盐酸三环哌酯在小鼠体内的药代动力学

目的研究抗胆碱新药盐酸三环哌酯（ＴＣＰＮ）在小鼠体内的药代动力学及组织分布。方法药代动力学采用放射受体分析法研究，组织中的分布用放射同位素分析法研究。结果小鼠ｓｃＴＣＰＮ后，血液中药物浓度的经时过程符合一级吸收二室模型（Ｔ１／２β为２．２８ｈ，Ｔｍａｘ为０．１２５ｈ，Ｃｍａｘ为３．４４μｇ·Ｌ－１，Ｃｌ为２３．０Ｌ·ｋｇ－１·ｈ－１）。小鼠ｓｃ［３Ｈ］－ＴＣＰＮ后，分布高峰放射性依次为肾＞肝＞脑＞颌下腺＞肠１９９８－０４－０３收稿，１９９８－０７－２６修回＊国家自然科学基金资助课题，Ｎｏ３９１３００９０－２作者简介：葛召恒，男，３２岁，硕士，助理研究员；阮金秀，男，６２岁，研究员，博士生导师，中国毒理学会副理事长，中国药理学会药物代谢专业委员会主任委员＞心＞肌肉，唯有脑组织的放射性以较高的水平维持较长的时间。预先给小鼠ｓｃ不同剂量的ＱＮＢ，可不同程度地降低脑中放射性的分布。结论ＴＣＰＮ从血中的消除较快，但在脑组织分布时间长，这与药物与脑中Ｍ受体的特异性结合有关。     

［3H］三环哌酯在小鼠体内分布的整体放射自显影

用放射自显影结合图像分析技术观察［³H］三环哌酯37 kBq·g^-1 iv后20 min至48 h在小鼠体内的定位，分布和各器官组织内的含量变化. ［³H］三环哌酯iv后20 min和1 h，总放射性较高的有尿液，胃肠内容物，脑区的尾壳核，海马和大脑皮层，肝，肾，泪腺，颌下腺等. 结合放射性以脑，脊髓，肝和胃肠粘膜较明显. 4 和12 h，总放射性以膀胱，大肠内容物，脑的尾壳核和海马及小肠内容物较高. 结合放射性仍以脑区和脊髓较高. 24和48 h，总放射性和结合放射性在脑的尾壳核仍有弱的影像显示. 三环哌酯主要经泌尿系统和消化道排泄.     

大脑皮层~3H-三环哌酯结合位点的药理学特征

目的研究大脑皮层３Ｈ－三环哌酯（３Ｈ－ＴＣＰＮ）结合位点的药理学特征。方法在大鼠大脑皮层匀浆标本上，测定３Ｈ－ＴＣＰＮ的特异性结合位点以及药物对它的影响。结果３Ｈ－ＴＣＰＮ与大鼠大脑皮层膜标本具有特异性结合，其饱和性结合的参数与３Ｈ－ＱＮＢ的饱和性结合参数相似，其中，Ｋｄ值为０．４０ｎｍｏｌ·Ｌ－１，Ｂｍａｘ值为１２５８ｐｍｏｌ·ｇ－１。３Ｈ－ＴＣＰＮ特异性结合位点中，被阿托品取代的Ｍ受体部分占７０％，不被阿托品取代的称Ｘ位点部分占３０％；Ｘ结合位点既不为Ｎ受体激动剂烟碱和非竞争拮抗剂美加明所占据，也不为ＧＡＢＡ受体拮抗剂苦味毒素，甘氨酸受体拮抗剂士的宁和胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱所占据。结论大鼠大脑皮层３Ｈ－ＴＣＰＮ特异性结合位点中，７０％为Ｍ受体，其它位点的药理学性质有待进一步研究     

国产盐酸黄酮哌酯治疗尿路刺激征

盐酸黄酮哌醇是70年代国外合成的用于治疗尿频、尿急的药物，能显解除尿道括约叽痉挛，解除膀胱刺激症状。近来国内已有同类产品。率研究拟通过该药与国外同类药物的对照研究，以观察其临床疗效。     

盐酸黄酮哌酯治疗膀胱刺激征的临床疗效观察

目的：探讨盐酸黄酮哌酯治疗膀胱刺激征、解除膀胱痉挛的疗效。方法：口服盐酸黄酮哌酯200mg,每日两次。结果：总有效率85．9％。结论：盐酸黄酮哌酯治疗膀胱刺激征,解除膀胱痉挛,安全有效。     

蓝萼甲素在大鼠体内外的代谢转化

目的研究蓝萼甲素在大鼠体内外的代谢转化。方法采用大鼠肝微粒体体外温孵法,研究对蓝萼甲素的代谢转化。采用RP-HPLC法同时分离检测蓝萼甲素及其体外代谢产物。结果用液-液萃取、制备HPLC法,从大鼠胆汁中分离了一个代谢产物,经质谱分析推测结构为羟基化蓝萼甲素,并采用HPLC-MS连用,分析了肝微粒体体外温孵样品中的代谢产物,推测了蓝萼甲素的可能代谢转化途径。结论蓝萼甲素在大鼠肝微粒体和胆汁中可被代谢转化,主要代谢产物为羟基化蓝萼甲素。     

三环哌酯对海马脑片神经元烟碱受体及谷氨酸能兴奋性突触传递的阻断作用

目的研究中枢抗胆碱药三环哌酯(TCPN)对海马脑片神经元烟碱受体(nAChR)及谷氨酸能兴奋性突触传递的阻断作用。方法采用海马脑片盲法全细胞记录技术,以自发兴奋性与抑制性突触后电流(sEPSC和sIPSC)为观测指标。结果TCPN(10～500μmol.L-1)浓度依赖地对抗nAChR激动剂碘化二甲基苯基哌嗪(DMPP)增强海马脑片CA1锥体神经元sEPSC的作用,500μmol.L-1完全阻断DMPP的增强作用。同时,TCPN浓度依赖地直接抑制神经元的sEPSC。但TCPN不抑制神经元的sIPSC,也不阻断DMPP对sIPSC的增强作用。结论TCPN对海马脑片神经元突触传递的影响具有双重作用,既能通过阻断谷氨酸能突触前末梢nAChR而抑制sEPSC,同时还能直接抑制sEPSC。     

反相离子对高效液相色谱法测定盐酸黄酮哌酯片的含量

目的:建立一种采用反相离子对高效液相色谱法测定盐酸黄酮哌酯片含量的方法。方法:用Shim-Pack vp-ODS柱(4.6mm×150mm,5μm),以0.05mol·L~(-1)磷酸二氢钾(含1％三乙胺,用磷酸调pH3.8)-0.0025mol·L~(-1)庚烷磷酸钠甲醇溶液(1:1.2)为流动相,流速1mL·min~(-1),UV检测波长241nm。柱温:室温,进样量20μL。结果:盐酸黄酮哌酯和前体杂质3-甲基黄酮-8-羧酸的保留时间分别为7.0min和5.0min,分离度为6.0,最低检测浓度分别为1.20μg·mL~(-1)和0.55μg·mL~(-1)。盐酸黄酮哌酯在0.119～0.834mg·mL~(-1)范围内呈良好的线性关系,r=0.9999。平均回收率(n=5)分别为99.04％(RSD=0.66％),99.36％(RSD=0.87％),99.64％(RSD=0.62％)。结论:本方法简便、快速、专属,结果准确可靠,能有效控制产品质量。     

卡泊姆与羟丙基甲基纤维素在体内外与大鼠胃肠粘膜粘附性的考察

目的　为口服缓释制剂的处方设计提供理论依据。方法　体外评价用最大粘附力作指标,体内评价以其在胃的排空速率和一定时间内到达小肠的距离为指标。考察不同粘度规格的卡波姆(Cb)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)与大鼠胃肠粘膜之间的生物粘附性。结果　与生物粘膜之间的粘附力粘度低的材料大于粘度高的材料;而胃肠道转运速度则粘度高的材料比粘度低的材料慢。结论　粘附材料与生物粘膜之间的粘附力与其在大鼠胃肠道内的转运速度无相关性;体内研究结果表明,Cb934在所考察的粘附材料中有最佳的生物粘附性,可以作为口服生物粘附制剂的优先选择的辅料     

反式曲马朵在大鼠肝微粒体O-去甲基代谢中的立体选择性

目的研究反式曲马朵O-去甲基代谢的立体选择性。方法高效毛细管电泳法测定大鼠肝微粒体孵育液中反式曲马朵和O-去甲基曲马朵对映体的浓度,酶促动力学方法研究O-去甲基曲马朵对映体的生成。结果 (-)-O-去甲基曲马朵生成有较大的V_max;反式曲马朵两对映体间存在相互作用,使(+)-O-去甲基曲马朵生成的V_max明显减慢;奎宁及奎尼丁对(+)-O-去甲基曲马朵生成的抑制作用较强。结论反式曲马朵O-去甲基代谢有立体选择性,对映体间的相互作用及酶抑制剂使其立体选择性程度加强。     

中药大黄的生化学研究——ⅩⅥ.大黄素甲醚在动物体代谢产物的分离和鉴定

用离心薄层层析法从灌胃大黄素甲醚的大鼠和小鼠尿中分离了六种代谢产物。经质谱、高效液相色谱及光谱测定并与部分标准品对照,确定其结构分别为大黄素、大黄酚,3-羟甲基-1,6,8-三羟基葸醌,3-甲酰基-1,6,8-三羟基蒽醌,3-羧基-1,6,8-三羟基蒽醌,3-羧基-6-甲氧基-1,8-二羟基葸蒽。大鼠和小鼠肝匀浆9000×g上清液的体外代谢实验也获得了与上述前五种相同的代谢产物。实验表明大黄素甲醚在C-6位可脱去甲基或甲氧基,在C-3位的甲基可相继氧化为羟甲基、甲酰基和羧基等极性更强化合物。     

顺铂聚乳酸微球的药物释放特性及肝动脉栓塞研究

对顺铂聚乳酸微球进行了体外药物释放和家犬肝动脉栓塞研究。该微球粒径范围为50～200μm,平均粒径为115.76±35.94μm,顺铂含量为37.16%(W/W);体外药物释放机制符合Higuchi方程;肝动脉栓塞后8h,肝组织顺铂浓度高达21.55±12.18μg/g,明显高于肝动脉灌注顺铂组:3.16±0.09μg/g(P<0.05);肝动脉栓塞组的顺铂血浓峰值、各取血点浓度及曲线下面积AUC皆低于肝动脉灌注顺铂组。可望达到提高栓塞部位的药物疗效,降低全身毒副反应的作用。     

依布硒啉对四氯化碳及内毒素+D-氨基半乳糖致肝损伤的保护作用

目的：考察依布硒啉(ebselen)对肝损伤的保护作用。方法：以0.2%四氯化碳(5 ml.kg^-1)和内毒素（1μg.kg^-1)+D-氨基半乳糖（800 mg.kg^-1)分别ip ICR小鼠形成肝损伤,观察病理改变及血清谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)和总胆汁酸(TBA)活性。培养大鼠肝细胞以CCl₄和LPS＋D-GalN诱发损伤。测定了乳酸脱氢酶活性和细胞TBARS含量。结果：依伯硒啉可改善CCl₄和LPS＋D-GalN诱发的小鼠肝损伤变化,减小相关损伤指标的改变;并可拮抗培养肝细胞的LDH释放和TBARS含量上升。结论：依布硒啉能保护肝损伤,可能与抗自由基的脂质过氧化有关。     

第三代载药免疫脂质体及体内外寻靶研究

目的　研究载阿霉素第三代免疫脂质体的制备及体内外寻靶、抑瘤效果。方法　设计将人膀胱癌单抗与聚乙二醇羧酸(PEG-COOH)端相联,使构成的脂质体既充分发挥PEG的保护功能,延长药物血循环时间,又使单抗伸展在外部充分发挥其寻靶作用,即第三代免疫脂质体(IML)。进而研究载抗癌药的免疫脂质体的制备方案,制备出阿霉素免疫脂质体(IML-ADM)使达到对药物高包封、高稳定,又不降低单抗活性的目的。以人膀胱癌靶细胞EJ和人直肠癌非靶细胞LOVO进行体外杀伤和体内肿瘤的抑瘤实验。结果　IML-ADM对EJ细胞和LOVO细胞杀伤,及对EJ细胞移植瘤体的抑制与对照组比较均有显著性差异。结论　证实脂质体载药以单抗制导达到主动靶向给药是可行的     

阿霉素与胃癌单克隆抗体交联物的体内外抗肿瘤作用

以氧化葡聚糖法制备了阿霉素(ADM)与胃癌单克隆抗体(MoAb)3H11的交联物3H11-DEX-ADM,ADM与3H11克分子比为73:1。经ELISA法测定,交联物的抗体活性保留86%。体外细胞毒试验显示,3H11-DEX-ADM对胃癌细胞BGC823的杀伤作用比游离ADM明显增强,其IC₅₀分别为1.0μg/ml及3.75μg/ml。在荷瘤裸鼠治疗实验中3H11-DEX-ADM能显著抑制肿瘤生长,抑制率为51.5%(P<0.05),明显高于ADM组及其非特异性抗体交联物(NI gG-DEX-ADM)组,后者的抑制率分别为21%及24%。表明3H11-DEX-ADM对肿瘤具有选择杀伤作用。将3H11-DEX-ADM与丝裂霉素C(MMC)-3H11交联物(3H11-HSA-MMC)联合应用,细胞素实验未能显示协同或相加作用;游离ADM与MMC联合亦呈相似结果。     

F-30066对日本血吸虫作用的组织化学观察

本文报导了抗血吸虫新药F-30066在体外或体內对日本血吸虫作用后,虫体內各种主要組織化学物貭的分布及其变化的研究工作。証明F-30066不論在体外或体內,均使原来貯存于虫体实貭組織和肌纤維中的糖元明显消失。药物对虫体内脫氧核糖核酸、核糖核酸、碱性磷酸酶、酸性磷酸酶和中性脂肪等无明显作用。     

盐酸维拉帕米渗透泵片溶出度与人体生物利用度研究

溶出度按Weibull's分布处理得T_d=5.76 h,T₅₀=3.9 h,零级溶出速度常数K_t=9.9450,平均体外溶解时间MDT=5.391 h。测定8名健康受试者,单剂量口服,得C_max=76.2±16.7 ng/ml,T_amx=8.0 h,t_1/2=9.75 h,MRT=19.41 h,MAT=5.34 h,与Knoll公司SR片相比,F_rel=101.71%;与市售普通片相比,F_rel=96.16%。多剂量口服,得C_max=121.47±34.5 ng/ml,T_max=7.14 h。按Loo-Riegelman方程处理表明体内外显著相关。理论值与实测值基本相符。     

抗焦虑新药AF-5及其代谢物在人肝微粒体体外温孵体系中代谢研究

目的研究一类抗焦虑新药AF-5及其代谢物(I,II)在人肝微粒体体外温孵体系中代谢情况.方法自制人肝微粒体,用Lowry法测定酶活性为8.79mg·mL^-1.以此配制人肝微粒体体外温孵体系,加入药物,温孵后,提取分离,GC-MS测定.结果鉴定了AF-5在人肝微粒体体外温孵体系中的两个主要代谢物,并阐明了其体外代谢途径为AF-5的4位首先氧化为羟基,然后氧化成羰基.结论AF-5在体外人肝微粒体温孵体系中,100min后完全代谢成羟基代谢物I及羰基代谢物II,以羟基代谢物为主要代谢产物.AF-5代谢物I在人肝微粒体温孵体系中,可转化为代谢物II,而代谢物II在人肝中则不再代谢.