两性霉素B脂质体在病人中的药代动力学及耐受性

机会致病真菌感染,是免疫受损(imm-unocompromised)病人发病和死亡原因之一。患血癌病人,感染真菌的发病率在20％～40％之间,病死率则大于70％。自1958年推荐两性霉素B以来,至今仍保持它作为治疗严重真菌感染首选药物,尽管治疗中出现急慢性毒副反应,时常须更改或中断治疗。目前正研究用脂质体两性霉素B,作为新型设计的释放系统,以图达到避免毒副反应和发挥更好的抗真菌效果。1982年以来,GraybilTaylor Lopez-Berestein、Sculier,Ringden     

两性霉素B脂质体的制备及药动学

目的:制备两性霉素B脂质体并对其药动学进行研究。方法:采用有机溶剂注入法制备两性霉素B脂质体,用微射流进行整粒,用动态光散射法测定粒径,采用Ultrafree-CL离心超滤管分离游离两性霉素B(F-AMB)与复合两性霉素B(L-AMB)检测包封率,用Wistar大鼠进行药动学研究。结果:两性霉素B脂质体平均粒径为(115±20)nm;包封率>99.9%;大鼠静脉注射,实验药与Amphotec的Cmax,AUC0~168 h和AUC0~∞无显著性差异(P>0.05)。结论:采用有机溶剂注入法制备两性霉素B脂质体具有较高包封率,在大鼠体内的药动学特征与Amphotec一致。     

RP—HPLC法测定注射用脂质体两性霉素B中两性霉素B的含量

建立用反相高效液相色谱法测定注射用脂质体两性霉素Ｂ中两性霉素Ｂ含量的方法。方法：采用ＨｙｐｅｒｓｉｌＢＤＳＣ８ＳＹＧＧ,０．０１ＭＯＬ．ｌ＾－１磷酸二四－乙腈为流动相,检测波长４０５ｎｍ。结论本法操作简单,准确,易行。     

复方两性霉素B滴眼液在兔角膜中的药代动力学

目的 研究复方两性霉素B滴眼液(抗真菌药物)兔眼局部滴用后在角膜中的药代动力学特征.方法 30只新西兰大白兔,分为10组,复方两性霉素B滴眼液双眼点药50μL,每隔5 min给药1次,共3次,分别于最后1次滴眼后5,15,30,45,60,90,120,180,240和360 min取角膜组织,用高效液相色谱法测定角膜中两性霉素B和利福平的含量,用3P97软件拟合药代动力学参数.结果 两性霉素B和利福平的主要药代动力学参数:Cmax分别为9.09和19.86 μg·g-1;t1/2分别为39.06和49.36 min;AUC分别为574.88和1 533.48 min·μg·g-1.结论 复方两性霉素B滴眼液在兔角膜中具有良好的药代动力学特征.     

脂质体两性霉素B

脂质体两性霉素Ｂ（ＬＡｍＢ）是由两性霉素Ｂ（ＡｍＢ）蚀埋入小的单层脂质体形成，改变了此药的药物动力学特性，而保存其显著的体内外抗真菌（包括白色念球菌、曲霉、隐球菌）活性及抗利什曼原虫活性，且毒性明显减少，ＬＡｍＢ最被美国食品与药品管理局批准的第一个治疗的内脏利什曼原虫（ＶＬ）的新药。其临床应用日益受到重视。     

复方两性霉素B眼用凝胶在兔眼的药代动力学

目的 观察兔眼局部应用复方两性霉素B眼用凝胶的眼内通透性和药代动力学特征.方法 将30只新西兰大白兔分为10组,每组3只（6只眼）,分别于30只兔双眼点复方两性霉素B眼用凝胶50μl后,5、15、30、45、60、90、120、180、240和360 min时取泪液,并迅速处死后取角膜和房水,测定两性霉素B和利福平的含量,计算药代动力学参数.结果 利福平有良好的眼内通透性,但房水中检测不到两性霉素B;两性霉素B和利福平在兔角膜中的达峰时间为20.96和7.57 min、达峰浓度为3.32和25.37μg/g、消除半衰期为45.34和31.69 min、浓度-时间曲线下面积为299.44和1368.91（min·mg）/g.结论 复方两性霉素B眼用凝胶可用于治疗外眼真菌感染性疾病,但其能否用于内眼真菌感染,仍需进一步研究.     

两性霉素B脂质体的制备及稳定性研究

采用薄膜－超声法制备了两性霉素B脂质体,稳定性考察的结果表明,制得的两性霉素B脂质在较低温度（4℃）条件下贮存时能保持良好的物理和化学稳定性;在近似生理条件下能较长时间地保持比较完整的脂质体结构,稳定性良好。     

超氧化物歧化酶脂质体在大鼠体内的药代动力学和组织分布

目的考察3种超氧化物歧化酶(SOD)脂质体静脉给药后在大鼠体内的药代动力学和组织分布。方法 用反相蒸发法制备SOD脂质体，采用黄嘌呤氧化酶法检测SOD活力，静脉注射给药后，测定大鼠血中SOD含量变化和不同组织中SOD含量变化。结果在血浆中，SOD水溶液、SOD普通脂质体、用DSPE-PEG2000修饰的SOD脂质体、用Tween 80修饰的SOD脂质体的半衰期分别为0.25，0.34，0.66和0.41 h；AUC分别为12.48，24.66，41.16和33.02 μg·h·mL^-1。与普通脂质体比较，经过DSPE-PEG和Tween 80修饰后的脂质体，使肝、脾中SOD的含量有不同程度的降低，脑中含量有所提高。结论3种SOD脂质体均可不同程度地延长SOD的血浆半衰期，并以用DSPE-PEG2000修饰的SOD脂质体效果最好。与普通脂质体相比，用Tween 80修饰的SOD脂质体可以提高进入脑中的SOD量，用DSPE-PEG2000修饰的SOD脂质体可以减少肝脾对SOD的摄取。     

两性霉素B与两性霉素B脂质体不良反应文献分析

目的探讨两性霉素B与两性霉素B脂质体所致不良反应的一般规律和特点,为临床合理用药提供参考。方法在CHKD期刊全文数据库、维普医药信息系统、万方数据医药系统、Medline数据库检索1977－2013年有关两性霉素B与两性霉素B脂质体不良反应的文献,并进行统计分析。结果共收集两性霉素B不良反应病例40例,两性霉素B脂质体不良反应病例24例,涉及的反应系统有泌尿系统、肝胆系统、离子紊乱、循环系统和消化系统等。结论两性霉素B与两性霉素B脂质体引起的不良反应相似,但应注意某些特殊不良反应。临床上应该做到合理用药,减少不良反应的发生。     

两性霉素B脂质体滴眼液在兔房水中的药动学

目的:探索兔眼局部应用生物黏附性两性霉素B脂质体(AmBL)滴眼液后,房水中的药动学状况。方法:32只新西兰白兔,在角膜上皮完整和刮除时,分别应用0．5％AmBL滴一眼,用0．5％两性霉素B滴眼液(AmBS)滴对侧眼作对照,于用药后0．25,0．5,1,2,3和4 h的6个时点,选取不同的白兔抽取房水,用高效液相色谱法测定房水中AmB的含量。结果:AmBL滴眼后,房水中AmB的有效抑菌浓度可维持2 h,AmBE S滴眼1 h后即近全部消除。角膜上皮完整时,AmBL的AUC和t1/2是AmBS的3．6倍和5倍;角膜上皮刮除后,AmBL的AUC和t1/2是AmBL S的3．9倍和3．2倍。结论:0．5％AmBL滴眼液具有较好的缓释作用和生物利用度,药物浓度较稳定,作用时间较长,是较有前途的局部治疗真菌性角膜炎的新型缓释制剂。     

基于FAERS数据库两性霉素B脱氧胆酸盐与脂质体不良事件信号挖掘研究

目的 利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库分析两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-D）与两性霉素B脂质体（L-AmB）的风险信号,为临床合理用药提供参考。方法 基于FAERS数据库提取AmB-D和L-AmB 2004年第1季度—2023年第4季度的不良事件报告,并导入SAS 9.4软件中进行数据清理与分析,采用报告比值比法（ROR）、比例报告比值法（PRR）、英国药品和健康产品管理局综合标准（MHRA）及贝叶斯可信区间递进神经网络法（BCPNN）进行不良事件信号挖掘。结果 分别检索到AmB-D与L-AmB的药品不良事件报告1 308、4 304份。AmB-D与L-AmB发生频次最多的不良反应均为低钾血症和急性肾损伤。AmB-D与L-AmB肾脏及泌尿系统疾病不良事件报告比例接近,提示临床可能低估了脂质体的肾毒性。并挖掘到AmB-D较强的可疑不良事件信号为免疫重建炎性综合征、白质病变;L-AmB的可疑信号为中毒性表皮坏死松解症、免疫重建炎性综合征、β2微球蛋白升高、脾损害和血管内溶血,说明书中未注明,应予以重视。结论 AmB-D与L-AmB可疑不良事件信号的挖掘,大多数与说明书记录的一致,但仍发现新的信号,需积极监测。     

高效液相色谱法测定两性霉素B在家兔体内的血药浓度及药动学

目的：建立血浆中两性霉素B浓度的HPLC测定方法,并用此方法研究两性霉素B在家兔体内的药动力学,方法：血浆经处理后,采用PlatinumC18柱以乙腈-0.005mol.L^-1EDTA-2Na(60:40)为流动相,在紫外405nm处检测。结果：两性霉素B浓度在0．05－12．8ug.ml^-1范围内与色谱峰面积呈良好的线性关系,血浆中药物最低检测浓度为0．005ug.ml^-1,高中低三种浓度的日内及日间RSD％（n=5)分别为（0．34－1．71％）和（0．25－6．78）％,方法回收率和绝对回收率分别为（100．03－105．19）％和（92．18－95．21）,药动研究表明,家兔静脉注射单剂量的两性霉素B后其体内血药浓度时间数据符合权重为1／C的三室模型。结论：本方法操作简便,结果准确可靠,很好的满足两性霉素B血药浓度测定及药动学的研究。     

Pharmacokinetics of amphotericin B in rats as a function of dose following constant-rate intravenous infusion

Amphotericin B (AmB) is widely used for the treatment of systemic mycoses. The current therapeutic regimens for this drug are complex and somewhat empirical, in part because of very limited information about the disposition kinetics of this agent. In this study, we examined the disposition kinetics of AmB as a function of dose and estimated clearance values using a steady state study design in an animal model. Groups of male Sprague-Dawley rats were given diferent two-step infusion regimens to achieve three different steady state concentrations (i.e., three different total infused doses). We observed no significant differences in systemic clearance among the three AmB doses studied. Similarly, only small differences were seen in volumes of distribution as a function of dose. However, renal clearance decreased significantly as the total infused dose was increased (0.76 ± 0.33, 0.86 ± 0.24, and 0.37 ± 0.04mL min^?1 kg^?1 for the lowmedium and high-dose groups, respectively; p < 0.05). Signs of renal impairment were observed in the high-dose group, as documented by decreased creatinine clearance. Dose-dependent renal clearance may have ben due either to nephrotoxicity associated with the high dose of AmB and/or to saturation of an active secretion process. Furthermore, clearance values estimated from steady state conditions were similar to those from time-averaged values (based on the estimation of area under the plasma concentration-time profile). This suggests that clearance calculations from time-averaged concentrations provide reasonable estimates, since steady state plasma concentrations could be reliably determined. However, the possibility that a true tissue steady state condition was not achieved with our study design cannot be ruled out. Further investigation is necessary to identify the renal excretion mechanisms of AmB and to reach steady state tissue concentration to confirm the estimation of systemic clearance.     

RMP-7对两性霉素B脂质体跨血脑屏障能力的药效学研究RMP-7对两性霉素B脂质体跨血脑屏障能力的药效学研究

目的研究两性霉素B脑靶向脂质体对小鼠脑膜炎的治疗作用。方法用薄膜超声法制备两性霉素B脂质体和两性霉素B脑靶向脂质体,测定其包封率和浓度;建立小鼠的脑膜炎模型,研究了两性霉素B脂质体的疗效。结果两性霉素B脂质体的包封率为(93.3±1.8)%;脑内注射白色念珠球菌2 h使小鼠形成脑膜炎模型;将两性霉素B制成脑靶向脂质体,能显著延长脑膜炎小鼠的生存期。结论与普通两性霉素B脂质体相比,两性霉素B脑靶向脂质体能显著提高对小鼠脑膜炎的治疗作用,使小鼠的存活期延长一倍。     

维甲酸脂质体在小鼠体内的药物动力学及组织分布

目的考察2种全反式维甲酸(ATRA)脂质体静脉给药后在小鼠体内的药物动力学和组织分布。方法分别采用不饱和豆磷脂(SPC),以及SPC与聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)以一定比例混合的混合物为膜材,利用乙醇注入法制备全反式维甲酸普通脂质体和长循环脂质体,静脉注射后采用HPLC法测定小鼠血浆及各组织中的药物浓度。结果普通脂质体和长循环脂质体的AUC分别是以游离药物给药组的2.58倍和5.00倍,t1/2分别由2.66 h延长至3.74 h和6.39 h,脂质体在肝中分布显著增加。结论2种ATRA脂质体能够延缓药物释放,增强药物靶向性。     

Population pharmacokinetics of amphotericin B in children with malignant diseases

AIMS: To construct a population pharmacokinetic model for the antifungal agent, amphotericin B (AmB), in children with malignant diseases. METHODS: A two compartment population pharmacokinetic model for AmB was developed using concentration-time data from 57 children aged between 9 months and 16 years who had received 1 mg kg(-1) day(-1) doses in either dextrose (doseform=1) or lipid emulsion (doseform=2). P-Pharm (version 1.5) was used to estimate the basic population parameters, to identify covariates with significant relationships with the pharmacokinetic parameters and to construct a Covariate model. The predictive performance of the Covariate model was assessed in an independent group of 26 children (the validation group). RESULTS: The Covariate model had population mean estimates for clearance (CL), volume of distribution into the central compartment (V) and the distributional rate constants (k12 and k21) of 0.88 l h(-1), 9.97 l, 0.27 h(-1) and 0.16 h(-1), respectively, and the intersubject variability of these parameters was 19%, 49%, 55% and 48%, respectively. The following covariate relationships were identified: CL (l h(-1)) = 0.053 + 0.0456 weight (0.75) (kg) + 0.242 doseform and V (l) = 7.11 + 0.107 weight (kg). Our Covariate model provided unbiased and precise predictions of AmB concentrations in the validation group of children: the mean prediction error was 0.0089 mg l(-1) (95% confidence interval: -0.0075, 0.0252 mg l(-1)) and the root mean square prediction error was 0.1245 mg l(-1) (95% confidence interval: 0.1131, 0.1349 mg l(-1)). CONCLUSIONS: A valid population pharmacokinetic model for AmB has been developed and may now be used in conjunction with AmB toxicity and efficacy data to develop dosing guidelines for safe and effective AmB therapy in children with malignancy.     

高效液相色谱法测定人血浆中两性霉素B浓度

目的　测定人血浆中两性霉素B浓度。方法　色谱柱为SupelcosilLC 18 DB( 4 .5mm× 2 5 0mm ,5 μm) ,流动相为0 .0 2 5mol/L乙二胺四乙酸二钠 (EDTA 2Na) 乙腈 ( 5 0∶5 0 ) ,柱温 :2 5℃ ,流速 1.0mL/min ,检测波长 4 0 5nm。结果　人血浆中两性霉素B浓度在 0 .0 5～ 4 .0 μg/mL范围内线性关系良好 ,回归方程为 :C =5 .0 4× 10 -6A + 0 .0 7(r =0 .9994 )。高、中、低 3个浓度平均回收率为 ( 98.4± 6 .9) % ;日内RSD≤ 3.5 % ,日间RSD≤ 7.6 %。结论　本法灵敏、快速、重现性好 ,分析时间短 ,可用于临床药代动力学研究及血药浓度监测     

兔眼玻璃体腔两性霉素B的高效液相色谱法测定

目的:建立高效液相色谱(HPLC)法测定新西兰大白兔眼玻璃体腔两性霉素B.方法:兔眼玻璃体溶液两性霉素B标本100μL经过冷冻干燥后,加入乙腈-水(70:30)20 μL去蛋白,并溶解浓缩回收目标药物,13 000r·min-1离心5 min,取10 μL进样分析.色谱条件为流动相:乙腈-10 mmol·L-1磷酸二氢钠溶液(35:65),流速:0.20 mL·min-1,C18色谱柱,柱温:25℃,检测波长:410nm.结果:两性霉素B在3～500μg·L-1内线性关系良好(r=0.998 8),高、中、低3种浓度的方法回收率为99%～108%,绝对回收率为83%～93%;日内、日间RSD分别为3.1%～12.6%,3.8%～12.9%;检测灵敏度为1μg·L-1.结论:本方法适用于兔眼玻璃体腔两性霉素B的定量分析,过程简单,方法稳定,结果可靠.