脂蛋白脂肪酶与糖尿病

脂蛋白脂肪酶(LPL)是甘油三酯(TC)水解的限速酶,其基因缺失和基因多态性与糖、脂代谢紊乱的发生、发展密切相关.LPL功能紊乱可引起胰岛素抵抗甚至糖尿病,其可能机制包括:脂质异位沉积与胰岛素信号转导通路受损、内质网应激、氧化应激、炎性反应.明确LPL在糖尿病发生、发展中的作用,为防治糖尿病提供了新的思路.     

罗格列酮对胰岛素抵抗SD大鼠血压和脂蛋白脂酶的影响

目的观察罗格列酮对果糖饲料喂养产生胰岛素抵抗的SD大鼠的脂蛋白脂酶活性和血压的影响。方法30只6周龄SD大鼠分为果糖喂养组、罗格列酮治疗组及对照组。喂养期间每周用尾动脉血压间接测量法测血压1次。喂养8周后行FPG、Fins、TG、TC、极低密度脂蛋白（VLDL）及游离脂肪酸（FFA）的测定,分别与对照组比较。结果果糖喂养组的血压、Fins、TG、TC及FFA均高于对照组和罗格列酮治疗组,而胰岛素敏感指数及脂蛋白脂酶活性均低于对照组和罗格列酮治疗组。结论罗格列酮具有改善果糖饲料喂养SD大鼠的胰岛素抵抗、增加脂蛋白脂酶活性,降低血脂的作用,并有轻度降低血压的作用。     

脂蛋白脂肪酶基因敲除小鼠的糖脂代谢研究

目的通过脂蛋白脂肪酶（LPL）基因敲除杂合子（LPL^＋/-）小鼠糖脂代谢研究,了解脂毒性在糖代谢中的作用。方法正常对照C57小鼠（16周龄）、LPL^＋/-小鼠（16周龄）、LPL^＋/-小鼠（28周龄）各6只,测血清脂质水平,腹腔葡萄糖耐量实验评价胰岛素抵抗（IR）及β细胞功能,同时检测肝脏、骨骼肌、胰腺组织内脂质水平。结果（1）LPL^＋/-16周龄组小鼠内脏脂肪质量较对照组显著增加（P〈0．05）。LPL^＋/-16周龄组与LP^＋/-28周龄组之间肝脏TG、内脏脂肪和皮下脂肪的质量和含量的变化差异有统计学意义（P〈0．05）。与对照组相比,LPL^＋/-28周龄组血清TG、肝脏TG,及肝脏、骨骼肌、胰腺游离脂肪酸（FFA）水平显著升高（P〈0．05）。（2）LPL^＋/-16周龄组小鼠FBG、血糖曲线下面积（AUCo）、空腹胰岛素（Fins）、HOMA-β、HOMA-IR均高于对照组,但差异元统计学意义。LPL^＋/-28周龄组小鼠FBG、AUCa、Nns、HOMA-β、HOMA-IR较LPL^＋/-16周龄组高,且FIns、HOMA-IR的增高有统计学意义（P〈0．05）。LPL^＋/-28周龄组与对照组间AUCG、Fins、HOMA-IR的变化有统计学意义（P〈0．05）。结论LPL^＋/-引起脂代谢异常,并随着周龄的延长,脂代谢异常逐渐加重;同时出现了糖代谢异常。     

胰岛素抵抗与脂蛋白(α)水平

本研究以酶联免疫法对照观察了糖尿病患者胰岛素抵抗和非抵抗组的脂蛋白(α)及其他代谢指标.结果显示两组的空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)无显著差异(P>0.05),而组间脂蛋白(α)[Lp(α)](228±110;128±108;P<0.01)、总胆固醇(TC)(5.912±0.987;2.022±1.626;P<0.05)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(4.329±1.223;3.482±1.116;P<0.05)有显著差异,特别是脂蛋白(α)值,胰岛素抵抗组较非抵抗组显著升高(P<0.01).结论在Ⅱ型糖尿病患者中,胰岛素抵抗可能是导致脂代谢紊乱,尤其是脂蛋白(α)升高的主要因素之一.     

胰岛素抵抗与脂蛋白（α）水平

本研究以酶联免疫法对照观察了糖尿病患者胰岛素抵抗和非抵抗组的脂蛋白（α）及其他代谢指标。结果显示：两组的空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c)和高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）无显著差异（P＞0．05）, 而组间脂蛋白（α）[Lp(α)](228&;#177;110,128&;#177;108;P＜0．01）、总胆固醇（TC）（5．912&;#177;0．987;2．022&;#177;1．626;P＜0．05）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）（4．329&;#177;1．223;3．482&;#177;1．116;P＜0．05）有显著差异,特别是脂蛋白（α）值,胰岛素抵抗组较非抵抗组显著升高（P＜0．01）。结论：在Ⅱ型糖尿病患者中,胰岛素抵抗可能是导致脂代谢紊乱,尤其是脂蛋白（α）升高的主要因素之一。     

胰岛素抵抗在非酒精性脂肪肝发病中的作用

目的:探讨胰岛素抵抗(IR)在非酒精性脂肪肝(NAFL)大鼠脂肪肝模型中的作用机制.方法:大鼠随机分为空白对照组,脂肪肝模型对照组(模型+生理盐水组)和脂肪肝实验组(模型+罗格列酮组).其中脂肪肝模型对照组和脂肪肝实验组分别予生理盐水和马来酸罗格列酮干预治疗4wk.观察各组大鼠肝脏大体形态和组织学改变;检测空腹血糖(FPG),空腹血胰岛素水平(FINS),计算胰岛素抵抗指数(IRI);检测血浆ApoCⅡ、ApoCⅢ水平及血浆脂蛋白脂肪酶(LPL)、肝脂肪酶(HL)活性和大鼠肝组织ApoB-100mRNA的表达量.结果:治疗前,脂肪肝组大鼠(包括脂肪肝模型组和脂肪肝实验组)与空白对照组大鼠比较,肝脏组织学改变达到脂肪肝诊断标准,FPG、FINS明显升高(6.46mmol/L±0.75mmol/L,6.61mmol/L±0.45mmol/L vs5.48mmol/L±0.47mmol/L;78.82mU/L±11.13mU/L,78.48mU/L±12.94mU/Lvs40.90mU/L±7.76mU/L),IR也明显升高(22.48±2.81,22.98±3.47vs9.85±1.15),血浆ApoCⅡ水平降低...     

罗格列酮对胰岛素抵抗大鼠内皮细胞内分泌功能的影响

用罗格列酮（RSG）处理果糖诱导的胰岛素抵抗（IR）大鼠，探讨其对血管内皮细胞（VEC）内分泌功能的作用。结果表明RSG可改善IR大鼠VEC内分泌功能，可能是通过提高主动脉一氧化氮合酶活性和机体抗氧化应激所致。     

罗格列酮治疗胰岛素抵抗的临床观察

目的　探讨采用文迪雅 (马来酸罗格列酮 )治疗患者胰岛素抵抗及 β细胞功能改善情况。 方法　选择 2型糖尿病患者 77例 ,对照组 39例 ,采用磺脲类、二甲双胍类、α -糖苷酶抑制剂常规治疗 ,观察组 38例加用文迪雅 4mgqd ,观察 2组病人 13w、2 6w后血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗水平及 β细胞功能改变情况。 结果　在研究早期 13w时两组病人在常规治疗后血糖均有较明显的下降 ,同时胰岛素抵抗及胰岛 β细胞功能也有比较明显的改善 ,此时观察组加用文迪亚 1月 ,血糖、HOMA IR、HOMA IS、HbA1C等指标均较对照组为好 ,但两组间比较并无明显差异 ;至研究终点 ,治疗组血糖进一步下降了约 1mmol/L ,HbA1C也进一步下降 ,而对照组基本持平 ,两组间比较有明显差异 ,P >0 0 1,HOMA IS、HOMA—IR指标与 13w比较 ,观察组有非常显著的改善 ,P <0 0 1,而对照组HOMA IS仅轻微改善 ,HOMA IR与 13w比较有恶化趋势。提示文迪亚能更进一步稳定降低血糖 ,显著改善胰岛素抵抗及胰岛 β细胞功能。本文两组患者在治疗终点收缩压及舒张压均有较明显降低 ,但两组间并无明显差异。结论　文迪雅组能够减轻患者的胰岛素抵抗 ,保护 β细胞功能 ,并能减少联合用药剂量 ,改善血糖控制情况 ,对照组则胰岛素抵抗加重 ,β细胞功能恶化 ,     

罗格列酮对老年胰岛素抵抗大鼠肝脏脂肪酸代谢及胰岛素敏感性的影响

目的 研究罗格列酮对老年胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)大鼠肝脏脂肪酸代谢及胰岛素敏感性的影响.方法 22～24月龄雄性Wistar大鼠随机分为老年对照组(OC组)和高脂喂养组.OC组喂饲基础饲料,高脂喂养组喂饲高脂饲料.喂养至第4周末行高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验评价高脂喂养组IR状态.判断造模成功后将高脂喂养组随机分为高脂(HF)组和罗格列酮干预(RSG)组.两组除继续喂以高脂饲料外,RSG组予罗格列酮3 mg·kg-1·d-1灌胃,HF组予等体积生理盐水灌胃,继续喂养4 w.实验第8周末,再次行钳夹实验评价各组大鼠胰岛素敏感性;肝脏甘油三酯经氯仿/甲醇抽提后用全自动生化分析仪测定.结果 分组喂养4时,钳夹实验发现高脂喂养组葡萄糖输注率(glucose infusion rates,GIR)低于OC组(P＜0.05),说明高脂喂养组IR模型诱导成功.继续喂养4 w后,HF组GIR进一步下降(P＜0.01),而RSG组GIR与HF组比较明显提高(P＜0.05).与OC组相比,HF组空腹血糖(FBG)、胰岛素(FINS)、游离脂肪酸(FFA)、血清甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平升高,而RSG组这些指标较HF组下降(P＜0.01或P＜0.05).肝脏TG含量在HF组高于OC组,RSG组低于HF组;肝脏TG含量与GIR呈负相关,与空腹血糖呈正相关.结论 高脂饮食导致老年大鼠肝脏脂质积聚及IR;罗格列酮干预可改善老年IR大鼠血浆脂代谢异常,降低肝脏脂质含量,提高胰岛素敏感性.     

FFA在肥胖症与2型糖尿病胰岛素抵抗中的作用

游离脂肪酸（ＦＦＡ） 在体内通过葡萄糖—脂肪酸循环影响糖代谢。近年发现肥胖症和２ 型糖尿病患者体内ＦＦＡ 升高在胰岛素抵抗的发生过程中起了重要作用，与２ 型糖尿病的发病机理有密切关系。肥胖症和２ 型糖尿病ＦＦＡ 升高可抑制组织通过胰岛素介导的葡萄糖的摄取和利用，并且影响胰岛素的分泌。脂肪组织中激素敏感脂肪酶（ ＨＳＬ） 和脂蛋白脂酶（ＬＰＬ） 活性异常可能与ＦＦＡ 产生增多有关。一些降糖药的作用机理可能是通过降低ＦＦＡ 水平而达到减轻胰岛素抵抗和改善糖代谢的。     

Overexpression of lipoprotein lipase improves insulin resistance induced by a high-fat diet in transgenic rabbits

Aims/hypothesis Dysfunctions of lipoprotein lipase (LPL) have been found to be associated with dyslipidaemias, atherosclerosis, obesity and insulin resistance. There are two conflicting hypotheses regarding the roles of LPL in glucose metabolism and insulin resistance. Whether systemically increased LPL activity would be beneficial or detrimental to insulin sensitivity is yet to be resolved. To address this issue, we studied transgenic rabbits overexpressing human LPL transgene.Methods LPL transgenic and control rabbits were fed a 10% high-fat diet (HFD) for 16 weeks. To evaluate glucose metabolism, we compared plasma levels of glucose and insulin in transgenic rabbits with control rabbits and performed an intravenous glucose tolerance test. In addition, we measured adipose tissue accumulation in HFD-fed rabbits.Results Increased LPL activity in transgenic rabbits resulted in a significant reduction of plasma triglycerides and non-esterified fatty acids, but not in basal levels of glucose and insulin. HFD feeding induced an elevation of plasma glucose levels accompanied by hyperinsulinaemia in control rabbits, but was significantly inhibited in transgenic rabbits. The intravenous glucose tolerance test showed that transgenic rabbits had faster glucose clearance associated with lower levels of insulin secretion than control rabbits. In addition, there was a significant reduction of body adipose tissue in transgenic rabbits compared with in control rabbits fed an HFD. Scanning electron microscopic examination revealed that adipocytes in transgenic rabbits were predominately small cells.Conclusions/interpretation Our results showed that systemically increased LPL activity improves insulin resistance and reduces adipose accumulation in transgenic rabbits, indicating that systemic elevation of LPL may have potential benefits for the treatment of insulin resistance and obesity.Abbreviations ACO acyl-CoA oxidase - CPT1 carnitine-palmitoyl-transferase-1 - HFD high-fat diet - LPL lipoprotein lipase - MRI magnetic resonance imaging - PPAR peroxisome proliferator-activated receptor - TG triglycerides     

脂蛋白脂酶与代谢综合征

脂蛋白脂酶是脂质代谢的关键酶,主要水解甘油三酯,在乳糜微粒及极低密度脂蛋白的代谢中发挥重要作用.该酶的缺乏或活力异常,将导致糖、脂代谢紊乱.代谢综合征(MS)是以腹型肥胖,高血压,糖、脂代谢异常等多重心血管危险因素聚集为特征的临床综合征.越来越多的动物及临床证据表明,脂蛋白脂酶参与了 MS的发生、发展,故脂蛋白脂酶的研...     

脂蛋白脂酶降解与代谢异常性疾病

脂蛋白脂酶(LPL)的蛋白降解是调节机体LPL水平的重要途径之一,新近研究发现LPL降解受到多种相关蛋白的调控,LPL的降解过程主要包括细胞内降解和细胞外降解两部分。LPL的细胞内降解主要是相关蛋白调控新生的LPL转移到溶酶体中降解;LPL的细胞外降解包括细胞外成熟的LPL和循环中的LPL降解两个过程,主要是LPL被重新摄取或转运至细胞内,随内体聚集到溶酶体降解。因此,本文针对不同时期的LPL降解及其调控进行归纳整理,并阐述LPL降解与代谢异常性疾病之间的关系。     

The role of insulin insensitivity and hepatic lipase in the dyslipidaemia of type 2 diabetes.

Fourteen male patients with Type 2 diabetes were studied to identify relationships between insulin-mediated glucose disposal, basal and glucose-stimulated insulin secretion, fasting lipoproteins and apolipoproteins, and the activities of lipoprotein lipase and hepatic lipase. Sensitivity of glucose disposal to exogenous insulin correlated positively with HDL-cholesterol (r = 0.65, p less than 0.05), HDL2-cholesterol (r = 0.59, p less than 0.05), and apolipoprotein A1 (r = 0.57, p less than 0.05) and negatively with apolipoprotein B (r = -0.53, p less than 0.05) and total: HDL-cholesterol ratio (r = -0.68, p less than 0.01). Fasting C-peptide correlated negatively with HDL-cholesterol (r = -0.76, p less than 0.01), HDL2-cholesterol (r = -0.80, p less than 0.001) and apoprotein A1 (r = -0.56, p less than 0.05) and positively with total: HDL-cholesterol ratio (r = 0.64, p less than 0.05). Neither fasting plasma glucose nor the indices of stimulated insulin secretion (glucose-stimulated plasma insulin and C-peptide) were related to any of the lipoprotein measures. Insulin insensitivity and hyperinsulinaemia were both associated with higher levels of hepatic lipase activity but did not influence lipoprotein lipase activity. In multiple linear regression analysis, hepatic lipase activity was related to HDL-cholesterol independent of insulin insensitivity. In addition, fasting C-peptide alone accounted for 70% of the variance in hepatic lipase activity and this was independent of insulin sensitivity and body mass index. We propose that the abnormalities of HDL-cholesterol in Type 2 diabetes are closely related to enhanced hepatic lipase activity brought about by increased insulin secretion which, in turn, is secondary to the defect in insulin action.     

脂蛋白脂肪酶基因敲除及转基因小鼠的研究进展

脂蛋白脂肪酶(LPL)是脂质代谢的关键酶,该酶活性的改变能够引起并加速肥胖、高血压、动脉粥样硬化及糖尿病等疾病的进程,因此对LPL基因功能的研究具有重要意义.由于人类和小鼠的LPL具有高度的同源性,因此基因工程小鼠是很好的疾病模型,具有不可替代的优势.本文简述了LPL组织特异性基因敲除及转基因小鼠的模型构建及其在脂质代谢、相关基因表达方面的特点.     

脂蛋白脂酶基因敲除小鼠糖脂代谢及胰岛素敏感性研究

测定C57小鼠及脂蛋白脂酶(LPL)基因敲除杂合子(LP+/-)小鼠血清、肝脏、骨骼肌、胰腺组织中甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)水平,行腹腔注射葡萄糖耐量试验(IPGTT)评价其胰岛素敏感性及胰岛B细胞分泌功能.结果 显示LPL+/-16周龄组脂质水平升高不明显,28周龄组肝脏中TG及FFA升高明显,高于对照组及LPL+/-16周龄组(P<0.05),50周龄组血清FFA及胰腺组织中脂质水平显著高于其他3组(P<0.05).IPGTT结果显示,LPL+/-小鼠空腹及5 min血糖无显著变化,15～120 min时血糖明显升高.LPL+/-50周龄组,30～120 min血糖较其他3组显著增加(P<0.05).空腹胰岛素、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛β细胞功能也随着周龄逐渐升高,28周龄时FINS、HOMA-IR高于对照组及LPL+/-16周龄组.本研究提示LPL是脂代谢关键酶,在胰岛素抵抗、糖尿病的发生发展中起重要作用.

Abstract：

The levels of triglyceride(TG)and free fatty acid(FFA)in serum,liver,skeletal muscle,and pancreas of lipoprotein lipase gene knockout heterozygous(LPL+/-)mice and C57 mice were determined.Intraperitoneal glucose tolerance test(IPGTT)was performed to evaluate insulin sensitivity and β-cell function.The results showed that the Iipid content in 16 weeks LPL+/- group did not increase significantly.The TG and FFA contents in 28 weeks LPL+/- group were significantly higher than those in control and 16 weeks LPL+/-group(all P<0.05).In 50 weeks LPL+/- group,FFA levels in serum and pancreas,and TG content in pancreas increased significantly compared with other three groups(all P<0.05).The IPGTT result showed that the blood glucose levels increased from 15 to 120 min,not at 0 and 5 min.The blood glucose levels during 30-120 min increased significantly in 50 weeks LPL+/- group compared with other three groups(P<0.05).Fasting insulin(FINS),homoestasis assessment of insulin resistance(HOMA-IR)and pancreatic β cell function also increased gradually with age.FINS and HOMA-IR in 28 weeks LPL+/- group were higher than those in control and 16 weeks LPL+/- group.These results suggest that LPL is a key enzyme in lipid metabolism and plays a crucial role in the development of insulin resistance and diabetes.