中药网络药理学：理论、方法与应用

中医学将病人当作一个具有不同状态的系统来进行治疗,具有悠久的历史,积累了大量的方剂。中医学的整体观念与网络药理学、网络生物学等前沿科技的核心思想具有相通之处,也符合了对肿瘤等复杂疾病进行系统性治疗的需求。“中药网络药理学”这一新领域的研究旨在从系统层次和分子水平揭示中药方剂的奥秘,促进中药研究从当前的“单一靶标,单一药物”模式转向“网络靶标,多成分药物”的新模式。近年来,中药网络药理学的一系列方法得以创建,包括基于网络的疾病基因预测、中药成分的靶标谱和药理活性预测、药物一基因一疾病的共模块分析、中药方剂多成分协同作用的大规模筛选、中药方剂的配伍规律和网络调节机理分析等。这些方法在清络饮、六味地黄丸等方剂的药效物质与作用机理等方面得到了有效应用。研究结果表明中药网络药理学能够为中医学从基于经验的医学迈向基于证据的医学提供新的途径,并能加速中药药物发现的进程,同时改进当前的药物研究策略。     

基于网络药理学研究策略解析痛泻要方治疗溃疡性结肠炎的分子作用机制

目的运用网络药理学研究策略对痛泻要方治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的作用机制进行预测分析。方法利用BATMAN-TCM在线分析工具与DrugBank和OMIM数据库构建"成分-靶标-通路-疾病"网络及进行通路富集分析,阐释痛泻要方治疗UC的分子作用机制。结果筛选共得到72个痛泻要方活性成分,195个成分候选靶标与12条关键生物学通路,主要集中在炎症-免疫反应、神经调节作用、生长发育等生物学过程,其中JAK-STAT通路参与了多个生物学过程。经分析,Thymol、Lauric Acid、N-Methyltyramine等成分可能是作用于UC的关键活性成分。结论运用网络药理学研究策略对痛泻要方治疗UC的生物学过程进行靶标预测和网络构建,阐释了痛泻要方作用于UC的潜在分子机制,为痛泻要方治疗UC的活性成分药物筛选提供理论依据。     

网络药理学方法探讨清热中药治疗冠心病作用机制

采用分子对接和计算机网络药理学方法,快速筛选清热中药中治疗冠心病的活性成分,并构建清热中药治疗冠心病的药物-靶标-疾病网络,对清热中药治疗冠心病的有效成分和作用机制从系统水平进行研究。结果表明计算机方法可以体现5类清热中药的差异,并揭示中药中化学成分与相关靶标相互作用的分子机制,而网络的构建和分析可以将化学成分的聚类、差异,以及有效成分与相关靶标及疾病的复杂分子作用机制可视化。     

基于网路药理学方法预测青风藤药理机制

目的应用网络药理学方法预测青风藤可能的药理机制,为该药物的合理使用和深度研发提供新的研究策略。方法借助中药系统药理学数据库(TCMSPTM),挖掘青藤碱中已知化合物的生物学信息,筛选相似药物及与青藤碱相关性高的疾病,获取高相似度药物的编号和高相关性疾病的对应靶标,构建青风藤化合物靶标"成分-靶点-疾病"相互作用网络。结果除已知的抗类风湿等药理作用外,青风藤在肿瘤、自身免疫性疾病等领域发挥作用;青风藤化合物成分青藤碱与16-epi-Isositsirikine在治疗多种自身免疫性疾病中发挥作用。结论网络药理学研究方法挖掘青风藤既有知识之间的联系,通过分析对应靶标间相互关系及直接作用模式,揭示潜在的抗肿瘤、抗炎等活性,为其相应的分子药理机制研究提供新的方向。     

六味地黄汤中药成分-靶标-疾病网络分析及效应机制预测

目的:运用网络药理学技术预测六味地黄汤的化学成分、药物靶标以及可能治疗的疾病,探讨其配伍及对多种疾病"异病同治"的分子机制。方法:采用TCMSP数据库的口服生物利用度(OB)和类药性指数(DL),筛选六味地黄汤的活性成分和相关疾病,从Drugbank数据库获得药物靶标,用Cytoscape软件构建中药成分-靶标-疾病网络,并进行网络拓扑分析及靶标功能和信号通路分析。结果:在六味地黄汤507种化合物中符合OB≥30%,DL≥0.18有42种,其相关靶标有221个,并富集出九大类56种疾病,以肿瘤、心血管系统疾病以及呼吸系统疾病的网络相关度最大。六味地黄汤、三补和三泻的配伍都能调节细胞凋亡、代谢、增殖、以及血管平滑肌收缩;六味地黄汤还有调控蛋白的合成修饰和分泌作用;三补能够调控离子跨膜转运、血压以及前列腺素、视黄酸的代谢等;三泻则侧重于对细胞的信号传导以及细胞的生物合成作用的影响。结论:本研究筛选出六味地黄汤活性成分42种,预测靶标221个及疾病56个,其三补三泻的配伍使药物作用产生了1+12的效应机制。六味地黄汤对多种疾病"异病同治"具有多靶标、多功能以及多通路的调节机制。     

药物多组分、多靶点研究进展

多组分、多靶点、低亲和力药物研究模式在近几年来,得到了越来越多的关注。它是对单组分药物研发模式的一种补充,这种模式对治疗一些复杂疾病、慢性疾病有着不可替代的优势。伴随着多组分、多靶点研究的快速发展,系统生物学、网络生物学、计算生物学等一批深层次、大规模的整体性研究也有了一定进展。对国内外多组分、多靶点药物研究进展做一综述。     

网络药理学在中药领域中的研究进展与应用策略

中药是一个多成分、多作用靶点和多作用途径的复杂系统,中药及其复方治疗疾病遵循整体观思想。网络药理学是系统生物学的重要组成部分,其整体性、系统性和注重药物间相互作用的特点与中医药学的基本特点相吻合,是一门从系统层面揭示中药对机体调控网络作用的新兴学科,为研究传统中药与现代药理学之间的相互关系搭建了桥梁。综述网络药理学在中药领域中的应用现状和存在的问题,并阐述了网络药理学的研究思路、关键技术及应用方法与策略,以期为采用网络药理学揭示中医药现代科学内涵提供指引和参考。     

基于网络药理学和细胞实验探究心脉康片治疗动脉粥样硬化心血管病的作用机制

目的:运用网络药理学和细胞实验验证方法研究心脉康片治疗动脉粥样硬化心血管病的潜在药理学作用机制.方法:使用BATMAN-TCM数据库检索心脉康片的组成药物并筛选得到药物活性成分与潜在作用靶标;在GeneCards,人类在线孟德尔遗传数据库(OMIM)检索与动脉粥样硬化相关的疾病靶标;取药物与疾病靶标交集映射获得治疗靶标...     

网络药理学——中医药研究开发的新技术

目前单一靶点的药物难以对复杂疾病产生良好的疗效,而且中药的作用机制比较复杂,在临床上配伍使用时较难达到预期治疗效果。网络药理学为近年来发展的新兴学科,在系统生物学的基础上融合了多个学科的前沿技术和内容,揭示中药成分与相关靶点相互作用的机制,系统地、整体地揭示疾病与靶点蛋白、靶点蛋白与药物、药物与药物之间的关系,从网络层面的角度观察药物对疾病的影响,以不同以往的角度设计新的药物分子,研制新药。为了促进中医药的持续发展,网络药理学近年被广泛应用于中药领域,现综述网络药理学在中药领域的研究方法以及近几年的应用进展。     

钩藤散活性成分治疗阿尔茨海默病作用机制的网络药理学分析

目的利用网络药理学方法研究钩藤散治疗阿尔茨海默病(AD)的作用机制。方法从中药系统药理学数据库(TCSMP)、中药信息数据库(TCMID)中筛选钩藤散治疗AD的活性成分,并构建药物-靶标-疾病网络、蛋白与蛋白相互作用(PPI)网络,运用生物信息学分析方法进行GO分析、通路富集分析和PPI网络分析。结果通过网络药理学方法筛选出钩藤散活性成分65种,显示其活性化合物的预测靶点473个,215个靶点与AD相关,钩藤散活性化合物的药效作用靶点高度富集到与AD相关的信号通路和生物学过程,PPI网络结果显示JUN、TNF、VEGFA、ESR1、APP可能是钩藤散治疗AD的重要作用靶点。结论钩藤散活性化合物以协同的方式与多个靶点、多种途径相互作用,主要通过抗炎、抗凋亡、增强代谢和增强免疫系统等途径对AD产生重要的治疗作用。     

基于数据挖掘的芍药治疗心系疾病“成分-靶标-通路”分析北大核心CSCD

该文在总结芍药在心系疾病应用的文献记载和现代应用的基础上,通过中药整合药理学计算平台对其药物与疾病的作用靶点进行预测,进而阐述芍药治疗心系疾病的分子机制,为芍药后续研究提供理论依据与方法参考。古籍有载芍药具有＂除血痹,破坚积,止痛,利小便,利营气＂等功效,多次被用于治疗心系疾病,有些组方流传至今仍被医者青睐;随着科学发展,芍药治疗心系疾病真正发挥作用的化学成分和这些成分与机体之间的相互关系成为研究热点。为了进一步揭示芍药治疗此类疾病的药效物质基础及其分子机制,借助整合药理学平台分析得到芍药治疗心系疾病的多个靶标以及通路。其中药物和疾病的共性靶标ATP1A1与能量相关、HDAC2与心肌肥厚相关,主要的药物靶标GCK,CHUK,PRKAA2间接调控心血管疾病;得到的多个疾病通路,通过影响能量代谢、酶活性和基因表达等途径干预冠心病、心肌缺血、心肌肥大等多种疾病。综上所述芍药既能通过直接作用心肌细胞调控其基因表达,保护心脏;又可以干预其他疾病通路间接影响心功能,发挥治疗作用。该文对芍药治疗心系疾病的分子机制探讨在计算机预测分析水平,具体作用机制需进一步实验验证。     

基于网络药理学方法的雷公藤药理、毒理机制研究

目的应用网络药理学方法对雷公藤可能的药理及毒理机制进行再研究,为该药物的合理使用和深度研发提供新的研究策略。方法借助多个在线数据库资源(SinoMed,Polysearch,DrugBank,David),挖掘雷公藤中已知化合物的生物学信息,筛选相似药物及与雷公藤相关性高的疾病,获取高相似度药物的编号和高相关性疾病的对应靶标,构建雷公藤化合物靶标"蛋白-蛋白"相互作用(PPI)网络及"在靶、脱靶"相关分子网络。结果除已知的抗类风湿等药理作用外,雷公藤各组分具有潜在的抗肿瘤、抗氧化等活性;雷公藤化合物在靶效应主要与机体的免疫调节功能有关,脱靶效应则参与细胞增殖、凋亡、炎症反应等重要生物化学反应过程,间接提示雷公藤的脱靶效应可能对应其副反应(毒性)。结论网络药理学研究方法从系统、非线性层面挖掘雷公藤既有知识之间的联系,通过分析对应靶标间相互关系及直接作用模式,揭示潜在的抗肿瘤、抗氧化等活性,为其相应的分子药理机制研究提供新的方向。     

基于网络药理学与分子对接法探讨吴茱萸汤治疗偏头痛的作用机制

目的：采用网络药理学方法筛选吴茱萸汤的活性成分,预测其治疗偏头痛的潜在作用靶标和信号通路,进一步探究其作用机制。方法：通过中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP）筛选吴茱萸汤的活性成分和候选靶标,利用Gene Cards数据库和OMIM数据库去重、合并,预测吴茱萸汤的相关靶标,筛选吴茱萸汤的活性成分治疗疾病的潜在作用靶标;利用Cytoscape软件创建出“疾病-药物-成分-靶点”网络;凭借蛋白质相互作用数据库（STRING）创建潜在靶标蛋白的蛋白质-蛋白质相互作用网络,并找到吴茱萸汤治疗偏头痛的关键基因蛋白;使用Metascape对吴茱萸汤治疗偏头痛的潜在作用靶标进行生物学功能和代谢通路分析;利用Auto Tools软件将核心成分和靶点蛋白进行分子对接,并用Pymol软件对结合能最低的分子进行可视化。结果：吴茱萸汤中共筛选出72种有效活性成分,根据靶点预测技术预测出相关靶点201个;偏头痛与吴茱萸汤有106个共同靶点基因;...     

基于整合药理学的舒冠颗粒治疗心绞痛分子机制研究

该文对舒冠颗粒配伍应用的中医理论进行分析,并对其6种植物药何首乌、丹参、黄精、川芎、淫羊藿、红花进行网络药理学分析,借助整合药理学平台获取化学成分及药物作用靶点,通过ETCM数据库搜集适应症靶标。对舒冠颗粒的配伍、成分、作用靶标、通路进行分析,确定其可能的最优适应症。结果表明,舒冠颗粒治疗中医症候为胸痹,君药为丹参。网络药理学分析发现舒冠颗粒药物靶标富集结果与适应症冠心病、心绞痛以及动脉粥样硬化均相关,结合适应症靶标进一步分析,心绞痛可能为舒冠颗粒的最优适应症。舒冠颗粒中的229种成分,共涉及核心靶标109个,其中直接作用心绞痛疾病靶标2个(TNF和MMP9)。此外舒冠颗粒亦可通过MAPK,NFKB,GF等靶标间接干预心绞痛病程。涉及的心绞痛相关的主要通路为PI3K-Akt信号通路、RAS信号通路、TNF信号通路、雌激素信号通路以及糖异生信号通路,可干预心绞痛的多个环节如炎症反应、血脂代谢血管扩张等。     

网络靶标:中药方剂网络药理学研究的一个切入点

目前中药研究的一个重点和难点问题是理解中药方剂复杂化学体系与病证复杂生物系统的相互作用.作者通过多年研究,从网络药理学、系统生物学角度对该问题提出“网络靶标”这一新的概念与方法.网络靶标概念指的是将病证生物分子网络当作靶标,由此设计和预测最佳的药物干预方式.网络靶标方法旨在将病证、方药映射于生物分子网络,然后在网络上对病证与方药的关系进行机制性的计算、分析与预测,以期发现药效物质及其作用机制,阐释方剂配伍规律与方证关联,并进行组方用药的理性设计.该文概述作者课题组在网络靶标方法及其在中药方剂中的应用进展,希望能为中药方剂的网络药理学研究提供参考.     

组合药物——现代药物研发的新趋势

人体是一个复杂的网络系统,疾病往往是多个因素综合作用的结果,其发病机制可理解为多途径、多靶点的网络变化,单一靶点的药物治疗模式已不能满足复杂疾病的治疗要求.系统生物学、网络药理学等网络科学的提出,为组合药物的研制和开发提供了强有力的理论和技术支撑.该文将组合药物作为关键问题,介绍了现代组合药物的缘起、概念及目前中、西药物的发展趋势,明确指出组合药物的产生是人体复杂生命系统以及多致病机制的客观要求,其融合了中、西药物的优势特征,是现代药物发展的新趋势,具有广阔的开发和应用前景.     

基于网络药理学的安肠愈疡汤治疗溃疡性结肠炎作用机制研究

目的基于网络药理学探讨安肠愈疡汤治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的作用机制。方法通过中医药整合药理学研究平台构建安肠愈疡汤的潜在靶标与UC疾病靶标之间的相互作用网络。基于GO数据库和KEGG通路数据库进行基因功能和通路富集,采用Cytoscape3.6.1软件构建靶标-信号通路网络、药物活性成分-靶标网络,采用荧光实时定量PCR对网络药理学主要分析结果进行验证。结果分析结果表明,安肠愈疡汤靶点主要关联UC炎症因子及免疫调控,糖类、脂质和氨基酸代谢,能量代谢,神经-内分泌系统调节等;体外实验提示,安肠愈疡汤参与调控GCK、CROT介导的糖脂代谢,GNB1介导的炎症通路,以及ATP1A1、COX7C介导的能量代谢、氧化磷酸化、线粒体电子呼吸链传递等通路。结论安肠愈疡汤治疗UC具有多成分、多靶点的特点,可为进一步研究其作用机制提供依据。     

基于网络药理学与分子对接探讨苍耳子散化裁方治疗鼻窦炎的作用机制

目的：基于网络药理学和分子对接探讨苍耳子散化裁方治疗鼻窦炎的作用机制。方法：通过中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP）筛选出方剂的药物成分及其对应的成分靶标,将UniProt数据库筛选的相关药物靶标和GeneCards、CTD数据库筛选的鼻窦炎疾病靶标取交集;运用STRING平台构建蛋白质-蛋白质相互作用网络;采用Metascape平台对靶标进行基因本体论（GO）功能富集分析、京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析。利用Cytoscape 3.8.2软件构建药物-成分-靶标网络图,最后使用Autodock软件对关键靶标及化合物进行分子对接,选择最佳的结合靶标。结果：筛选出相关活性成分57个,成分靶标与疾病靶标相交得出217个靶标。其主要活性成分为槲皮素（Quercetin）、木犀草素（Luteolin）、β-谷甾醇（Beta-Sitosterol）、金合欢素（Acacetin）、柚皮素（Naringenin）、...     

益心泰治疗心力衰竭的网络药理学研究

目的:应用网络药理学方法探讨益心泰治疗心力衰竭可能的作用机制。方法:以心力衰竭为疾病模型,应用中药系统药理数据库(TCMSP)及其分析平台,根据口服生物利用度(oralbioavailability,OB)和药物相似度(drug-likeness,DL)筛选益心泰的活性成分,并预测出相应靶标;经人类表型术语集(The Human Phenotype Ontology, HPO)数据库检索心力衰竭的疾病靶标;然后在蛋白质相互作用数据库(STRING)构建"益心泰成分-潜在靶标-心力衰竭"网络,通过Cytoscape软件将网络可视化,再根据节点介度(Degree, D)、节点紧密度(Closeness Centrality, CC)和节点连接度(Betweenness Centrality, BC)得到网络的关键节点,借助GATHER数据库平台对关键节点进行京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)的基因功能富集分析。结果:"益心泰成分-潜在靶标-心力衰竭"网络包含390个节点,关键节点131个,相关的KEGG通路9条,分别为细胞周期、黏着斑、Toll样受体信号通路、Gap连接、细胞凋亡、MAPK信号通路、Wnt信号通路、钙信号通路、Jak-STAT信号通路,这些节点与通路均可影响心力衰竭的发生发展。结论:经网络药理学测算,益心泰治疗心力衰竭的作用机制是一个多成分-多靶点-多通路的复杂过程,其调节机制涉及心肌细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。     

基于网络药理学探讨苓桂术甘汤治疗慢性心力衰竭的作用机制

目的：基于网络药理学方法筛选苓桂术甘汤的活性成分及核心靶标,进一步探讨其防治慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure,CHF）潜在分子机制。方法：在中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）检索苓桂术甘汤的活性成分,并预测活性成分作用靶点,采用GeneCards数据库筛选CHF的疾病靶点,运用R语言软件筛选药物与疾病的共同靶点,应用Cytoscape3.7.2软件构建药物活性成分-疾病靶点相互作用网络,应用STRING 11.0构建共同靶点蛋白质相互作用网络,并用Cytoscape3.7.2对蛋白质-蛋白质相互作用网络进行拓扑分析,R语言软件对共同靶点进行基因本体论富集分析、京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析,同时应用Cytoscape 3.7.2软件构建KEGG通路与富集蛋白的相互作用关系网络。结果：获得苓桂术甘汤有效生物活性成分95个,与CHF相关的靶点有72个,这些靶点主要涉及对营养水平的反应、对脂多糖的反应、循环系统中的血管过程、对活性氧的反应等生物学过程,并主要富集在糖尿病并发症中的晚期糖基化终末产物-糖基化终末产物受体（AGE-RAGE）、流...