Wnt 信号通路拮抗基因 SFRP 甲基化在大肠癌中的研究进展

结直肠癌(CRC)已成为世界第三大常见的恶性肿瘤,在欧美国家,是仅次于肺癌的第二位癌症相关性死亡原因[1]。随着我国饮食结构、生活习惯和环境的改变,其发病率正逐年上升。从大肠正常黏膜经不典型增生发展到癌,是一个多阶段、多基因参与的过程,涉及到多种癌基因的激活和抑癌基因的失活。近年[2]发现 Wnt 信号通路的异常活化与肿瘤形成密切相关,而 Wnt 信号通路抑制因子分泌型卷曲蛋白(Frizzled,Frz)受体相关蛋白(SFRP)是新近发现的与肿瘤发生相关的重要基因,是一种抑癌基因。 SFRP 与 Wnt 信号通路的特异性受体 Frz 竞争结合或形成无功能复合物从而抑制Wnt 的活动。本文就 Wnt 通路及其拮抗剂 SFRP 甲基化与大肠癌关系的研究进展作一综述。     

Wnt通路及其抑制剂Dickkopf-1在强直性脊柱炎中作用的研究进展

Wnt蛋白是一类参与胚胎发生、器官发生、形态发生等过程的分泌性糖蛋白家族。Wnt蛋白与细胞膜上的卷曲蛋白受体结合，引发不同的细胞内信号转导通路，Wnt信号通路调节的失常可引起多种病理变化。Dickkopf-1（DKK1）一种分泌型糖蛋白，通过竞争性结合LRP5/6抑制Wnt信号在细胞内的传递，抑制成骨细胞增值、分化，抑制骨形成。本文就Wnt蛋白信号通路及其抑制物DKK1在强直性脊柱炎（AS）中的作用作一综述，尤其对近几年关于AS患者血清DKK1水平及其与疾病活动度关系研究的相关文献列表作了详尽分析，为AS的发病机制研究提供理论依据。     

Wnt及其拮抗剂在肿瘤发生中的作用

Wnts家族是重要的细胞信号分子，在细胞的增值、分化及肿瘤的发生中发挥蘑要作用。Wnt配体通过与细胞膜上的两种受体分子相互作用发动信号传导。Wnt受体包括Frizzled受体家族和LDL相关蛋白家族。Wnt的拈抗剂分为两类，sFRP类和DKK类。sFRP类的成员包括sFRP、Wif-1和Cerberus，他们直接与Wnt配体结合，从而改变了他们与Wnt复合体结合的能力；DKK类只结合Wnt受体复合体的一个亚基。sFRPs和DKKs均能激活规则途径。在某些情况下，一种拮抗剂能抑制另一种拈抗剂的作用。研究揭示Wnt的异常激活与多种肿瘤的发生或转移有关，因此深入研究Wnt信号通路，设计出阻断Wnt通路的物质，可为将来癌症的治疗提供一种可行性的途径。     

Wnt5a在肺相关疾病发生发展过程中作用的研究进展Research progress in roles of Wnt5a in occurrence and development of lung-related diseases

Wnt5a是Wnt蛋白家族成员之一,通过与膜受体或共受体复合物结合激活细胞中磷酸化蛋白传递信号,既作用于经典Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路,又活化非经典Wnt信号通路。Wnt5a的表达调控及其信号转导与炎症应答有密切关联,因而在炎症性疾病的发生发展中发挥着重要作用。近年来,由肺部炎症引发的肺相关疾病严重威胁着人类健康,肺部感染性疾病已成为一大公共卫生安全问题。Wnt5a对肺毛细血管模式化、肺泡上皮细胞的分化、平滑肌细胞功能和肺成纤维细胞的增殖起重要作用,其在肺相关疾病发生发展过程中的作用也逐渐被揭示。现以Wnt5a蛋白及其介导的信号通路为主,概述Wnt5a在慢性阻塞性肺病、肺炎、肺肿瘤和肺纤维化等肺相关疾病发生发展过程中的最新研究进展,并展望Wnt5a在肺相关疾病研究的主要方向及预期进展,旨在为靶向Wnt5a进行肺相关疾病的防治提供理论依据。     

Wnt/Ca2+信号通路的生理及病理生理学研究进展

<正>1982年,美国加利福尼亚大学NUSSE等^[1]将分别来自果蝇的Wingless蛋白和小鼠的Int蛋白的具有同源性、富含半胱氨酸残基的2种分泌型糖蛋白合称为Wnt蛋白。Wnt信号通路的启动主要依靠Wnt配体蛋白、Wnt受体及相关配件。目前,Wnt配体蛋白在人类和哺乳动物中已发现有19种,Wnt受体主要由卷曲蛋白(Frizzled)家族和非Frizzled家族类蛋白构成。     

DKK1在糖尿病血管病变中的研究进展

Dickkopf-1(DKK1)是DKK家族的重要成员,DKK1能够通过与Wnt受体复合体低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6结合抑制Wnt信号通路。大部分DKK家族与血糖之间有相互调节的关系,2型糖尿病患者血中DKK1水平升高,其水平的升高与内皮细胞功能障碍以及血小板的激活有关,从而介导两者之间的炎症反应,作为糖尿病血管病变发生机制的一部分,糖代谢异常和炎症反应均与血清DKK1水平有关。血清DKK1水平又与动脉粥样硬化及其钙化斑块形成有关,而DKK1与糖尿病微血管病变关系的研究十分有限,需要更多的研究证实DKK1与糖尿病血管病变之间的关系。     

丙型肝炎病毒核心蛋白对Wnt信号抑制因子SFRPs甲基化修饰的影响

目的 探讨丙型肝炎病毒核心蛋白是否通过对Wnt信号抑制因子SFRPs的甲基化修饰,从而活化Wnt信号通路.方法 将编码HCV核心蛋白的腺病毒(AdCore)或GFP对照腺病毒(AdGFP)感染SMMC-7721细胞,采用逆转录PCR(RT-PCR)方法检测SFRPs基因mRNA的表达;用5-氮杂-2′-脱氧胞苷(DAC)对AdCore或AdGFP腺病毒感染的SMMC-7721细胞进行去甲基化处理,进一步采用甲基化特异性PCR (MSP)和DNA甲基化测序,检测SFRPs基因启动子区CpG岛的甲基化程度,Western blot检测甲基化转移酶Dnmts的表达.结果 在HCV核心蛋白过表达的SMMC-7721细胞系中,SFRP2和SFRP5基因mRNA的表达量与对照组相比明显降低(P＜0.05);甲基化分析结果表明:SFRP5基因启动子区CpG岛呈现高甲基化修饰;甲基化转移酶Dnmt1、Dnmt3a表达量增加(P＜0.05).结论 HCV核心蛋白可以促进SFRP5基因启动子区CpG岛的甲基化修饰,参与HCV相关疾病的发生.     

分泌型卷曲相关蛋白5与动脉粥样硬化相关性研究进展

分泌型卷曲相关蛋白5(Sfrp5)是Sfrp家族中的一员,是新近发现的一种脂肪因子,其作为Wnt信号通路的抑制剂,可竞争结合Wnt信号胞外配体Wnt5α蛋白,调节脂质代谢,改善胰岛素抵抗,维持炎症的平衡状态,也可参与胚胎发育及肿瘤的发生、发展。Sfrp5通过调节脂肪细胞分化、增强胰岛素敏感性、抵抗炎症反应等起到抗动脉粥样硬化(As)的作用。对Sfrp5与As相关作用机制进行研究,将为As疾病的早期诊断及治疗提供新的思路。     

tRF-013354介导阿霉素诱导的足细胞损伤的机制研究

目的:探究tRNA衍生片段013354(tRF-013354)在阿霉素(ADR)诱导的足细胞损伤中的作用及相关机制。方法:用ADR诱导足细胞损伤模型,tRF-013354 mimic和tRF-013354 NC-mimic分别转染足细胞,Real-time PCR(RT-PCR)验证转染效率,CCK-8检测足细胞存活率,免疫荧光检测足细胞损伤标志物Nephrin、Podocin的定位和表达水平,Western blot检测Nephrin、Podocin和Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白非磷酸化β-catenin、Wnt1的蛋白表达水平,RT-PCR检测tRF-013354的表达;用Wnt信号拮抗剂Dickkopf-1(DKK1)阻断Wnt/β-catenin信号通路,Western blot检测非磷酸化β-catenin和Nephrin、Podocin的蛋白表达水平,RT-PCR检测tRF-013354的表达。结果:1μg/mL ADR干预足细胞24 h,可成功构建ADR诱导足细胞损伤模型,Wnt/β-catenin信号通路被激活,tRF-013354下调(P<0.05...     

WIF-1研究进展

WIF-1是Wnt信号通路上的拮抗物之一,可以阻断Wnt的经典通路和非经典通路。目前在人类多种肿瘤的研究发现WIF-1表达异常。WIF-1（Wnt inhibitory factor-1）,sFRP（Frizzled related protein）和CER（Cerberus）属于Wnt拮抗物家族,通过直接与Wnt蛋白相连从而阻止Wnt与受体蛋白复合物相连,使细胞质中的β-catenin由于磷酸化而不能积累,进而阻断了经典通路和非经典通路。WIF-1可能与中胚层的发生以及肿瘤细胞的生长分化有关。Wnt家族其他成员已经被证实与早期冠心病、Ⅱ型糖尿病、肥胖症、骨质疏松症等相关。因此了解WIF-1在通路上的更多信息,解释WIF-1调节Wnt信号通路的机理和过程,为疾病治疗和预防以及药物开发提供新的方法。     

Wnt 5a与肿瘤的研究进展

Wnt 5a是Wnt家族中的重要成员之一,在肿瘤的发生过程中起到了重要的作用。研究显示,Wnt 5a在不同肿瘤中发挥的作用可能有所不同,其基因在一些肿瘤细胞中高表达,似乎具有癌基因的潜能;而在另一些肿瘤细胞中Wnt 5a基因低表达,可能发挥着抑癌基因的作用。Wnt 5a在肿瘤细胞中发挥作用的机制可能与激活Wntβ-catenin经典信号通路或Wnt Ca2＋非经典信号通路有关。随着研究人员对Wnt 5a研究的不断深入,使得该基因逐渐成为了治疗癌症及判断预后的有效靶点。本文对Wnt5a在肿瘤发病机理中的研究进展综述如下。     

原发性肝癌信号转导途径相关抑癌基因

原发性肝癌(HCC)的发生发展是多基因参与、多基因相互作用的结果。抑癌基因通过信号途径发挥作用,其中包括:p53、Wnt、mTOR、RAS、Hedgehog等途径。30%～60%的肝癌中发现有p53突变,p53与p21、p27、p16等抑癌基因相互交叉,共同发挥抑癌作用。Wnt途径中,APC、Axin1及E-cadherin的编码基因在HCC中分别因高甲基化、突变、启动子超甲基化而失活。多数肝癌中都发现有mTOR的过度表达,mTOR途径受几个抑癌基因产物调控。RASSF1基因转录产物RASFF1A能与癌蛋白Ras相结合而影响细胞凋亡。     

Sdccag3通过Wnt通路对高脂血症大鼠种植体骨结合的影响

目的 探讨Sdccag3在高脂环境中通过Wnt信号通路影响骨髓间充质干细胞(BMSCs)成脂成骨分化以及高脂血症大鼠种植体周围骨结合的能力。 方法 构建高脂血症大鼠模型以及高脂环境培养BMSCs并进行成骨诱导,慢病毒载体过表达/沉默结肠癌抗原3(Sdccag3)的表达,采用RT-PCR、Western blotting、Micro-CT以及硬组织切片HE染色、油红O染色、免疫荧光染色等方法检测高脂环境中Sdccag3对大鼠骨代谢以及BMSCs分化平衡的影响。 结果 高脂成骨诱导BMSCs后过表达Sdccag3,下调成脂分化指标脂肪酸结合蛋白4(FABP4)、过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(PPAR-γ),并上调Wnt信号通路标志基因低密度脂蛋白受体相关蛋白 5(LRP5)、LRP6、β-catenin及Wnt5a、Wnt5b,上调成骨分化指标碱性磷酸酶(ALP)、 Runt相关的转录因子2(Runx2);在高脂血症大鼠种植体周围骨组织中,过表达Sdccag3可上调Wnt信号通路标志基因并抑制周围脂形成,沉默LRP5会下调Sdccag3、成骨分化指标,上调成脂分化指标,与沉默Sdccag3表达一致。 结论 高脂血症促进种植体周围脂肪形成并抑制Sdccag3表达;过表达Sdccag3抑制BMSCs成脂分化并降低高脂血症大鼠种植体周围的成脂,促进成骨,促进Wnt信号通路标志基因表达。     

鼻咽癌相关基因6在人结肠癌Wnt/β-catenin信号转导通路中的作用

目的:探讨鼻咽癌相关基因6(NGX6)对结肠癌Wnt/β-catenin信号转导通路下游靶分子的影响,明确NGX6与Wnt通路之间是否存在反馈调节.方法:将pCMV-myc-NGX6真核表达载体及pCMV-myc空白载体瞬时转染结肠癌细胞系SW620,Western印迹检测转染NGX6前后Wnt/β-catenin信号...     

Wnt信号通路抑制因子DKK-1蛋白的实验研究进展

DKK-1（Dickkopf-1）蛋白作为Wnt信号通路的抑制因子之一,可通过竞争性结合脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP 5/6）,也可通过与跨膜蛋白kremen、LRP 5/6形成三元复合物而导致快速内吞,减少质膜LRP 5/6而抑制Wnt信号通路。近期研究发现DKK-1在抗肿瘤、抗组织器官纤维化、调节骨代谢、预测心脑血管事件发生等方面发挥重要作用,从而为临床诊断治疗提供了新的思路。本文旨对DKK-1的实验研究进展进行综述。     

Wnt通路抑制因子Sfrp的研究进展

分泌型卷曲相关蛋白(Sfrp)通过具有同源结构的半胱氨酸富含区(CRD)与Wnt信号通路的特异性受体卷曲蛋白受体(Fz受体)竞争结合,从而抑制Wnt信号通路的传导。近年来,随着分子和基因水平的深入研究,发现Sfrp在抗肿瘤及调控细胞凋亡等方面发挥重要作用,从而为抗肿瘤研究以及调控组织和细胞的增殖与分化提供了新的思维模式。本文旨从Wnt与其通路抑制因子Sfrp的关系、Sfrp的组成与表达特点及Sfrp对机体的作用三个方面进行综述。     

Wnt信号通路抑制因子Dickkopf-1在宫颈癌中的研究进展

Wnt信号通路的异常激活在肿瘤的发病和进展过程中发挥着重要作用。Dickkopf-1(DKK-1)作为Dickkopf家族中的一员,是经典Wnt信号通路的胞外拮抗剂。目前研究发现,经典Wnt信号通路和DKK-1参与宫颈癌的发生、发展,抗DKK-1中和抗体BHQ880治疗多发性骨髓瘤已经进入临床Ⅰ/Ⅱ期试验。现就DKK-1在宫颈癌中的研究进展予以综述,为宫颈癌的诊断、治疗及预后判断提供一个新的、重要的生物学标志物。     

RNA结合蛋白Musashi2在实体瘤中的研究进展

RNA结合蛋白（RBP）在基因调控过程中扮演着关键的作用，参与RNA的翻译、修饰、剪接和转运等重要生命活动，探索RBP对RNA的具体作用意义重大。多项研究表明RBP的异常表达与多种疾病相关。哺乳动物的Musashi （Msi）家族是一类进化保守且功能强大的RBP，其家族成员Msi1和Msi2在调控干细胞活性和肿瘤发生发展中具有重要的作用，具体为通过绑定并调节mRNA的翻译、稳定性及其下游的细胞信号通路从而调控机体的多种生物学进程，其中Msi2与胚胎的生长发育、肿瘤干细胞的维持、血液系统肿瘤的发展等密切相关，而近年来越来越多的报道证实Msi2在实体性肿瘤发生发展中同样发挥着至关重要的作用，主要影响肿瘤的增殖、侵袭、转移及耐药等。具体机制上Msi2主要涉及Wnt/β-catenin、TGF-β/SMAD3、Akt/mTOR、JAK/STAT和Numb及其相关信号通路（Notch、p53和Hedgehog通路）等信号通路。将Msi2基因作为靶点指导肿瘤治疗的临床前研究目前取得了一些初步的成果。本文就Msi2的分子结构、生理功能、在多种实体瘤的发生发展中的作用以及相关信号通路等方面的最新研究进展进行综述。