JAK1/2抑制剂 momelotinib 的合成工艺研究

目的对JAK1/2抑制剂momelotinib的合成工艺进行优化。方法以4-甲基苯硼酸为起始原料,依次经氧化、苯硼酸酯化、Suzuki偶联和成酰胺缩合得到中间体N-(氰甲基)-4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酰胺(6);以4-氟硝基苯为另一起始原料,经亲核取代和还原反应制得中间体4-(4-吗啉基)苯胺(9);中间体6与中间体9经C-N偶联制得目标化合物momelotinib。结果与结论目标化合物的结构经MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR确证。总收率为38.8%(以4-甲基苯硼酸计),产品纯度达99.90%(HPLC法)。本路线的原料廉价易得,涉及的中间体均易制备并纯度较高,所用试剂均为常用试剂,反应条件温和,后处理简单,可为工业化生产提供参考。     

依则替米贝的合成工艺改进

目的改进降血脂药依则替米贝的合成工艺。方法以对羟基苯甲醛为起始原料,经羟基保护、缩合、环合3步反应制得中间体trans-1-(4-氟苯基)-3-(2-氯甲基)-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(4);以对氟扁桃酸为起始原料,经还原、溴代、羟基保护3步反应得到中间体(R)-α-三甲基硅氧基-4-氟苯基溴乙烷(7);中间体4和7经偶联反应得到目标产物依则替米贝。结果与结论中间体和目标物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为3.4%(以对羟基苯甲醛计)。新合成路线起始原料价格低廉、操作简便、收率高、反应条件温和,适合工业化生产。     

苹果酸舒尼替尼的合成方法改进

目的 合成抗肿瘤药苹果酸舒尼替尼。方法 以二乙烯酮和乙酰乙酸叔丁基酯为起始原料,经酰胺化、Knorr 环合、脱羧、Vilsmeier甲酰化 4 步反应制得中间体N-[2-(二乙胺基)乙基]-2 ,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰胺,该中间体与5-氟-吲哚-2-酮经羟醛缩合、无水乙醚中成盐2步反应制得目标物苹果酸舒尼替尼。结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、HR-EI-MS谱确证,总收率为37.9%。     

噁唑烷酮类抗菌剂雷得唑来的合成

目的研究噁唑烷酮类抗菌剂雷得唑来的合成。方法以间氟苯胺为起始原料,依次经取代、碘代、环合、Suzuki偶联反应得到中间体(5S)-N-{[3-[4-(4-甲酰基苯基)-3-氟苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(5);以对甲氧基氯苄为原料,经取代、Husigen-Click环加成反应得到中间体[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲胺(8);中间体5和8经还原胺化反应得到中间体(5S)-N-{[3-[2-氟-4'-({[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基甲基]氨基}甲基)联苯-4-基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺(10),再经脱保护得到雷得唑来。结果与结论雷得唑来的结构经MS、IR、~1H-NMR和~(13)C-NMR确证,纯度经HPLC测定。其收率为40.7%(以间氟苯胺计)。该路线未见文献报道,所用原料价廉易得,反应条件温和可控,后处理简便,为其工业化生产奠定了基础。     

第四代EGFR抑制剂TQB3804的合成工艺研究

目的 改进表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂TQB3804的合成路线。方法 以3-氟-4-甲基苯酚为起始原料，经硝化、甲基化得到中间体1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(4);以1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐为起始原料，经脱盐酸盐、与中间体4发生亲核取代、硝基还原反应得到中间体2-甲氧基-5-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(8);以6-氨基喹喔啉(9)为起始原料，经碘代、Buchwald偶联反应、烷基化得到中间体{6-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]喹喔啉-5-基}二甲基氧化膦(12),12与中间体8经C-N偶联反应合成目标化合物TQB3804。结果与结论目标化合物及关键中间体的结构经MS和¹H-NMR谱确证，收率为23.6%(以化合物9计),纯度为99.36%(HPLC面积归一化法)。本工艺起始原料价廉易得，后处理操作简单，总收率较高，适合大量制备，为TQB3804及其衍生物的合成工艺研究和工业化生产提供参考。     

甲磺酸伊马替尼的合成新方法

目的探索甲磺酸伊马替尼的新合成方法。方法以2-硝基-4-碘甲苯为起始原料,经还原、加成、环合、缩合及成盐共5步反应得到目标产物甲磺酸伊马替尼。中间体3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮是由3-乙酰吡啶经缩合制得;中间体4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈是由4-(溴甲基)苯甲腈经烃化反应制得。结果与结论甲磺酸伊马替尼及其中间体的结构经HRMS、~1H-NMR和~(13)C-NMR谱确证。新合成路线采用并联式反应,极大地减少了反应步骤,反应操作简单、成本较低、可控性好,路线总收率为78.4%(以2-硝基-4-碘甲苯计),对工业化生产具有重要的参考价值。     

抗肿瘤药物 linifanib 的合成

目的 合成抗肿瘤药物 linifanib 并优化其工艺。方法 以 2,6-二氟苯甲腈为原料经取代、重氮化、环合等 4 步反应制得关键中间体3-氨基-4-碘吲唑（5）;以对氟硝基苯为原料经 Suzuki 偶联、还原、缩合反应得到关键中间体1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼乙烷-2-基)苯基]脲（10）;中间体 5 与 10 经 Suzuki 偶联反应制得抗肿瘤药 linifanib。结果 目标化合物的结构经¹H-NMR 谱和质谱确证,总收率为39.4%。结论 与文献报道的工艺比较, 新工艺成本低廉,操作简单,反应时间缩短,有利于工业化生产。     

利拉利汀的合成工艺研究

目的研究利拉利汀的合成工艺。方法以甲基脲为原料,经环合、亚硝化、还原、环合、溴代、取代6步反应得到关键中间体8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮(8);再以邻氨基苯乙酮为起始原料,经缩合、环合、还原反应得到中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(11);中间体8与中间体11经亲核取代反应得到中间体12,继而与(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶发生取代反应、脱Boc保护基得到目标产物(1),其结构经1H-NM R、M S确证。结果与结论该合成路线,总收率达21.9%(以甲基脲计),原料价廉易得,反应条件温和,后处理简单,为工业化生产奠定了基础。     

4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基-苯丁酰胺的合成

目的合成阿伐他汀的关键中间体4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基-苯丁酰胺(1).方法以异丁酸、苯甲酰氯、Meldrum酸、苯胺等为原料,经氯化、缩合和胺解反应得到异丁酰乙酰苯胺(4);以苯乙酸、氯化亚砜、氟苯、溴等为原料,经氯化、烃化和溴化反应得到2-溴-1-(4-氟苯基)-苯乙酮(7),化合物4与7经烃化反应得到目标产物1.结果与结论合成路线原料易得,操作简便,收率较高,各主要化合物结构经质谱、核磁共振氢谱确证.     

Alpelisib的合成工艺改进

文章对小分子抗肿瘤药物alpelisib(BYL719,1)的合成方法进行了改进。以2,4-二溴吡啶为原料,依次经亲核取代、硅醚化保护和脱保护、甲磺酰化及取代等5步反应引入三氟甲基得到关键中间体4-溴-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶(8)。中间体8与[2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基噻唑-5-基]硼酸在钯催化下,经Suzuki偶联反应得[4-甲基-5-[2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯,再进行脱Boc保护及缩合等反应得到目标化合物1,总收率约15.9%。     

普卢利沙星的合成

目的改进氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星的合成工艺.方法以3,4-二氟苯胺为起始原料经过8步反应制得关键中间体(±)6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(10),化合物10经氢氧化钾水解,然后与4-(1-哌嗪基)甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(15)反应合成普卢利沙星.结果与结论合成的普卢利沙星的结构经元素分析和1H-NMR确证,总收率为18.6%.     

5-氟胞嘧啶核苷的合成

5-氟胞嘧啶核苷(1)是曾作为抗肿瘤药研发的氟西他滨(flurocitabine)的合成中间体[1],1964年报道的合成路线[2]反应条件苛刻,操作繁琐,收率仅24%～27%.本研究参考相关文献[3～6],以六甲基二硅氮烷(HMDS)和三甲基氯硅烷(TMSCl)为硅烷化试剂,与5-氟胞嘧啶(2)反应制得2,4-二(三甲基硅烷基)-5-氟胞嘧啶(3),3与四乙酰核糖缩合得2',3',5'-三乙酰基-5-氟胞嘧啶核苷(4),最后氨解制得1(图1).操作简便,条件温和,总收率46%.     

索非布韦的合成工艺改进

目的对索非布韦进行合成工艺改进以提高其收率。方法以(2'R)-N-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷-3',5'-二苯甲酸酯(6)为起始原料,于弱酸条件下选择性脱去氮上的保护基,碱性条件下脱去氧上的苯甲酰基,制得关键中间体(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(8);以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、二氯磷酸苯酯和五氟苯酚为原料合成稳定的磷酰胺试剂(5);磷酰胺试剂选择性对中间体8的5'位羟基进行亲核取代反应得终产物索非布韦。结果与讨论通过1H-NM R、13C-NM R、M S、IR及mp对索非布韦进行了结构确证,HPLC检测质量分数达99.6%,以原料6计算,总收率为14.97%。     

富马酸替诺福韦酯的合成工艺改进（英文）

目的合成抗病毒药物富马酸替诺福韦酯并进行工艺改进。方法以亚磷酸二乙酯和多聚甲醛为原料,经缩合、酯化反应制得对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(4);再以(S)-缩水甘油为起始物,经氢化还原、缩合反应制得(R)-碳酸丙烯酯(7),7与腺嘌呤反应合成(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(8),8经醚化、水解反应得到替诺福韦(10),再经氯甲基碳酸异丙酯酯化、与富马酸成盐得到目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经MS、1H-NMR谱予以确证,该合成路线的总收率提高到30.4%(文献报道的最高收率为21%)。     

依诺格雷的合成工艺研究

目的研究依诺格雷的合成工艺。方法以3,4-二氟苯胺为起始原料,经取代、环合、氧化、成酯、环合、脱保护、取代等8步反应制得关键中间体3-(4-氨基苯基)-6-氟-7-甲氨基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(13);以2-氯噻吩为原料,经取代和两步氨解制得中间体5-氯噻吩-2-磺酰胺基甲酸乙酯(4);中间体13与中间体4经氨解反应制得目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、MS等确证。总收率达19.6%(以3,4-二氟苯胺计)。与文献报道的工艺比较,该路线操作简便、条件温和、反应时间缩短,有利于工业化生产。     

PARP1抑制剂AZD5305合成工艺研究

目的 优化PARP1抑制剂AZD5305的合成工艺。方法 以6-甲基-5-硝基烟酸乙酯为原料，经过缩合、氧化、Wittig反应、氢化、脱氢、还原反应制备中间体3-乙基-7-(羟甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(8);以5-溴吡啶-2-甲酸甲酯为原料，经钯催化偶联、氨解、脱保护基制备中间体N-甲基-5-哌嗪-1-基-吡啶-2-甲酰胺(12);将中间体8氯代后与中间体12反应制得AZD5305。结果与结论目标化合物结构经MS和NMR确证，优化后的工艺条件更加温和，操作简单，生产成本低，产品质量稳定可控。     

PI3K抑制剂pictilisib的合成工艺改进

目的改进pictilisib的合成工艺。方法以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料,经环合、氯代、取代、甲酰化,制得2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛,再经还原、氯代、缩合制得关键中间体2-氯-6-[(4-甲磺酰哌嗪-1-基)甲基]-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶,该中间体与2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼环戊烷-2-基)-2H-吲唑经Suzuki偶联、脱保护成盐、碱化得到目标化合物。结果与结论目标化合物结构经1H-NMR、13C-NMR、IR及MS谱确证,总收率为34.2%(以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯计)。与文献报道的工艺相比,该路线操作简单、条件温和、收率较高,适用于工业化生产。     

3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰氯的合成

目的 研究抗生素氟氯西林钠的关键中间体3-(2'-氯-6'-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑甲酰氯的合成方法,使之适合工业化生产.方法 以2-氯-6-氟苯甲醛为原料,经肟化、氯化、环合、水解、酰氯化等步骤制得目标化合物.结果 合成产物的化学结构经IR,1H-NMR,13C-NMR and MS确证,总收率为60.2%.结论 此方法收率高,成本低,适合工业化生产.     

瑞格列奈的合成

邻氟苯甲醛经格氏反应得1-(2-氟苯基)-3-甲基丁醇,经NaOCl氧化制得1-(2-氟苯基)-3-甲基丁酮,再经哌啶胺解、成肟和NaBH_4还原制得3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺,经N-乙酰-L-谷氨酸拆分、与3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸缩合、水解制得抗糖尿病药瑞格列奈,总收率为9.5%。     

靶向 Trk 抗肿瘤药物 larotrectinib 的新合成方法

目的改进抗肿瘤药larotrectinib的合成路线。方法以4-氯丁酰氯和N,O-二甲基羟胺盐酸盐为起始原料,经取代、格氏交换、缩合、还原、环合、成盐得到2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷,其与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶反应得到中间体(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶,该中间体经硝化、还原后再与(S)-3-羟基吡咯烷盐酸缩合得到目标物larotrectinib。结果与结论合成larotrectinib的总收率为13.3%(以N,O-二甲基羟胺盐酸盐计),目标物及关键中间体的结构经MS、~1H-NMR谱确证。与原研专利路线相比,新合成路线使用了廉价易得的原料,提高了反应收率,优化了反应条件,可为工业化生产提供参考。