1-(1H -1,2,4-三唑基)-2-(2′,4′-二氟苯基)-3-含硫侧链-2-丙醇类化合物的合成及其抗真菌活性

目的:研究不同含硫侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响.方法:设计合成了15个含硫侧链取代三唑醇类化合物,其中13个为新化合物;选择了8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果:目标化合物对所选菌株均有一定的抑制活性,其中化合物2对白色念珠菌的MIC80值为2 μg/ml,与氟康唑的活性相当;化合物7和10对白色念珠菌的MIC80值为0.5和0.25 μg/ml,分别为氟康唑活性的4倍和8倍.结论:适当的脂水分配系数对该类化合物体外抑菌活性的影响可能大于立体化学因素的影响.     

1-(1H-1, 2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物的合成及抗真菌活性

目的研究具有正丁基和三氮唑侧链结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。方法设计合成了16个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物,其结构都经过1HNMR和LC-MS确证。选择8种临床常见的真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果初步的体外抗真菌测试结果表明,所合成的化合物都有一定的抗真菌活性,其中化合物7b、7d、7 e和7 i对除薰烟曲霉菌外7种菌株的抑菌活性优于对照药氟康唑,与伊曲康唑相当。结论引入正丁基和三氮唑侧链的目标化合物都具有一定的抗真菌活性。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-[(4-取代)-哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究不同取代哌嗪侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响.方法:设计合成了11个三唑醇类新化合物;选择8种真菌(白色念珠菌,新生隐球菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,红色毛癣菌,羊毛状小孢子菌,紧密着色真菌及薰烟曲霉菌)为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果:目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有一定的抑制活性,其中有7个化合物对白念珠菌的MIC80值≤0.125 μg/ml,是氟康唑活性的4倍以上,与伊曲康唑活性相当.结论:脂水分配系数和立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代氨基)-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究具有环丙基结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性.方法:设计台成了10个三唑醇类新化合物,其结构通过1HNMR、MS和元素分析验证,选择8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果:目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有一定的抑制活性,部分化合物对白念珠菌的MIC80值<0.125μg/ml,是氟康唑活性的4倍以上.结论:引入环丙基和烷基侧链的目标化合物都具有抗真菌活性,随着烷基侧链增长,目标化合物的活性降低.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代氨基)-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究具有环丙基结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。方法:设计合成了9个三唑醇类新化合物,所有目标化合物结构都通过1HNMR、MS和元素分析验证;选择8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果:目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有比较强的抑制活性,所有目标化合物对白念珠菌的MIC80值<0.125 μg/ml,是氟康唑活性的4倍以上,与伊曲康唑活性相当。结论:1-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)-2-(2,4-difluoro-phenyl)-3-\[N-cyclopropyl-N-(3,4-dichlorobenzyl)amino\]-propanol(化合物6f)的活性比较好,有进一步研究开发的价值。     

3-取代三唑类抗真菌化合物的设计、合成及体外抗真菌活性

目的合成1,2,3-三唑侧链取代三唑醇类化合物并考察其体外抗真菌活性。方法设计合成了21个三唑醇类新化合物,所得化合物结构都经过1HNMR、MS确证;选择8种真菌为实验菌株,进行体外抗真菌活性测试。结果所合成的化合物均具有一定的体外抗真菌活性,其中化合物7{1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N,N-(4-亚甲基-1-取代苄基-1H-1,2,3三唑)]-2-丙醇}对白色念珠菌的MIC80值为0.25μg/ml,是氟康唑活性的4倍,化合物Ⅵ{1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-(N,N-二炔丙基)-2-丙醇}对白色念珠菌的MIC80值为0.0156μg/ml,是氟康唑活性的64倍,是伊曲康唑的4倍。结论利用13偶极加成反应可以方便地在化合物中引入1,2,3-三唑基;较大的侧链结构可能不利于目标化合物活性的提高。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物的合成及抗真菌活性

目的 研究具有正丁基和三氮唑侧链结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性.方法 设计合成了16个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物,其结构都经过 1HNMR和LC-MS确证.选择8种临床常见的真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果 初步的体外抗真菌测试结果表明,所合...     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-芳氧基-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的:寻找高效抗真菌化合物,探讨三唑醇类化合物的构效关系.方法:根据三氮唑类抗真菌药物的构效关系和作用机制,设计合成了14个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-芳氧基-2-丙醇类化合物,用微量液基稀释法测定化合物对白念珠菌、新生隐球菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、红色毛癣菌、羊毛状小孢子菌、薰烟曲霉菌和紧密着色真菌8种临床常见致病真菌的体外抑菌活性(MIC80).结果:以氧原子替代侧链中的硫原子后,侧链中含有邻位取代苯基的化合物的总体抗真菌活性不高,而侧链含有间位或对位苯基的化合物表现了很好的体外抗真菌活性.结论:间位或对位取代苯基的引入有利于此类化合物的抗真菌活性.     

2-\[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基\]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-二唑化合物的合成及抗真菌活性

[摘要] 目的：寻找高效抗真菌化合物,探讨2-[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑化合物的构效关系。方法：设计合成了20个2-[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑化合物,用微量液基稀释法测定化合物对6种临床常见致病真菌:白念珠菌、新生隐球菌、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌、红色毛癣菌、克鲁氏假丝酵母的体外抑菌活性。结果：体外抗真菌活性测试结果表明,所合成的目标化合物对所测菌株均具有一定的体外抗真菌活性。其中化合物8m, 8o对白色念珠菌的抑制活性约为氟康唑,酮康唑的3倍;化合物8a, 8e, 8k, 8l, 8n 和 8p对白色念珠菌的抑制活性也较氟康唑,酮康唑强。结论：所合成的化合物中,苯环上连有体积较小取代基的化合物抗真菌活性较好。 [关键词] 合成;噁二唑;抗真菌活性     

1—（1H—1，2，4—三唑基）—2—（2‘,4’—二氟苯基）—3—含硫侧链—2—丙醇类化合物的合成及其抗真菌活性

目的：研究不同含硫侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响。方法：设计合成了15个含硫侧链取代三唑醇类化合物,其中13个为新化合物;选择了8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果：目标化合物对所选菌株均有一定的抑制活性,其中化合物2对白色念珠菌的MIC80值为2ug/ml,与氟康唑的活性相当;化合物7和10对白色念珠菌的MIC780值为0.5和0.25ug/ml ,分别为氟康唑活性的4倍和8倍。结论：适当的脂水分配系数对该类化合物体外抑菌活性的影响可能大于立体化学因素的影响。     

1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）-3-[（4-取代）-哌嗪-1-基]2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的 寻找广谱、高效、低毒的新-代三唑类抗真菌药物。方法设计合成了11个三唑醇类新化合物,进行体外抑菌活性测试。结果合成的目标化合物对4种不同真菌均有-定的抑制活性,有4个化合物对白色念珠菌和新型隐球菌的活性强于氟康唑;1个化合物对薰烟曲霉菌的活性强于氟康唑;2个化合物对红色毛癣菌的活性优于氟康唑。结论脂水分配系数和立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响。     

N1-(芳)烷氧酰基烷酰基-5-氟尿嘧啶的合成

目的合成有适当脂溶性的N1-(芳)烷氧酰基取代的5-氟尿嘧啶衍生物。方法将5-氟尿嘧啶用六甲基二硅烷胺进行硅醚化,然后再与不同的二酸单苄酯酰氯反应,得目标物(Ⅰ);(Ⅰ)经氢化脱苄,得目标物(Ⅱ);随后与卤代烃发生酯化反应,得目标物(Ⅲ)。结果合成了12个5-氟尿嘧啶衍生物。结论合成的12个5-氟尿嘧啶衍生物经^1H-NMR、IR、MS所确证为实验的设计产物。     

6-[4-[4-(取代苯乙酮基)哌嗪基]苯基]哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用

目的：设计合成一类６－（取代苯基）－４,５－二氢－３－（２Ｈ）哒嗪酮类化合物,以期发现作用更强的血小板聚集抑制剂。方法：以乙酰苯胺为原料,经酰化反应、傅－克反应、水解反应及水合肼环合反应、溴化反应、烷基化反应等一系列反应合成目标化合物,并参考Ｂｏｒｎ方法进行体外药理实验。结果：共合成６－「４－（取代哌嗪基）苯基」－４,５－二氢－３（２Ｈ）哒嗪酮类化合物１１个,均属首次报道,并通过元素分析、＾１ＨＮＭＲ确证结构。初步的体外药理实验表明：大部分目标化合物都有不同程度的抑制ＡＤＰ诱导的新西兰大白兔血小板聚集的作用。结论：首次合成了１１个６「４－「４－（取代苯乙酮基）哌嗪基」苯基」－４,５－二氢－３（２Ｈ）哒嗪酮类化合物,其中化合物（４）抑制抑制血小板聚集作用的活性最强,与先导化合物ＣＣＩ１７８１０相当,化合物（３）,     

2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-苄基取代哌嗪]乙酯的合成及对小鼠学习记忆的促进作用

[目的]合成2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸2-[4-苄基取代哌嗪]乙酯类化合物,探讨其对小鼠学习记忆能力的影响.[方法]使用2-乙基吡啶为起始原料,经Whol-ziegler反应得到2-(1-溴乙基)吡啶,再与羟基乙酸乙酯的醇钠盐缩合得到2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯.无水哌嗪与不同取代的氯苄反应分别得到化合物4a～4l.化合物4a～4l分别与溴乙醇反应得到化合物5a～5l.化合物2-[1-(2-吡啶)乙氧基]乙酸乙酯与化合物5a～5l经酯交换反应得到目标化合物6a～6l.采用通道式水迷宫法测定化合物6j的促进小鼠学习记忆活性.[结果]设计合成了12个尚未见文献报道的新化合物,结构经核磁共振谱、红外光谱等确证.与模型对照组比较,化合物6j大、小剂量组到达时间显著缩短,错误次数明显减少,相比较差异均有统计学意义(P<0.05).[结论]化合物6j具有良好的促进小鼠学习记忆作用.     

2-芳基苯并噁唑的合成和生物活性

目的:合成2-芳基苯并噁唑衍生物4a-d,测试化合物4b的生物活性。方法:用有机高价碘化合物醋酸碘苯(DIB)氧化苯酚亚胺分子内环化,生成目标化合物4a-d;采用打孔法测定4b对白念珠菌的抑制活性。结果:产物经过1H NMR,13C NMR,HRMS(EI)和IR等表征;生物活性测试表明,化合物4b在1μg/ml～1 mg/ml药剂浓度下对白念珠菌的抑菌圈直径为1.5～11.1 mm。结论:拓展了用有机高价碘试剂氧化环化形成2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法;化合物4b对白念珠菌有良好的抑制活性。     

新型2,5-二取代-1,3,4-二唑化合物的设计、合成及抗真菌活性

目的 研究新型2,5-二取代1,3,4-(噁)二唑化合物的体外抗真菌活性.方法 设计合成了16个新型2,5-二取代-1,3,4-(噁)二唑化合物,所得化合物都经过1HNMR、LC-MS确证;选择6种真菌为实验菌株,进行体外抗真菌活性测试.结果 所合成的目标化合物对除熏烟曲霉菌外的所有菌株(白假丝酵母菌、新生隐球菌、热带假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、红色毛癣菌)均具有一定的体外抗真菌活性,其中化合物14、17、18对白假丝酵母菌和新生隐球菌的MIC80值均为0.25 μg/ml,与氟康唑(0.25 μg/ml)相当;化合物14、17对红色毛癣菌的MIC80值为0.25 μg/ml,是氟康唑(0.5 μg/ml)的2倍,与酮康唑相当.结论 利用1∶3偶极加成反应可在1,3,4-(噁)二唑化合物的5-位引入1,2,3-三唑取代基.初步体外活性显示,所合成的目标化合物对除熏烟曲霉菌外的所有菌株均具有一定的体外抗真菌活性.1,3,4-(噁)二唑2位苯环上连有取代基对化合物的活性影响较大.     

1-环丙基-6-氟-7-(芳甲叉肼基)-喹诺酮羧酸的合成及抗菌抗肿瘤活性

为发现具有抗菌抗肿瘤活性的氟喹诺酮羧酸先导化合物,用芳腙类作为环丙沙星C-7哌嗪基的等排体,设计合成了15个新的1-环丙基-6-氟-7-(芳甲叉肼基)-喹诺酮羧酸(4a~4o)目标化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。目标化合物体外对金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠埃希菌(E.coli)的抗菌活性弱于对照药环丙沙星,然而对人肝癌(SMMC-7721)株、鼠白血病细胞(L1210)和人白血病细胞(HL60)3种肿瘤细胞株的抑制活性强于环丙沙星,尤其是腙基芳香环上带吸电子取代基的化合物,其抗肿瘤活性显著高于供电子基的活性,其抑制活性与对照药阿霉素相当。这表明C-7哌嗪基的存在有利于提高其抗菌活性而不利于提高抗肿瘤活性,而C-7芳腙基的引入可提高抗肿瘤活性,进一步扩展了氟喹诺酮类化合物结构修饰的范围。     

1（2）-N-乙腈基取代苯并三氮唑合成条件的研究

目的探索合成目标产物1-N和2-N乙腈基取代苯并三氮唑的合成工艺条件。方法以苯并三氮唑和氯乙腈为原料,在不同反应体系（三乙胺/DMF、KF/DMF、无水碳酸钾/乙酸乙酯）、不同温度条件下合成了[2-（1-H-苯并三氮唑-1-基）乙腈]（I）和[2-（2-H-苯并三氮唑-2-基）乙腈]（II）,并采用红外吸收光谱,核磁共振谱、质谱进行结构表征。结果苯并三氮唑和氯乙腈在缚酸剂作用下合成[2-（1-H-苯并三氮唑-1-基）乙腈]和[2-（2-H-苯并三氮唑-2-基）乙腈],选择的缚酸剂不同,产物的得率也不同。相同温度下反应总产率顺序为：无水碳酸钾/乙酸乙酯〉KF/DMF〉三乙胺/DMF。结论以无水碳酸钾为缚酸剂,乙酸乙酯为溶剂,在回流状态下,反应得到标的物总产率最高,产率88.51%。