2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成

目的优化非布司他关键中间体2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4)的合成方法。方法采用"一勺烩"方法,以4-羟基苯甲腈为起始原料,首先与硫氢化钠和无水氯化镁在N,N-二甲基甲酰胺中反应,所得中间体不经分离,直接加入2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合反应,得到2-(4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(2);然后通过六亚甲基四胺/三氟乙酸进行Duff反应,得到2-(3-甲酰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(3);再经盐酸羟胺/甲酸/甲酸钠体系脱水得到目标化合物。结果经四步反应合成非布司他关键中间体4,总收率为22.6%,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。结论改进后的工艺终产品无需柱色谱纯化,适合工业化生产。     

2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备

以2,3,5-三甲基吡啶经N-氧化、硝化、甲氧基取代、乙酰化、水解、卤代及成盐等反应制得奥美拉唑中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐,总收率63.6%.原料易得,反应条件温和,操作简便.     

2-甲酰肼-4-乙腈噻唑的合成

(一)草酸硫代酰胺乙酯,在丙酮溶剂中,与1,3二氯丙酮起作用,即得2-甲酸乙酯-4-氯甲基噻唑。后者亦可用草酸酰胺乙酯,五硫化二燐和1,3二氯丙酮在甲苯中加热制得。(二)2-甲酸乙酯-4-氯甲基噻唑溶于無水甲醇与氰化鉀起反应,产生2-甲酸乙酯-4-乙腈噻唑。后者溶于乙醇,在室温情况下,与85%肼起作用,即成2-甲酰腓-4-乙腈噻唑。     

N-甲基-N-(2-噻吩甲基)-N′-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺的合成、降血糖活性及药动学研究

目的 在前期发现的DPP-Ⅳ抑制剂N-(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺(1)基础上,设计并合成N-甲基-N-(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺(2),以延长半衰期,并保证其降血糖活性.方法 尝试了两种方法合成化合物2,一是对化合物1用氨化-还原法甲基化,二是用N-甲基-2-噻吩甲胺(3)与2-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)乙酰胺(4)反应制得化合物2.葡萄糖耐量实验降血糖模型研究化合物2的降血糖活性,并研究其药动学.结果 两种方法合成了化合物2,其中方法二收率较高.化合物2的降血糖活性与化合物1相当,但是半衰期延长.结论 获得了合成化合物2的较优方法,保证化合物2降血糖活性前提下,延长了半衰期.     

1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯的制备

异戊二烯与三氯异氰脲酸和水进行氯醇化反应,得1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇和4-氯-3-甲基-2-丁烯醇,该混合物在对甲苯磺酸催化下与乙酐反应,得1-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯,总收率约为61%,纯度93.5%。     

含4-甲基噻唑环的新型二肽基肽酶IV抑制剂的设计、合成及降血糖活性测试

目的：合成一类新型的以4-噻唑环为母体的二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制剂,测试并研究它们的降血糖活性。方法：通过Hantzsch噻唑合成反应制备2-氨基4-甲基噻唑,然后用氯乙酰氯和三乙胺进行氯乙酰化,所得中间体氯乙酰胺经芳基甲胺处理得到目标物,最后,在干燥的乙醚中用氯化氢乙醚溶液处理即可得到目标物的盐酸盐。利用小鼠体内口服葡萄糖耐受量法测定目标化合物在治疗糖尿病方面的活性。结果：合成了21个结构新颖的化合物,结构经过1H-NMR和ESI-MS确认。结论：经过活性测试,发现其中的两个目标化合物具有明显的降血糖作用,其中化合物7f的活性与阳性对照药西他列汀相当,化合物7h的活性则超过阳性对照药,显示了在治疗糖尿病方面的前景。     

肿瘤的化学治療 ⅩⅥ.γ-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基)-苯基}-丁酸和4-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基}-丁醇的合成

自γ-(对氯甲基-苯基)-丁酸(Ⅵ)开始,经过四步反应合成了γ-{对-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基}-丁酸盐酸盐(Ⅳ),此外还合成了化合物(Ⅳ)的甲酯(Ⅺ)和乙酯(Ⅻ)。后者以氢化锂铝还原,生成4-对(-[双-(2-氯乙基)-氨甲基]-苯基)-丁醇盐酸盐(Ⅴ)。上述化合物对肉瘤180无明显的抑制作用。     

2-氯-4-(哌啶-1-基甲基)吡啶的合成

2-氨基-4-甲基吡啶在过量浓盐酸/亚硝酸钠作用下与氯化亚铜/盐酸反应后,在偶氮二异丁腈(AIBN)作用下与硫酰氯反应制得2-氯-4-(氯甲基)吡啶,再在DMF中与哌啶缩合,得到拉呋替丁的关键中间体2-氯-4-(哌啶-1-基甲基)-吡啶,总收率约62％.     

头孢地嗪钠中间体2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成研究

对头孢地嗪钠的关键中间体2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(1)的合成工艺进行了研究，对关键的氯化反应及环合反应进行了适合工业化生产的改进。将乙酰丙酸甲酯与硫酰氯在四氯化碳中于40℃反应6h，得到3-氯乙酰丙酸甲酯(4)，收率84％；4与二硫氨基甲酸铵在50％丙酮-水中于25℃环合反应4h，得到2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸甲酯(5)，收率81．6％；5在30％氢氧化钠中于25℃水解2．5h，盐酸酸析，得到化合物1，收率94．1％。三步反应总收率64．5％，较文献收率52．7％有较大提高，产品含量≥99．5％(HPLC)，生产成本大幅降低。此合成路线在中试生产中获得成功。     

4-甲基-5-[(2-氨基乙基)硫甲基]咪唑制备的工艺改进

4-甲基-5-[(2-氨基乙基)硫甲基]咪唑二盐酸盐(1)是合成组胺 H_2-受体拮抗剂西咪替丁的重要中间体,一般是由4-甲基-5-羟甲基咪唑盐酸盐(2)和半胱胺盐酸盐(3)缩合而得,其工艺可分盐酸法、醋酸法、熔融     

非布索坦的合成

对羟基苄腈与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺,与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四胺进行Duff反应得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯,再相继与盐酸羟胺/甲醇钠反应、异丁基溴成醚后碱性水解,制得抗痛风药非布索坦,总收率为28%.     

索法酮的合成

目的研究抗溃疡药索法酮(Ⅰ)的合成工艺。方法以2′,4′二羟基苯乙酮为原料,经两步烃化反应得中间体[2乙酰基5(3甲基2丁烯基)氧基]苯氧基乙酸乙酯(Ⅱ);对羟基苯甲醛与溴代异戊烯反应得4(3甲基2丁烯基)氧基苯甲醛(Ⅲ);(Ⅱ)与(Ⅲ)缩合得到了目标化合物。结果以2′,4′二羟基苯乙酮计三步反应总收率为44.4%,目标化合物结构经核磁共振氢谱、质谱确证。结论该法原料易得、操作简便、反应条件温和,有一定的工业生产应用价值。     

The Craven reaction of the 2-methyl-1,4-naphthoquinone

The Craven-Reaction with 2-Methyl-1,4-napthoquinone By the reaction of 2-methyl-1,4-naphthoquinone with ethyl cyanoacetate and sodium ethylate in ehtanol abs. the blue anion VIc of 2-methyl-3(cyano-carboxyethyl-methyl)-naphtoquinone(1,4) results. Malodinitrile, benzyl cyranide, diethyl malonate, ehtyl acetoacetate, acetylacetone, dimedone and 1,3-indandione give the analogous colour products. The selectivity of the Cravenreaction was investigated and a mechanism is proposed.     

酮咯酸氨丁三醇联合盐酸哌替啶治疗肾绞痛的临床观察

目的:观察酮咯酸氨丁三醇联合盐酸哌替啶治疗肾绞痛的临床疗效。方法:将我院2008年5月-2010年5月收治的中、重度疼痛的肾绞痛患者120例随机均分为3组,均采取肌肉注射药物进行镇痛治疗。其中,Ⅰ组应用酮咯酸氨丁三醇60mg;Ⅱ组应用盐酸哌替啶100mg;Ⅲ组应用酮咯酸氨丁三醇30mg+盐酸哌替啶50mg。记录用药前以及用药后3h内(0、0.5、1、1.5、2、2.5、3h)的疼痛强度、疼痛强度差、疼痛缓解度以判断镇痛效果,并观察各组治疗中的不良反应情况。结果:用药后,3组均在0.5h起效,在中度疼痛的镇痛方面,Ⅲ组在用药3h内的所有观察点均优于Ⅰ、Ⅱ组(P<0.05),在2h时差异最为显著(P<0.01);在重度疼痛的镇痛方面,Ⅲ组在用药1.5、2、2.5、3h时效果优于Ⅰ、Ⅱ组(P<0.05);Ⅲ组的中度以上疼痛缓解程度除0.5h外,其余各点与Ⅰ、Ⅱ组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。Ⅲ组不良反应的发生率小于其他2组(P<0.05)。结论:酮咯酸氨丁三醇联合盐酸哌替啶治疗肾绞痛效果显著,同时可减少盐酸哌替啶的使用量,并可延长镇痛时间,且安全性较好。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅩⅣ——DL-N-二氯乙酰基-5-硝基-色氨酸及其有关化合物的合成

In the present work, the compounds DL-N-dichloroacetyl-5-nitrotryptophan (I_c), DL-5-nitro-tryptophan hydrochloride (Ⅱ_c) and their ethyl esters (Ⅰ_d and Ⅱ_d) were prepared and found to be less effective against Hela cells than their corresponding 7-nitro analogs (Ⅰ).5-Nitrogramine (Ⅴ) was condensed with diethyl formamidomalonate and dimethyl sulphate in the presence of sodium alcoholate, affording diethyl α-formamido-α-(5-nitroindolyl methyl)-malonate (Ⅵ). The latter was hydrolyzed in concentrated hydrochloric acid to give 5-nitrotryptophan hydrochloride(Ⅱ_c), from which the desired product, DL-N-dichloroacetyl-5-nitrotryptopban (Ⅰ_c), was obtained by acylation with dichloroacetylchloride in dilute sodium hydroxide. The ethyl ester of DL-5-nitrotryptophan (Ⅱ_d) was obtained by esterification of Ⅱ_c with absolute ethyl alcohol saturated with gaseous hydrogen chloride and was then treated with dichloroacetyl-chloride in the presence of aqueous sodium acetate or in boiling benzene.     

抗疟药的研究——ⅩⅣ.三氟甲基喹啉四氢萘酚类及氨基酚类化合物的合成

前文报道2-特丁氨甲基-4-(7′-氯-4′-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚盐酸盐对伯氏鼠疟原虫敏感株的作用较强,但对抗氯喹株有一定的抗性,在一些抗疟药中单边或双边取代的氨基苯酚侧链对抗疟作用也有一定的影响。Ohnmach等报道的甲氟喹,在其母核的2位和8位各为三氟甲基取代,与同类化合物相比,有较强的抗疟作用,并与氯喹无交叉抗药性,已在临床试用。因此,我们用三氟甲基代替喹啉核7位上的氯原子,并在喹啉核的4     

Azachalcones. Part 2: Reactions of 3,3-diazachalcones

1,3-Di(3-pyridyl)-2-propen-1-one (1) react with malononitrile in presence of ammonium acetate to afford 2-amino-3-cyano-4, 6-di(3-pyridyl)pyridine (2), which was converted to the nicotinamide derivative 3 by hydrolysis with alkali. In a similar way, 1 react with ethyl cyanoacetate to give 3-cyano-4,6-(3-pyridyl)-2-pyridone (4). Treating of 1 with hydroxylamine hydrochloride afforded the oxime 5 which upon reaction with alkyl- or aryl-isocyanates gave the oxime carbamates 6. Reaction of thiourea and hydrazines with 1 gave the thiopyrimidine 7 and the pyrazolines 8, respectively. The structure of the obtained compounds was confirmed according to their IR and UV spectra. The antimicrobial activity of the synthesized compounds against several microorganisms is presented.     

Synthesis of certain N-aryl-N′-(2-pyrimidinyl) guanidine derivatives as potential antimicrobial agents

N-Aryl-N′-(4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl) guanidines (IIa-c) were prepared by cyclization of N-arylbiguanides (Ia-c) with ethyl acetoacetate. Coupling of compounds (IIa-c) with the appropriate diazotized arylamine gave N-aryl-N′-(5-arylhydrazono-6-methyl-4-oxopyrimidin-2-yl) guanidines (IIIa-f). Whereas, their chlorination with phosphorus oxychloride followed by treatment of N-aryl-N′-(4-chloro-6-methyl-2-pyrimidinyl) guanidines (IVa-c) with the appropriate arylamine afforded the corresponding 4-arylamino derivatives (Va-f). Compounds (IIIa-f) were also formed when compounds (Ia-c) were treated with ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrates. The antimicrobial testing of some of the prepared compounds against some pathogenic microorganisms revealed that only two have a marked effect against.Escherichia coli.     

硫化氢在SB203580影响肝星状细胞增殖、凋亡中的作用

【摘要】目的 探讨H₂S 在 P38 丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）阻断剂 SB203580 影响大鼠肝星状细胞（HSC）-T6增殖、凋亡中的作用及对Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白mRNA表达的影响。方法设对照组（HSC加含10%胎牛血清的DMEM培养液）、二甲基亚砜（DMSO）组（对照组基础上加DMSO）、NaHS组（对照组基础上加NaHS至最适浓度）、SB组（DMSO组基础上加SB203580至最适浓度）、SB+NaHS组。采用四甲基偶氮唑盐（MTT）法测定SB203580及H2S对HSC的增殖抑制率（IR）;Annexin V-FITC/PI双染法流式细胞术（FCM）检测HSC凋亡率;逆转录PCR法检测Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白mRNA的表达。结果SB组（7.64±2.46）、SB+NaHS组（12.71±2.73）细胞凋亡率高于对照组（1.70±0.88）,且SB+NaHS组高于SB组（均P＜0.05）;DMSO组（2.07±1.18）、NaHS组（2.56±1.23）与对照组差异无统计学意义。Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白mRNA在各组细胞中均表达,其中NaHS组表达高于对照组（P＜0.05）,且表达量最多,条带最亮、最宽,SB组与SB+NaHS组表达低于对照组和NaHS组（P＜0.05）,表达量较少,条带较暗。结论H₂S激活P38MAPK信号通路,且SB203580特异性阻断P38MAPK信号通路后,H2S刺激的HSC增殖受到抑制,凋亡得到促进。