11β-羟类固醇脱氢酶Ⅰ型在代谢综合征中的作用及药物干预研究进展

综述11β-羟类固醇脱氢酶Ⅰ型(11β-HSD1)在代谢综合征中的作用及药物干预研究概况。11β-HSD1在脂肪细胞中通过c-Jun氨基末端激酶(JNK)活化介导胰岛素抵抗;己糖-6-磷酸脱氢酶可活化11β-HSD1,引起胰岛素抵抗;11β-HSD1对海马(杏仁核)-HPA轴有双向调节作用。研究发现,某些中药单体及复方可通过11β-HSD1治疗代谢综合征。     

选择性抑制11β-HSD1的天然产物研究进展

11β-羟类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)是糖皮质激素的代谢酶。研究表明,抑制局部11β-HSD亚型11β-HSD1的高表达,降低糖皮质激素的局部效应,成为治疗糖尿病和代谢综合征的一种新策略,所以选择性11β-HSD1抑制剂的研究,将成为2型糖尿病新药开发的一个方向。天然产物是新药开发的宝库和源泉,综述近10年来关于选择性抑制11β-HSD1的天然产物的研究进展,以期为11β-HSD1抑制剂的研究开发提供参考。     

11β-羟基类固醇脱氢酶活性测定法的开发和应用:柴朴汤成分对酶活性的作用

据报道,柴朴汤能够抑制人体内的11β-羟基类固醇脱氢酶(HSD)活性,使血清中强的松龙(PSL)的浓度升高。但是,同样含有甘草甜素的小柴胡汤却不能使血清中PSL的浓度升高,这表明还有某些未知的成分对11β-HSD活性有影响。为此,首先开发了一种简便的测定11β-HSD活性的方法。即将大鼠肝匀浆用于酶反应,以应用注射器型小型层     

左归丸对GDM大鼠胎盘组织11 β-HSD1表达的影响

目的:探讨左归丸对妊娠糖尿病大鼠胎盘组织11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)基因表达水平的影响。方法:育龄雌性SD大鼠受孕后随机分为正常妊娠组(C)、妊娠糖尿组(GDM)、胰岛素干预组(INS)、左归丸干预组(ZGW)、左归丸联合胰岛素干预组(F),每组10只;受孕当日GDM组和3个干预组按45 mg·kg-1ip链脲佐菌素(STZ)复制妊娠糖尿病模型。并于孕4 d开始给药干预(左归丸10 g·kg-1ig,胰岛素20 U·kg-1ih)。孕19 d断头取血,葡萄糖氧化酶法测定血糖;酶联免疫吸附法检测血清皮质酮、胰岛素;采用RT-q PCR技术检测胎盘11β-HSD1基因mRNA的表达水平,并进行定量分析。结果:与正常妊娠组比较,GDM组血糖水平、血清胰岛素浓度、皮质酮水平、胎盘11β-HSD1基因mRNA的表达水平均明显升高,差异有统计学意义(P0.01);与妊娠糖尿组比较,左归丸干预组血糖水平、血清胰岛素浓度、皮质酮水平、胎盘11β-HSD1基因mRNA的表达水平均明显降低(P0.05,P0.01),但仍高于正常妊娠组,联合组治疗效果优于左归丸组。结论:左归丸可降低妊娠期糖尿病大鼠血糖水平,胎盘部位有11β-HSD1基因的表达,妊娠糖尿病病理状态可影响11β-HSD1基因在胎盘的表达水平,左归丸有下调11β-HSD1基因表达水平的作用,推测可能是其改善GDM大鼠胰岛素抵抗的机制之一。     

黄芪散及其拆方对T2DM大鼠胰岛素抵抗及肝组织11β-HSD1，PEPCK的影响

目的:通过糖皮质激素联合高脂喂养建立2型糖尿病(T2DM)大鼠模型,观察黄芪散及其拆方对T2DM大鼠胰岛素抵抗及肝组织11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1),磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)mRNA与蛋白表达的影响。方法:SD大鼠适应性饲养1周后,将大鼠随机分为正常组,糖皮质激素组(GC),高脂饮食组(HFD),高脂+糖皮质激素复合模型组(HFD+GC),罗格列酮组,黄芪散处方1组(HQS-1,2.91 g·kg~(-1)),黄芪散处方2组(HQS-2,3.85 g·kg~(-1))和黄芪散原方组(HQS,2.96 g·kg~(-1)),每组8只。正常组和GC组大鼠喂以基础饲料,其他各组喂以高脂饲料。同时除正常组和HFD组给予等体积的生理盐水外,其他各组大鼠灌胃醋酸泼尼松龙(3.5 mg·kg~(-1),每天1次),并于1 h后灌胃相应受试药物。于给药10周后,测定各组大鼠空腹血糖(FBG)及胰岛素(FINS)含量,并计算胰岛素敏感指数(ISI);苏木素-伊红(HE)染色法观察各组大鼠肝脏病理变化;实时荧光定量-聚合酶链式反应(Real-time PCR)和蛋白质免疫印迹(Western blot)法检测肝组织中11β-HSD1,PEPCK mRNA和蛋白表达水平。结果:与正常组比较,HFD+GC复合模型组大鼠表现为高血糖、高胰岛素血症,肝细胞变性,肝11β-HSD1,PEPCK表达显著性升高(P0.01),病理学检测发现大鼠肝脏组织的病变较为明显。与HFD+GC复合模型组比较,各受试药物均不同程度地降低糖尿病大鼠FBG,FINS水平,提高ISI水平(P0.05,P0.01),对肝组织病理学形态也有不同程度的改善。比较HQS-1,HQS-2和罗格列酮的作用幅度,黄芪散原方对FINS水平及肝组织病理形态的改善更明显。HQS及其拆方均可不同程度地降低肝11β-HSD1,PEPCK mRNA和蛋白水平(P0.05,P0.01),且黄芪散原方组对11β-HSD1的降低幅度优于其他各组。结论:黄芪散具有提高胰岛素敏感性、改善肝脏病理的作用,其发挥防治糖尿病及改善胰岛素抵抗的作用机制可能与降低11β-HSD1水平有关。     

甘草酸及其苷元甘草次酸的盐皮质激素样作用研究进展

甘草酸在体内水解成甘草次酸,甘草次酸的化学结构类似于甾体激素,因此甘草酸是甘草次酸的前体药物.甘草酸和甘草次酸是甾体激素代谢失活酶(尤其是Ⅱ型11β-羟化甾体脱氢酶)抑制剂,可提高内源性和外源性皮质激素的活性.甘草酸和甘草次酸又可作为配体,与皮质激素受体结合呈现出糖皮质激素、盐皮质激素样作用.因此长期使用甘草或甘草酸类药物产生的盐皮质激素样作用可用于艾迪生病的治疗,但用于其他疾病治疗时,盐皮质激素样作用就有可能成为不良反应(主要表现为假性醛固酮增多症或高血压),约占甘草和甘草酸类药物不良反应的50％以上;并对其引起假性醛固酮增多症或高血压的机制进行了讨论.     

甘草酸及其苷元甘草次酸的糖皮质激素样作用

甘草酸在体内水解成甘草次酸,因此甘草酸是甘草次酸的前体药物,而甘草次酸的药理作用强于甘草酸.甘草次酸的化学结构类似于甾体激素.甘草次酸和甘草酸是甾体激素代谢失活酶抑制剂,可提高内源性和外源性糖皮质激素的活性.甘草次酸和甘草酸义町作为配体,与糖皮质激素受体结合,由于甘草次酸和甘草酸的糖皮质激素受体激动活性远低于糖皮质激素,因此足糖皮质激素受体的部分激动拮抗剂.临床上可将甘草酸作为弱糖皮质激素样药物应用,不仪增强糖皮质激素的作用,而且拮抗大剂量糖皮质激素的不良反应.     

二十四节气对大鼠肾上腺及睾丸3β-羟基类固醇脱氢酶活性的影响与“人与天地相应”理论的探讨

本观察了二十四节气对大鼠肾上腺皮质及睾丸间质细胞的3β-HSD活性变化。实验观察：到全年中除网状带酶活性春季略低于夏季外，弓状带，束状带及间质细胞的3β-HSD春季都显高于其他各季，在冬季，除弓状带及间质细胞活性略高外，束状带，网状带的酶活性最低，实验证明节气对肾上腺皮质和间质细胞3β-HSD活性有着明显的相关。     

左归丸对妊娠糖尿病大鼠胎鼠出生体重的影响

目的观察左归丸对妊娠糖尿病大鼠胎鼠出生体重的影响及可能作用机制。方法 SD大鼠受孕后随机分为正常对照组、妊娠糖尿病组、胰岛素干预组、左归丸干预组、联合干预组,每组10只。受孕当日除正常对照组外其余各组大鼠腹腔注射链尿佐菌素45 mg/kg建立妊娠糖尿病大鼠模型。于妊娠第3天开始左归丸干预组、联合干预组给予左归丸10 g/(kg·d)灌胃,正常对照组和妊娠糖尿病组灌胃等量蒸馏水,每日1次;胰岛素干预组、联合干预组给予诺和灵R 20 IU/(kg·d)皮下注射,每日1次,至孕18天。孕19天解剖大鼠,称胎鼠体重,检测血清、皮质酮、胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶2(11β-HSD2)mRNA和蛋白表达。结果与正常对照组比较,妊娠糖尿病组大鼠血清皮质酮水平明显升高,胎鼠体重、胎盘11β-HSD2 mRNA和蛋白表达降低(P0.05或P0.01);与妊娠糖尿病组比较,胰岛素干预组、联合干预组大鼠血清皮质酮水平均明显降低,胎鼠体重升高(P0.05或P0.01),左归丸干预组的胎鼠体重比较差异无统计学意义(P0.05),联合干预组胎盘11β-HSD2 mRNA和蛋白表达明显升高(P0.05)。结论左归丸可以改善妊娠糖尿病病理状态对胎鼠体重的影响,联合胰岛素效更佳,其机制可能是通过上调11β-HSD2的表达、降低皮质酮浓度有关。     

益肾填精中药对环境内分泌干扰物染毒大鼠睾酮合成关键酶及雄激素受体表达的影响

目的观察益肾填精中药对邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(di-2-ethylhexylphthalate,DEHP)及氯氰菊酯(cypermethrin,CYP)染毒大鼠睾酮合成关键酶和雄激素受体(androgen receptor,AR)基因及蛋白表达水平的影响,探讨所用中药拮抗环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptors,EEDs)抗雄激素活性的可能作用机制。方法 70只21日龄雄性SD大鼠随机分为7组,每组10只。对照组(喂饲玉米油)、染毒A组(DEHP 500 mg/kg)、染毒B组(CYP 80 mg/kg)、染毒C组(DEHP 500 mg/kg+CYP 80 mg/kg)及治疗A组、治疗B组、治疗C组,治疗A、B、C组同时喂饲益肾填精中药合剂(40 m L/kg)。每日空腹灌胃给药,疗程为30天。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(real time polymerase chain reaction,real time-PCR)及免疫印迹方法(Western blot),分别检测St AR、CYP11A1、CYP17A1、3β-HSD、17β-HSD、AR mRNA及蛋白表达水平。结果与对照组比较,染毒A、B、C组St AR、CYP11A1、CYP17A1、3β-HSD、17β-HSD、AR mRNA表达水平显著下调(P0.05,P0.01)。中药治疗干预可使上述基因表达水平明显上调(P0.05,P0.01)。DEHP、CYP单独及联合染毒可导致CYP11A1、CYP17A1、AR蛋白表达水平显著下调(P0.05,P0.01),而中药治疗干预可使上述蛋白表达水平显著上调(P0.05,P0.01)。结论益肾填精中药可通过使睾丸的AR以及睾酮合成关键酶的表达上调,促进染毒大鼠自身睾酮的生物合成,多水平、多靶点地发挥其对EEDs抗雄激素活性及生殖毒性的拮抗作用。     

四逆散对2型糖尿病大鼠血糖、11βHSD1及GR的影响

目的观察研究四逆散对2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的影响及作用机制。方法利用高糖高脂饲料喂养联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)的方法建立2型糖尿病大鼠模型。设空白对照组、模型组、四逆散高剂量组及四逆散低剂量组,给药4周后测各组大鼠体质量、空腹血糖(FPG)、随机血糖、血清胰岛素(FINS)水平、血浆皮质酮含量,并计算胰岛素抵抗指数,采用Western blot法检测肝脏组织中11β-HSD1、GR蛋白表达。结果给药后,四逆散可以控制糖尿病大鼠体质量增长(P0.05),具有降低空腹及随机血糖的作用(P0.01),且中药高剂量组降血糖效果更佳,降低血清胰岛素水平、胰岛素抵抗指数水平(P0.05或P0.01),降低血浆皮质酮含量(P0.05)。模型组肝脏11β-HSD1、GR蛋白表达量上调,经中药治疗后两种蛋白的表达量均有所下调(P0.01)。结论四逆散能够改善2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗,其作用机制可能与下调11β-HSD1、GR蛋白的表达有关。     

甘草与西药的不合理联用

甘草是中医临床的常用药物,主要成份为甘草酸,水解后生成甘草次酸、具有糖皮质激素样作用〔1〕,与某些西药联用时,可致疗效降低或不良反应增加,现简述如下:1　与利尿剂合用甘草与速尿及噻嗪类利尿剂合用时可发生药理性拮抗和增加不良反应,因为甘草具有水钠潴留作用,可减弱利尿剂的利尿效果,并且二者都能使钾排泄量增加,引起低血钾症〔2〕,有报道两者联用可发生严重的瘫痪症。2　与强心甙合用甘草能促进钾排泄、使血钾浓度降低因而可增强机体对强心甙的敏感性,易诱发强心甙中毒〔3〕3　与水杨酸类及保泰松合用甘草与这些药物合用时,可增加对…     

光果甘草中三萜类成分的进一步研究

最近的药理报告表明,光果甘草(Glycyrrhiza glabra L.)中的主要和次要成分不仅是治疗胃溃疡和皮炎的药物,更重要的是糖皮质激素和抗炎药物的活性成分。本文作者鉴定了光果甘草根中次要三萜类化合物的性质。将采来母株中的甲基甘草次酸乙酸酯经SiO_2柱的制备型TLC分出了五种以往从当地药材中未曾报道过的三萜类化合物,分别为:(1)11-去氧甘草次酸乙酸酯甲酯;(2)24-羟-11-去氧甘草次酸甲酯;(3)     

甘草β-AS基因时空表达模式研究

目的:揭示甘草β-AS基因表达的时间特异性及空间特异性。方法:通过PCR扩增获得不同时间、不同部位甘草β-AS基因的cDNA序列,琼脂糖凝胶电泳后用Gel-Pro分析软件对电泳条带进行光密度分析,计算其相对表达量。结果:空间特异性实验显示β-AS基因在甘草的地上部分没有表达,地下组织中,新陈代谢最旺盛的根尖部分表达量高于根茎。时间特异性实验显示甘草β-AS基因在全年中的表达水平可分为4个阶段。12月至2月,β-AS基因表达低于检测水平;3月至5月,β-AS基因开始表达,表达量逐渐上升;5、6及8、9月,β-AS基因表达量保持较高水平;10、11月表达量开始下降。结论:在研究甘草β-AS基因时,应该选取转录水平较高的5、6及8、9月份;选取转录水平较高的根尖作为提取总RNA的部位。     

甘草甜素诱导T淋巴细胞凋亡

已有报道甘草甜素除具有抗病毒、抗促癌作用以外,还具有抗炎及免疫调节活性。在日本,甘草被作为抗炎药和抗慢性活动性肝炎药在临床上应用。甘草甜素的抗炎和免疫调节作用机制目前尚不十分清楚。有报道认为甘草甜素具有糖皮质激素样作用。糖皮质激素已知的一个作用是诱导凋亡细胞死亡。体内及体外研究结果表     

LJ-22链球菌催化甘草甜素向18β-甘草次酸-3-O-β-D-葡糖醛酸的生物转化研究

甘草甜素(GL)是甘草的有效成分之一,具有类固醇作用及抗病毒、抗感染作用。近年研究表明,GL在人体肠道细菌的作用下,可转变为18β-甘草次酸(GA),或先转化为18β-甘草次酸-3-O-β-D-葡糖醛酸(GAMG),再转变为GA。本次对催化上述生化反应的酶及肠道细菌进行了研究。     

哮喘大鼠肾上腺皮质功能的变化及补肾定喘汤对其影响

目的:研究哮喘大鼠肾上腺皮质功能的变化及补肾定喘汤对其的影响。方法:用卵蛋白致敏SD大鼠的方法建立哮喘模型,随机分为模型组、必可酮组、补肾定喘汤组并设正常对照组。用放射免疫分析法测定血浆皮质酮;用酶组织化学测定肾上腺琥珀酸脱氢酶(SDH)、3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)的活性。结果:哮喘模型组血浆皮质酮降低(P<0.01),肾上腺SDH、3β-HSD活性下降(P<0.05),补肾定喘汤组血浆皮质酮水平升高(P<0.01),肾上腺SDH、3β-HSD活性增强(P<0.05)。结论:哮喘大鼠存在肾上腺皮质功能减退,补肾定喘汤能兴奋肾上腺皮质功能。     

海藻-甘草反药配伍致大鼠肾毒性的机制探讨

目的探索海藻-甘草反药配伍致大鼠肾毒性的内在机制。方法大鼠随机分为对照组、海藻组、甘草组、海藻-甘草配伍组,经过连续ig给药4周的多次给药毒性实验,检测血清中尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、醛固酮、皮质醇及电解质水平,并进行肾脏组织病理学检查;用UPLC-TQ/MS法同时检测甘草中的6种主要成分在肾组织的分布情况;Western blotting法检测11β-类固醇脱氢酶(HSD11B2)在肾组织中的蛋白表达水平。结果与对照组相比,海藻组大鼠的血清生化指标无明显变化,甘草组的血清中醛固酮水平显著降低(P0.05),BUN、Scr显著升高(P0.01);海藻-甘草组的血清中醛固酮、K+、Cl-水平显著降低(P0.05、0.01),而BUN、Scr、皮质醇水平显著升高(P0.05、0.01)。病理组织学检查表明,甘草组大鼠的肾脏组织有轻微的炎细胞浸润,海藻-甘草组有明显的炎细胞浸润并伴有蛋白管型。海藻-甘草组大鼠的肾脏组织中的甘草次酸分布明显高于甘草组(P0.05)。与对照组相比,甘草组、海藻-甘草组大鼠的肾组织HSD11B2蛋白表达水平均显著降低(P0.05、0.01),而海藻-甘草组更为显著。结论通过增加甘草次酸在大鼠肾脏组织的积蓄,抑制肾脏组织中的HSD11B2的表达,造成醛固酮-皮质醇系统紊乱,可能是海藻-甘草反药组合产生肾毒性的主要机制。     

益肾固本膏方对肾阳虚哮喘模型大鼠肾上腺皮质类固醇合成酶及糖皮质激素受体亚型的影响

目的:研究益肾固本膏方对肾阳虚哮喘模型大鼠皮质类固醇合成酶11β-羟基类固醇脱氢酶1[hydroxysteroid(11-beta)dehydrogenase 1,HSD11B1)]、11β-羟化酶1(CYP11B1)及糖皮质激素受体亚型GRα、GRβ的影响.方法:将40只大鼠随机分为空白对照组,模型对照组,益肾固本膏...