α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著疗效,惟毒性较大.本文叙述了α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′双取代衍生物的合成,希望这些衍生物的毒性减低,而疗效增大.n=5或7.R=-CH_2SO·ONa,-CH_2SO_2·ONa,-CH_2COONa, -CH_2CONH_2,-CH_2CN,-CONH_2,-COCH_3,-CH_2CONH_2,-COOC_2H_5.N,N′-双甲亚磺酸鈉及N,N′-双甲磺酸鈉衍生物系以α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷Ⅰ及庚烷Ⅱ分別与烴甲亚磺酸鈉及烴甲磺酸鈉在碱性甲醇中作用生成.N,N′-双甲磺酸鈉衍生物与氰化鉀反应得N,N′-双乙腈衍生物,再行水解則得N,N′-双乙酸鈉衍生物.由对-N-氨基碳酰甲基-N-甲氨基苯酚、对-N-氨基碳酰-N-甲氨基苯酚,以及对-N-β-羥乙基-N-甲氨基苯酚分別与α,ω-二溴烷类縮合,得N,N′-双乙酰胺、N,N′-双碳酰胺、以及N,N′-双-β-羥乙基衍生物.N,N′-双碳酰胺亦由Ⅰ及Ⅱ直接与氰酸鉀反应制得。N,N′-双甲酸乙酯衍生物系以Ⅱ与氯代甲酸乙酯作用合成,而N,N′-双乙酰衍生物則按常法制取之。     

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著的疗效,惟毒性較高,我們合成了α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷的N,N′-双取代衍生物10种,希望疗效增加而毒性减低。n=5或7; R=H,R′=CH₂SO₃Na R=H,R′=CH₂CN R=H,R′=COOC₂H₅ R,R′=-(CH₂)₅- R,R′=-(CH₂)₂O(CH₂)₂- 由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和羟甲磺酸鈉作用生成α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲磺酸鈉。它和氰化鉀反应,即得相应的N,N′-双乙臍衍生物。α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)-N,N′-双甲酸乙酯則由相应的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和氯代甲酸乙酯作用而得。α,ω-双-[对-六氫呲啶基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)和α,ω-双-[对-N-氧氮六圜基苯氧基]-戊烷(及-庚烷)則分别由相当的α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类和二溴戊烷或β,β′-二溴乙醚作用生成。其中α,ω-双-[对-N-六氫吡啶基苯氧基]-戊烷井另由N-对羟苯基六氫吡啶和二溴戊烷縮合生成。     

α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及庚烷-N,N′-双取代衍生物的合成

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类对感染日本血吸虫病的实驗动物具有显著疗效,惟毒性较大.本文叙述了α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷及-庚烷-N,N′双取代衍生物的合成,希望这些衍生物的毒性减低,而疗效增大.n=5或7.R=-CH₂SO·ONa,-CH₂SO₂·ONa,-CH₂COONa, -CH₂CONH₂,-CH₂CN,-CONH₂,-COCH₃,-CH₂CONH₂,-COOC₂H₅.N,N′-双甲亚磺酸鈉及N,N′-双甲磺酸鈉衍生物系以α,ω-双-[对-甲氨基苯氧基]-戊烷Ⅰ及庚烷Ⅱ分別与烴甲亚磺酸鈉及烴甲磺酸鈉在碱性甲醇中作用生成.N,N′-双甲磺酸鈉衍生物与氰化鉀反应得N,N′-双乙腈衍生物,再行水解則得N,N′-双乙酸鈉衍生物.由对-N-氨基碳酰甲基-N-甲氨基苯酚、对-N-氨基碳酰-N-甲氨基苯酚,以及对-N-β-羥乙基-N-甲氨基苯酚分別与α,ω-二溴烷类縮合,得N,N′-双乙酰胺、N,N′-双碳酰胺、以及N,N′-双-β-羥乙基衍生物.N,N′-双碳酰胺亦由Ⅰ及Ⅱ直接与氰酸鉀反应制得。N,N′-双甲酸乙酯衍生物系以Ⅱ与氯代甲酸乙酯作用合成,而N,N′-双乙酰衍生物則按常法制取之。     

β,β-双-(对取代氨基苯氧基)-二乙醚类衍生物的合成

本文改变了α,ω-双(对氨基苯氧基)烷类及α-(对氨基苯氧基)-ω-(苯氧基)-烷类等两类对血吸虫病有效的衍生物的化学结构,合成了乙醚类衍生物十种,以期获得对日本血吸虫病有更好实验疗效的药物:(Ⅰ)R,R′=-NH_2 (Ⅳ)(Ⅱ)R,R′=-NHCH_3(Ⅲ)R,R′=-N(CH_3)_2     

α,ω-双(对烃氧基苯氨基)-烷及 N,N′-双(对取代基苯基)-烃二醯胺类化合物的合成

据Raison和Standen等的报告,α,ω-双(对烴氨基苯氧基)-烷类化合物(Ⅰ)对于实驗动物感染的三种血吸虫病,都有較高疗效,但这类化合物毒性较大,尤以对视神經有严重的損害.我們改变其化学結构,合成了α,ω-双(对烴氧基苯氨基)-烷类(Ⅱ)及N,N′-双(对取代基苯基)-烴二醯胺(Ⅲ)及烴二酯(Ⅳ)类化合物十四种,以比較化学結构对于疗效和毒性的关系。     

N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类的制备

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病实驗动物有作用,但毒性較高,经改变其結构,将氨基移至苯核內侧,对位用甲基,卤素或硝基替代,成N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物,以察其化学結构和疗效的关系。 N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物由对-甲苯磺酰对-取代苯胺,氫氧化鈉和α,ω-二溴烷类在乙醇中縮合成N,N′-双-(对-甲苯磺酰)-N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺,然后用氫溴酸和苯酚进行水解而得,其中溴代化合物水解时核上溴原子可能脫落,所以用盐酸水解之。此类化合物中N,N′-双-(对-氯苯基)-α,ω-庚二胺和N,N′-双-(对-溴苯基)-α,ω-庚二胺另由相应的对-取代苯胺和-α,ω-二溴烷类及碳酸氫鈉在乙醇中縮合制备。     

1,7-双[2-二烃氦甲基-4-替代基-苯氧基]庚烷衍生物的合成

本文报导合成了1,7-双-[2-二烃氨甲基-4-替代基苯氧基]-庚烷衍生物七种,其中除1,7-双-[2-二乙氨甲基-4-氨基苯氧基]庚烷,由1,7-双-[2-二乙氨甲基-4-乙酰氨基苯氧基]庚烷水解制得外,其它均由相应的苯酚与1,7-二溴庚烷作用制取。制备苯酚类时的Mannich反应,系采用双-(二經氨基)甲烷为試剂。     

5-取代苯氧基及2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物的合成及其抗疟作用

一般认为8-氨基喹啉类化合物的抗疟作用与其在宿主体内转化成活性代谢物-喹啉醌有关。扑疟喹5,6-二醌在体外的抗疟活性比扑疟喹强16倍。在8-氨基喹啉类化合物的5-位引入苯氧基或烷氧基因在体内仍可代谢成醌式化合物而保持较高的抗疟活性,如5-对氟苯氧基和5-甲氧基伯喹的猴疟根治效果都优于伯喹,此外,喹啉类化合物经生物转化可生     

3-[p-ω-取代氨基烃氧基)-苯甲酰]-吲哚衍生物的合成

本文根据某些吲哚化合物具有抗生育活性,结合多数非甾体抗生育化合物联有碱性醚链的结构特征,设计并合成了以吲哚为母核的四种类型化合物(Ⅰ_(1～7),Ⅱ_(1～7),Ⅲ_(1～7),Ⅳ_1)22个,并验证了三个熔点与文献报道不符的关键中间体。对小白鼠的初步药理试验表明:所合成的化合物均无抗着床作用;Ⅱ_1,Ⅱ_2,Ⅱ_4和Ⅱ_5有明显的镇痛作用;Ⅲ_2和Ⅲ_3则有较强的抗电休克作用。     

3-[p-ω-取代氨基烃氧基)-苯甲酰]-吲哚衍生物的合成

本文根据某些吲哚化合物具有抗生育活性,结合多数非甾体抗生育化合物联有碱性醚链的结构特征,设计并合成了以吲哚为母核的四种类型化合物(Ⅰ_1～7,Ⅱ_1～7,Ⅲ_1～7,Ⅳ₁)22个,并验证了三个熔点与文献报道不符的关键中间体。对小白鼠的初步药理试验表明:所合成的化合物均无抗着床作用;Ⅱ₁,Ⅱ₂,Ⅱ₄和Ⅱ₅有明显的镇痛作用;Ⅲ₂和Ⅲ₃则有较强的抗电休克作用。     

3,-N,N′-双取代硫脒基头孢菌嗪的合成研究

用7-ACA 和酰氯或混合酸酐反应合成了3个7β-取代的3′-乙酰氧基头孢烯和头孢噻肟以及4个N,N′-二取代硫脲作为中间体。用六甲基二硅氮烷对头孢烯进行双三甲基硅烷化反应,再用约1,2当量的碘化三甲基硅烷处理,最后和N,N-二取代硫脲反应,     

α,ω-双(对烃氧基苯氨基)-烷及 N,N′-双(对取代基苯基)-烃二醯胺类化合物的合成

1. α,ω-Bis- (p-alkoxyphenylamino) -alkanes, N,N'-bis-(p-substituted phenyl)- alkane dicarboxamides and N, N'-bis-(p-substituted phenyl)-alkane dicarboxylates were prepared for studying the relationship between chemical structure and thera- peutic activity, against Schistosomiasis japonica in experimental animals. 2. α,ω-Bis-(p-alkoxyphenylamino)-heptanes were prepared from p-alkoxyaniline and 1,7-dibromoheptane in the presence of sodium bicarbonate. α,ω-Bis-(p-alkoxy- phenylamino)-pentanes were prepared by hydrolysis of N,N'-bis-(p-alkoxyphenyl)- N, N'-bis-(p-toluene sulfonyl)-pentanediamines with 25% hydrochloric acid, while the latter were obtained by condensation of N-(p-alkoxyphenyl)-p-toluene sulfonamides with 1,5-dibromopentane in alcoholic alkaline solution. 3. N, N'-Bis-(p-substituted phenyl)-alkane dicarboxamides were prepared from p-substituted aniline and alkane dicarboxylic acid chlorides. According to Grimmel's method, we also prepared these compounds of this series by the reaction of p,p'-bis- (dimethylamino)-phosphazo benzene with corresponding alkane dicarboxylic acid. In the case of succinic acid, we obtained, however, mainly N-(p-dimethylaminophenyl)- succinimide instead of succinic diamide. 4. The intermediate, p-diethylamino-ethoxyaniline, was prepared by hydrolysis of the condensation product of p-acetaminophenol and diethylaminoethyl chloride. 5. Sodium salt of dimethylaminophenol was treated with alkane dicarboxylic acid chloride to give the corresponding N, N'-bis-(p-dimethylaminophenyl) -alkane dicar- boxylates.     

N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类的制备

α,ω-双-[对-氨基苯氧基]-烷类化合物对感染日本血吸虫病实驗动物有作用,但毒性較高,经改变其結构,将氨基移至苯核內侧,对位用甲基,卤素或硝基替代,成N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物,以察其化学結构和疗效的关系。N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺类化合物由对-甲苯磺酰对-取代苯胺,氫氧化鈉和α,ω-二溴烷类在乙醇中縮合成N,N′-双-(对-甲苯磺酰)-N,N′-双-(对-取代苯基)-α,ω-烷二胺,然后用氫溴酸和苯酚进行水解而得,其中溴代化合物水解时核上溴原子可能脫落,所以用盐酸水解之。此类化合物中N,N′-双-(对-氯苯基)-α,ω-庚二胺和N,N′-双-(对-溴苯基)-α,ω-庚二胺另由相应的对-取代苯胺和-α,ω-二溴烷类及碳酸氫鈉在乙醇中縮合制备。     

β,β-双-(对取代氨基苯氧基)-二乙醚类衍生物的合成

本文改变了α,ω-双(对氨基苯氧基)烷类及α-(对氨基苯氧基)-ω-(苯氧基)-烷类等两类对血吸虫病有效的衍生物的化学结构,合成了乙醚类衍生物十种,以期获得对日本血吸虫病有更好实验疗效的药物:(Ⅰ)R,R′=-NH₂ (Ⅳ)(Ⅱ)R,R′=-NHCH₃(Ⅲ)R,R′=-N(CH₃)₂     

1,4-双-[ω-(2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨基)烷基]哌嗪及其类似物的合成和生物活性

2,4-二氨基-6-取代氨甲基喹唑啉类化合物具有较强的抗疟作用,而在4-氨基喹啉类化合物中引入哌嗪基如喹哌(1)可增强药物与肝、肾等组织的亲和力,减缓从肝实质细胞和枯     

N,N′-亚烷基双(取代苯酚)氨基乙酸的合成及对放射性核素钍-234的促排效果

本文报道合成的16个N,N′-亚烷基双(取代苯酚)氨基乙酸除化合物3,4外对放射性钍-234的加速排出均有较好的效果。其中有二个化合物促排效果达到70％以上,根据动物实验结果初步探讨了构效关系。     

N,N′-亚烷基双(取代苯酚)氨基乙酸的合成及对放射性核素钍-234的促排效果

本文报道合成的16个N,N′-亚烷基双(取代苯酚)氨基乙酸除化合物3,4外对放射性钍-234的加速排出均有较好的效果。其中有二个化合物促排效果达到70%以上,根据动物实验结果初步探讨了构效关系。     

铀促排药物研究:Ⅳ,N,N′-双-[N-羧甲基-(2,3-二羟基-5-甲氧羰基苄胺乙酰基]-α,ω-二胺的合成

随着核工业的迅速发展,核燃料铀对人类构成了一种潜在威脅。铀在人体脏器内的沉积不但引起损伤,并能诱发肿瘤。关于铀的促排解毒药物,虽有一些报道,但未见在临床应用。作者等曾合成了多个系列新的膦酸类和邻苯二酚类双取代或单取代胺羧酰胺螫合剂,动物试验结果表明其中的大多数排铀效果显著,尤其是邻苯二酚类单取代胺羧酰胺(Ⅰ)中,若干化合物排铀效果远远超过文献报道较多的钛铁试剂和Phosphicine,而且显示了     

S-(2-吡啶基-N-氧化物)-N-取代或-N,N′-双取代异硫脲氢溴酸盐的合成及抗菌活性

为寻找高效广谱的防霉抗菌剂,设计合成了19个S-(2-吡啶基-N-氧化物)-N,N'-单或双取代异硫脲氢溴酸盐(lb～1,lla～f,IIla～b),并与目前认为最好的防霉抗菌剂MI861(la)比较,探索构效关系。初步抗菌试验表明:上述化合物对常见的三种霉菌(黑曲霉,桔青霉,木霉),二种细菌(大肠杆菌,枯草杆菌)均有不同程度的抑制作用,其中IIla的抗菌效果超过MI861,其最低抑制浓度(MIC)在0.5～5ppm之间,Ic,If和Ik的抗菌效果与Ml861相当。     

N-羟基-N′-氨基胍席夫碱的合成

以Ｎ－羟基－Ｎ′－氨基胍对甲苯磺酸盐与取代的羟基苯甲醛反应,合成了１１个席夫碱新化合物