表达与食管鳞状细胞癌的浸润深度、TNM分期及淋巴结转移有关,并随着浸润深度的加深、临床分期的提高及淋巴结的转移阳性率增高,差异有统计学意义（P＜0.05）.在食管鳞状细胞癌组织中,Id-1和HIF-1α的表达呈正相关（r=0.396,P=0.002）.结论 Id-1和HIF-1d与食管鳞状细胞癌的发生发展密切相关,,联合检测可作为判断食管鳞状细胞癌浸润和转移的重要指标.     

低氧诱导因子-1α与慢性阻塞性肺疾病

低氧诱导因子-1α是由低氧等诱导细胞产生的一种转录因子,为调节氧稳态的核心转录因子,是缺氧诱导基因转录和缺氧信息传递的共同途径,参与呼吸道的炎症与重塑等.认识低氧诱导因子1α与慢性阻塞性肺疾病的关系可为临床治疗慢性阻塞性肺疾病提供新的治疗思路.本文就低氧诱导因子-1α在慢性阻塞性肺疾病中的作用作一综述.     

肝素酶和低氧诱导因子-2α基因在肾细胞癌中的表达及意义

目的探讨肝素酶(Hpa)和低氧诱导因子(HIF-2α)基因在肾细胞癌组织中的表达及临床意义。方法免疫组织化学法检测66例不同分型、分级、分期肾癌标本及35例正常肾组织中Hpa和HIF-2α的表达,分析其表达与肾癌分级分期的关系及二者表达的相关性。结果 66例肾透明细胞癌标本中,Hpa阳性表达28例,阳性率为42.4%;HIF-2α阳性表达43例,阳性率为65.2%。癌旁正常肾组织中Hpa阳性表达2例,HIF-2α阳性表达3例,35例正常肾组织中Hpa、HIF-2α阳性表达较少。与癌旁正常组织比较,差异均有统计学意义(P0.05)。结论 Hpa和HIF-2α表达与肾细胞癌分期分级关系密切,共同参与了肾癌的发生发展。     

低氧诱导因子-1α在血液系统恶性肿瘤中的研究进展

低氧诱导因子1-α(Hypoxia inducible factor,HIF-1α)为低氧环境下诱导产生的转录因子,调控低氧相关基因转录,是细胞特别是肿瘤细胞适应低氧环境生存的重要转录因子.HIF-1α在乳腺癌、肝癌等实体肿瘤中研究较多,HIF-1α表达水平增高与肿瘤的血管生成、转移、化疗耐药相关.近年来研究发现HIF...     

重组腺病毒低氧诱导因子-1α对兔急性缺血后肢血流灌注的影响

目的:探讨重组腺病毒低氧诱导因子-1α(adenovims mediated hypoxia-inducible factor-1α,Ad-HIF-1α)对兔急性缺血后肢血流灌注情况的影响.方法:20只新西兰大白兔建立急性后肢缺血模型,随机分成3组.分别在术后即刻肌注生理盐水(Ns组,n=6)、腺病毒空栽体(Ad-null组,n=6)和Ad-HIF-1α(Ad-HIF-1α组,n=8).术后10 d行Real-time PCR检测外源基因在转染部位骨骼肌的表达情况;对比超声(contrast enhanced ultrasound.CEU)检查了解Ad.HIF.1a对缺血局部血流灌注的改善情况;伊文思兰法对缺血局部新生血管通透性进行评价.结果:基因转染后10 d,Real-time PCR可检测到外源HIF-1α在转染局部骨骼肌的表达;CEU结果示Ad-HIF-1α组血流灌注优于Ad-null组和NS组(P<0.01);伊文思兰法检测3组新生血管通透性相似,定量评价差异无统计学意义(P>0.05).结论:Ad-HIF-1α能改善缺血肢体的血流灌注.未明显增加新生血管的通透性.     

急性心肌梗死患者低氧诱导因子-1α变化的临床研究

目的 本研究旨在通过测定急性ST段抬高性心肌梗死患者血中低氧诱导因子-1α(HIF-1α)水平及急诊PCI术后的HIF-1α水平的变化,探讨HIF-1α水平与心肌梗死范围的关系以及心肌梗死患者HIF-1α水平演变和急诊PCI治疗对HIF-1α水平的影响.方法 入选急性ST段抬高性心肌梗死患者50例,按治疗方式分急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术组(25例)和未行急诊PCI术组(25例);另设对照组(25例).两组急性心肌梗死患者均取入院后即刻、发病后9h、12h、24h、48h、168h等的外周静脉血;对照组仅取空腹血一次,用ELISA法测定HIF-1α水平.结果 对照组HIF-1α水平为(47.40±31.16)pg/mL;急诊PCI术组在入院即刻、发病后9h、12h的HIF-1α的水平均高于对照组,其水平随时间增加而递减;而在发病后24h,48h、168hhIF-1α的水平与对照组差异无统计学意义;非急诊PCI术组入院即刻、发病后9h、12h、24h的HIF-1α水平均高于对照组,以12h的HIF-1α达高峰;而发病后48h、168h的HIF-1α水平与对照组比较差异无统计学意义.结论 在急性ST段抬高性心肌梗死患者中,入院即刻HIF-1α水平与急性心肌梗死范围呈正相关;急性ST段抬高性心肌梗死患者非PCI组HIF-1α水平持续24h升高;急诊PCI术可显著降低HIF-1α水平.     

低氧诱导因子-1与鼻咽癌关系研究进展

许多肿瘤内存在明显缺氧区域,但缺氧状态下的肿瘤细胞仍能不断生长、繁殖和转移。低氧诱导因子-1是调节肿瘤细胞缺氧反应的主要转录因子。目前研究的机制主要包括调节肿瘤细胞代谢、促进肿瘤新生血管形成、促进肿瘤干细胞分化与抗肿瘤细胞凋亡等。本文就低氧诱导因子-1基本生物学特性及其在鼻咽癌领域中的研究进展作一综述。     

低氧诱导因子-1α在银屑病中的研究进展

银屑病(psoriasis)是一种慢性复发性炎症性皮肤疾病,也是一种遗传和环境刺激等多种因素作用的多基因遗传病,而免疫介导在其发病机制中起重要作用.最初的炎症刺激可能是遗传、环境刺激等因素作用的结果.该疾病皮损中真皮乳头层微血管增生和表皮角质层过度增殖,可能与低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)过度表达有关,HIF-1α通过调控靶基因如血管内皮生长因子(VEGF)、环氧合酶-2(COX-2)、诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、葡萄糖转运蛋白(GLUT-1)等多个途径引起真皮乳头层微血管增生和表皮角质层过度增殖,致使银屑病发生发展.     

低氧诱导因子-1α在糖尿病及其合并低氧性疾病中的评估作用

目的 从低氧诱导因子-1α(HIF-1α)角度探讨其在糖尿病及其合并低氧性疾病中的评估指标作用。方法 采集2022年12月至2023年2月中国人民解放军联勤保障部队第九八三医院收治或体检的95例研究对象信息并获取相应血清样本以检测HIF-1α。根据病史分为健康对照组13例、糖尿病组50例(其中合并呼吸道病毒感染29例)和呼吸道病毒感染组32例进行分析。结果 HIF-1α水平与空腹血糖呈正相关,与糖化血红蛋白呈弱负相关,与病程呈明显负相关;有并发症的糖尿病患者比无并发症的糖尿病患者活化程度低;病毒感染引起低氧血症后HIF-1α激活明显,高血糖抑制糖尿病患者HIF-1α激活。结论 血清HIF-1α水平可作为评估糖尿病及其合并低氧性疾病的有效指标,并可能成为潜在的治疗靶点。