血脑屏障转运体研究现状

血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）结构和功能的完整是维持中枢神经系统（CNS）内部稳态的关键。本文对BBB上营养物质转运体和清道夫受体研究现状进行概述,详细介绍一些转运体的结构、功能、分布、调控信号通路、转运机制以及影响它们表达的因素。阐明这些要素,利于更多药物作用新靶点的发现并为改善脑部耐药及治疗中枢神经系统疾病提供思路和策略。     

血脑屏障上ABC转运体与中枢神经系统疾病相关性的研究进展

ABC转运体作为血脑屏障上一类重要的外排转运体,介导了内源性物质、药物及环境毒素的外排过程。疾病状态下,ABC转运体的功能及表达会发生改变,有些疾病会导致转运体过表达或者活性增强,引发耐药现象;还有一些疾病会引起转运体损伤,导致毒素蓄积脑内,加剧疾病的发展。将各种脑部疾病与ABC转运体之间的关系研究清楚,将有助于阐明致病机制,并可为改善脑部耐药及治疗中枢神经疾病提供思路和策略。本文就这一问题,综述了血脑屏障ABC转运体在多种疾病状态下功能与表达的变化,及这些改变对疾病产生的影响,并初步探讨了相关机制,提出了一些改善耐药和治疗疾病的策略。     

ABC家族转运体与糖尿病

糖尿病是一种常见的全身性慢性代谢疾病,其发病过程伴随着血糖、血脂和激素水平的失调,并由此引发高血脂、动脉粥样硬化、心肌病等并发症.ABCA,ABCB,ABCC,ABCG等ABC家族转运体有可能参与糖尿病及其并发症发病机制.如ABCA1和ABCG1促使细胞内的胆固醇泵出,进入高密度脂蛋白通路,减少巨噬细胞中的胆固醇沉积,防止巨噬细胞转化为泡沫细胞;ABCG5和ABCG8抑制肠道膳食中脂类吸收,并促进胆固醇通过胆汁排泄;表达在胰岛β细胞上的ABCC8作为钾通道的调节亚基控制胰岛素的释放,维持血糖平衡;ABCB1,ABCC1-ABCC5以及ABCC2是药物转运相关的外排蛋白,影响着其底物药物的体内过程,也参与体内内源性物质的转运.上述ABC家族转运体缺失或变异有可能诱发糖尿病及其并发症;而糖尿病状态下体内环境的变化也会改变这些ABC家族转运体表达与功能,进一步加剧了病情的发展.本文讨论了糖尿病及与之相关的四类ABC家族转运体,以期深入理解两者之间的相互作用,为糖尿病研究和治疗提供新思路.     

癫痫疾病中P-糖蛋白转运体的调控通路及治疗研究进展

由于位于血脑屏障的P-糖蛋白(P-gp)转运体,限制了治疗药物进入脑内发挥疗效,从而导致了很多中枢神经系统疾病治疗的失败.最新的国内外研究发现,在癫痫状态下P-gp的表达会显著增加,影响治疗药物的转运并降低疗效.本文就P-gp抑制剂的发展及P-gp在癫痫中被激活的信号通路、相关靶点、和在其他疾病中的研究进展做一综述.     

血脑屏障上γ-氨基丁酸转运体及其相关基因的分布

目的　明确γ 氨基丁酸 (GABA)转运体 (GAT)超家族成员基因在血脑屏障上的分布及寻找相关的新成员。方法　在体灌注磁珠标记脑微血管 ,体外磁选获得不含完整神经细胞的微血管片段 ;设计GAT超家族成员基因的同源引物 ,以脑微血管tRNA为模板 ,采用RT PCR扩增目的片段 ,测序聚丙稀酰胺凝胶电泳分离特异扩增产物 ,对特异条带分别克隆、测序。应用Blast软件将测得序列与Genebank中的所有已知序列比对分析。结果　对纯化血管的tRNA进行RT PCR ,产物经PAGE电泳分离 ,分别克隆、测序 ,获得B1～B7共 7个不同的核苷酸序列。B3、B5的全序列与大鼠GAT 2、BGT 1的部分序列高度同源 ,B7的全序列与牛磺酸转运体TAUT的部分序列高度同源 ,其它 4个表达序列标签 (EST)B1、B2、B4、B6已提交Genbank的dbEST ,B1(Genebank接受号 :CF35 896 5 )、B2 (CD5 6 8346 )、B4 (CF35 896 6 )和B6(CD5 6 8347)的部分序列与Genbank中的一些序列有一定的同源性 ,但与GAT成员的同源性低。结论　血脑屏障上存在GAT 2、BGT 1两个GAT亚型和TAUT基因 ,可能负责跨血脑屏障的GABA转运。与GAT有关的 4个EST序列的基因及功能有待进一步阐明。     

前列腺癌发生发展相关信号转导通路的研究进展

前列腺癌的发生与发展经历一系列复杂的过程,细胞内信号通路的异常是前列腺癌发生发展的重要机制之一。研究表明Hedgehog 信号通路、Wnt 信号通路、Notch 信号通路和MAPK 信号通路与前列腺癌的发生、浸润、转移等有密切关系。本文就现阶段与前列腺癌发生发展相关的信号转导通路的研究进展作一简要综述,以期为临床早期诊断和防治前列腺癌提供新的靶点和参考。     

免疫调节相关的信号转导通路研究现状

随着现代分子生物学的迅速发展及其在免疫学研究中的广泛应用,人们已发现多种信号转导通路与免疫调节相关。目前研究较多的主要有TLRs信号通路、JAK-STAT信号通路、T细胞活化通路、B细胞活化通路等。这些信号转导通路任何环节发生异常均会导致疾病发生。     

血脑屏障上葡萄糖转运体1研究进展

葡萄糖是中枢神经系统主要的能源物质,葡萄糖转运体（glucose transporter proteins,GLUTs）家族是哺乳动物细胞葡萄糖转运的主要载体,目前发现有13个成员。基于序列的相似性和同源性,GLUTs家族分为三类,第一类：GLUT1~GLUT4,主要运输葡萄糖;第二类：GLUT5,GLUT7,GLUT9和GLUT11,主要转运果糖;第三类：GLUT6,GLUT8,GLUT10,GLUT12和HMIT,其功能尚不清楚。其中GLUT1以异构体的形式广泛存在于多种细胞,但45 000GLUT1是介导葡萄糖跨血脑屏障的主要转运体。一些中枢神经系统疾病使GLUT1表达和功能改变,从而使糖转运过程受到干扰或糖代谢功能障碍。近来研究显示,GLUT1能介导经糖基化修饰的前体药物跨膜运输,因此,靶向于葡萄糖转运体跨血脑屏障的运载方法将会引起研究者更广泛的关注。     

肠道ABC转运体的结构、功能及其调节的研究进展

肠道转运体由于在控制药物吸收、分布和代谢等药物动力学过程中起重要作用,目前已引起研究者的高度重视。根据底物跨膜转运方向转运体分为内转运体和外转运体两类。其中,内转运体主要介导氨基酸、核酸等营养物质的转运;而外转运体主要介导药物排泌,它们主要表达于肠道上皮细胞的顶膜上,能转运阴离子、氨基酸、多肽、糖类分子、维生     

细胞裂亡及其信号转导通路的研究

细胞死亡有坏死、凋亡、裂亡等多种方式.细胞裂亡是指细胞经过一次有丝分裂后才开始死亡的现象.本文综述了细胞裂亡现象的发现、基本特征、信号转导通路及其在抗肿瘤抗生素研究中的应用.     

血脑屏障上的转运蛋白及中药有效成分跨血脑屏障转运研究进展

本文介绍了血脑屏障的结构、功能及该部位的转运蛋白(ATP结合盒转运蛋白和溶质载体转运蛋白),以及它们在血脑屏障转运过程中的作用.通过脑微血管内皮细胞模型和在体脑微透析技术,定性定量地探讨了转运蛋白在中药有效成分跨血脑屏障中的作用.     

甘露醇诱导大鼠血脑屏障开放的影响因素分析

目的：研究动脉内输入甘露醇诱导血脑屏障（blood-brain barrier ,BBB）开放的影响因素，方法：经大鼠颈外动脉插管不同浓度甘露醇（20％和25％）以不同速度和不同时间用微量输液泵输入大鼠的颈内动脉，考察在输入25％甘露醇后不同保留时间（0、2、4、6、8min）注入伊思蓝时显示的BBB开放最佳时间点，考察输入甘露醇的浓度，输入速度和时间变化对甘露醇诱导BBB开放的影响；并按性别和体重分别统计死亡率，观察性别和体重对大鼠输入甘露醇耐受性的影响。结果：以0.12ml.s^-1,30s输入25％甘露醇3.6ml后2min时BBB开放程度最好，20％甘露醇几乎无开放BBB的作用，输入25％甘露醇的速度减慢或输入时间缩短将降低BBB的开放程度，体重影响大鼠对甘露醇的耐受性，体重较大时耐受性较高，结论：影响甘露醇诱导BBB开放的因素有：甘露醇的浓度，输入甘露醇的速度和时间及输入甘露醇后的保留时间，对输入甘露醇的耐受性与动物的体重有关而和性别无关。     

喹诺酮类抗菌药转运机制研究

抗菌药物的疗效受病原体耐药、体内药物浓度及药物－药物相互作用等多种因素影响,而药物的转运方式及相应的载体蛋白对药物的疗效具有重要的作用。因此,本文对喹诺酮类抗菌药的转运机制及可能参与的载体蛋白进行收集与探讨。     

慢性肝损伤对大鼠脑内P-GP及MRP2功能和表达的影响

血脑屏障（BBB）通过其特有的紧密连接结构和多种药物外排转运体表达以达到限制外周物质进入脑内,保持脑内环境稳态作用。在BBB上主要介导药物/毒物外排的转运体是ATP结合盒（ABC）转运体,包括P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和多药耐药相关蛋白（MRPs）。ABC转运体可促进脑内毒物外排或限制毒物入脑,防止脑内毒物蓄积,但这也是多种中枢疾病治疗药物难以入脑,导致治疗失败的原因之一。近来研究显示一些疾病包括中枢神经疾病、糖尿病和肝损伤均可改变BBB上ABC转运体功能与表达,使药物脑内分布改变,导致药物中枢活性或毒性增加。概述几种神经系统疾病、糖尿病和肝损伤等疾病状态下,BBB上ABC转运体功能与表达改变及其临床意义,以期为各疾病状态下的药物-药物相互作用研究提供参考,并为新治疗策略提供思路。

     

吉西他滨介导胰腺癌细胞三磷酸腺苷结合转运体G2质膜移位诱发耐药的研究

目的探讨三磷酸腺苷结合转运体G2(ABCG2)与胰腺癌采用吉西他滨化疗抵抗的相互关系。方法观察胰腺癌手术患者的癌和癌旁组织免疫组化及胰腺癌细胞系中ABCG2的表达,流式细胞术测定胰腺癌细胞系在吉西他滨刺激0、3、12、24、48、72 h后的ABCG2膜表达结果,选择高表达水平的PANC-1细胞株进行相关机制试验。观察吉西他滨作用0、15、30、45、120、180 min后P-AKT表达水平,及用PI3K/AKT抑制剂LY294002或AKT si RNA阻断AKT表达后ABCG2表达水平和生存率变化。免疫荧光共聚焦技术观察在对照、吉西他滨、LY294002和吉西他滨+LY294002 4种实验条件下细胞膜膜表面的ABCG2蛋白表达变化。结果 ABCG2蛋白表达量在胰腺癌组织中较癌旁组织明显增高,ABCG2+细胞在不同病理分化程度的胰腺癌细胞中均有表达。胰腺癌细胞系在吉西他滨刺激后总ABCG2水平无明显变化,而ABCG2+细胞数有明显增加。PANC-1在吉西他滨刺激后细胞总ABCG2蛋白表达无明显变化;p-AKT蛋白表达水平呈现增加趋势;ABCG2+细胞数明显增加,并呈时间相关性。LY294002或LY294002+吉西他滨处理细胞后ABCG2总蛋白表达无明显变化,si RNA-AKT2基因敲除或LY294002处理后,肿瘤细胞对吉西他滨的敏感性明显增加。免疫荧光共聚焦表明吉西他滨调节胰腺癌PI3K/AKT信号分子,介导ABCG2质膜移位。结论吉西他滨活化PI3K/AKT信号分子,促进ABCG2质膜移位,抑制胰腺癌化疗敏感性。     

Rolipram对THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞胆固醇流出和ABCA1表达的影响

目的　以THP 1巨噬细胞源性泡沫细胞为研究对象 ,探讨磷酸二酯酶抑制剂rolipram对THP 1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1表达及细胞内胆固醇流出的影响。方法　用液体闪烁计数器检测细胞内胆固醇流出 ,运用逆转录 -多聚酶链反应和Westernblot印迹分别检测ABCA1mRNA与ABCA1蛋白的表达 ,采用低pH值EIA法测定细胞内cAMP水平。结果　实验显示PDE4抑制剂rolipram能引起THP 1巨噬细胞源性泡沫细胞cAMP水平、ABCA1表达和apoA 1介导的胆固醇流出成平衡增加 ,而细胞内总胆固醇、游离胆固醇与胆固醇酯明显减少。结论　PDE4抑制剂rolipram增加THP 1巨噬细胞源性泡沫细胞ABCA1表达及细胞内胆固醇流出 ,这为防治动脉粥样硬化发生发展提供一个新的策略     

ABCG2在乳腺癌及癌旁组织中的表达及临床相关性研究

目的研究ATP结合盒转运体基因2（ABCG2）在乳腺癌及癌旁组织中的表达并探讨其与临床病理特征的相关性。方法收集经手术治疗并有明确病理诊断的初治乳腺浸润性导管癌患者的石蜡标本共112例,进行免疫组织化学检测ABCG2的表达情况,分析其与临床病理特征的相关性。结果 ABCG2在乳腺癌组织的表达高于癌旁组织,差异有统计学意义（P〈0.05）,在乳腺癌组中的表达率为51.8%,其表达情况与腋淋巴结转移、临床分期有关（P〈0.05）,与月经状况、年龄、脉管癌栓、肿瘤大小、雌激素受体、孕激素受体及HER2-2表达等无关（P〉0.05）。结论 ABCG2在乳腺癌组织的表达高于癌旁组织,ABCG2＋与乳腺癌细胞的生长、转移有关。     

神经血管单元信号通路机制研究进展

脑缺血是一类严重危害人类健康的脑血管疾病。近年来针对脑缺血保护研究逐渐从单一的神经保护转变为对神经和血管整体的保护,并由此提出了神经血管单元的概念。鉴于目前治疗脑缺血的药物仍存在诸多局限性,因此寻求新的治疗方法十分必要。神经血管单元研究目前仍是热点,其涉及到许多分子水平上的信号传递,而基于这些的信号通路至今仍未明确。本文主要针对目前神经血管单元所涉及的信号通路作一综述,希望有助于更进一步认识神经血管单元。