维生素K_3的研究——I.2-甲基-1,4-萘氢醌-3-磺酸盐的脱磺酸基作用

亚硫酸氢钠甲萘醒(Ⅱ),及其热变化生成物2-甲基-1,4-萘氢醌-3-磺酸盐(Ⅲ),和后者的氧化产物2-甲基-1,4-萘醌-3-磺酸盐(Ⅶ),可以进行显著的脱磺酸基作用。在酸性溶液中,甲萘醌(Ⅰ)的回收率分别为80,75及25％。脱磺酸基作用的速度,亦依序遞减。Ⅱ、Ⅲ及Ⅶ,先于醋酸溶剂中脱磺酸基后,再用醋酐等使行乙酰化。可以制得二乙酰萘氢醒(X),收得率都达90％以上。但Ⅲ及Ⅶ如不先行脱磺酸基,而使与乙酰化或还原乙酰化同时进行,则优先乙酰化,不再脱磺酸基,得到的产物是二乙酰萘氢醌-3-磺酸盐(Ⅺ),而不是X。     

茜草中萘酸酯类成分的研究

从茜草根中分离出四个萘酸甲酯化合物。经光谱分析及化学方法鉴定,化合物Ⅰ为一新成分,命名为茜草内酯(rubilactone,Ⅰ),化合物Ⅱ～Ⅳ分别为已知物3’-甲氧羰基-4’-羟基-萘骈[1’,2’-2,3]呋喃(furomollugin,Ⅱ),二氢大叶茜草素(dihydromollugin,Ⅲ),2-(3’-羟基)异戊基-3-甲氧羰基-1,4-萘氢醌-1-O-β-D-吡喃葡萄糖甙(Ⅳ)。其中Ⅱ系自茜草属中首次分得。     

1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯的制备

1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)是二氢吡啶类降压药的重要中间体。主要合成方法如下:(1)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸甲基氰乙基酯经碱性水解制得,收率60%[1],但原料不易得;(2)1-乙氧甲基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶羧酸二甲酯在金属钠和二甲胺基异丙醇存在下水解、酸化制得,收率47.4%[2],操作繁琐,后处理困难;(3)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(2)直接用碱催化水解制得[3],但反应时间长,反应液为黑红色,酸化后产物为淡红色粉末,纯度差。…     

降压药物的合成研究——Ⅲ.β-N-(带有α-取代甲基的哌啶基)乙胍和有关化合物的合成

从胍乙啶(Ⅰ)和潘必啶(Ⅱ)结构出发,作者设计了β-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_a,BD-31)及其β-N-(2-甲基或顺式2,6-二甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_b,BD-37;Ⅲ_c,BD-38)类似物。它们由不同的α-甲基哌啶与氯乙腈生成相应的N-(α-甲基哌啶)乙腈(Ⅷ_(a,b,c)),经氢化锂铝还原变成β-N-(α-甲基哌啶)乙胺(Ⅶ_(a,b,c)),再用硫酸甲基异硫脲引入胍基制得。药理试验发现BD-31,32(Ⅵ),33(Ⅶ_a),38均有明显降压作用,其中以BD-31作用最强。     

抗高血压药Spirapril

在降压药物研究中,血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是进展最快的一类药物。Spirapril是不含巯基的ACE抑制剂enalapril衍生物。合成本品有二条合成路线: 1)在回流的乙酸中用对-甲苯磺酸,使1-苄氧碳酰基-4-氧脯氨酸甲酯(Ⅰ)与乙二硫醇(Ⅱ)环化生成7-苄氧碳酰基-1,4-二硫杂-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸甲酯(Ⅲ),Ⅲ与20%氢滇酸脱去保护基团,得1,4-二硫杂-7-氮杂螺[4,4]壬烷-8-羧酸甲酯(Ⅳ)。Ⅳ与N-苄氧碳酰基丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Ⅴ)缩合成相应的二肽甲酯(Ⅵ),Ⅵ由氢氧化钠水解成游离酸(Ⅶ),Ⅶ与20%氢溴酸脱去保护基团,得7-丙氨酰-1,4-二硫杂-     

一系列新的3-硝基-1,8-萘二酰亚胺的合成和作用方式

天然产物马兜铃酸(1),它的β-硝基萘部分为抗肿瘤作用所必需。而它的某些类似物,包括许多β-硝基衍生物,在细胞培养中细胞毒性比它更强。抗生素环己亚胺(2)是蛋白质合成抑制剂,也是细胞毒素类药物,它象CG-603(3)[1-(吗啉基甲基)-4-邻苯二酰亚胺基哌啶-2,6-二酮]一样,是通过内分泌机理而起作用的。这两个化合物都含有一个戊二酰亚胺环,在(3)中它联结于侧链。此外,作用于DNA的抗病毒药物乙氨芴酮(4),有两个侧链,每一侧链都有一个叔胺基。作者试图将1～4中已知为活性所必需的化学结构合并在一个分子中,结果合成了四个新的3-     

3′,4′-二脱氧卡那霉索B的(s)-4-氨基-2-羟基丁酰基衍生物的合成及其抗菌活性

按前报合成化台物(Ⅱ)的方法进行合成,将合成产物吸附在Amberlite CG50(NH_4~+)柱上,相继用0.5,0.75和1.0N氨水洗脱,分离得Ⅱ的异构体Ⅲ,Ⅳ,Ⅵ及二酰化物Ⅶ,Ⅷ。Ⅷ也可由Ⅸ与2.5当量的(s)-4-叔丁氧碳酰胺-2-羟基丁酸的N-羟基丁二酰亚胺脂反应合成。从Ⅰ经Ⅹ也可得Ⅵ。Ⅸ经N-苄氧碳酰化后,去叔丁氧碳酰基得     

维生素K合成的近代进展

维生素K是一系列含有2-甲基-1,4-萘醌衍生物的总称。对控制血液凝固起决定性作用。最重要的代表性产品是维生素K_1(phylloquinone,简称VK_1),它是2-甲基-1,4-萘醌第3位上有植基取代的产物。如3位是由不饱和的数目不等的异戊二烯组成具有不同链长的侧链取代,则为VK_2类(menaquinones)。 VK_1的工业化合成已在卅多年前分别由Isler和Hirschmann完成。类似于Fieser的早期工作,用保护的甲萘氢醌和异植醇或植醇进行Friedel-Crafts烷基化反应,得到     

氟哌酸中间体—3-氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯的合成工艺改进

3-氯-4-氟苯胺在适当的Lewis酸存在下,与原甲酸三乙酯及丙二酸二乙酯缩合,一步制得了3-氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯(Ⅲ),反应收率几乎为100％,本方法可在氟哌酸的生产巾完全代替乙氧_亚甲基丙二酸二乙酯工艺。     

“慢心率”(mexiletine)类似物的合成

本文以2,6-二甲基苯氧乙叉(Ⅱ)为母体,设计合成了苯氧烷胺类(Ⅲ～V),苯氧羟基烷胺类(Ⅵ),N-酰化苯氧烷胺类(Ⅶ),苯甲酸苯氧烷酯类(Ⅷ),苯氧烷胺盐类(Ⅸ)等不同类型的2,6-二甲基苯氧乙叉衍生物。药理试验表明,部分化合物对蟾蜍离体心脏的心跳频率有明显的减慢作用,其中化合物Ⅲa～c和Ⅵa～b,减慢心律作用比“慢心律”(mexiletine)强,部分化合物具有抗惊厥活性。     

“慢心率”(mexiletine)类似物的合成

本文以2,6-二甲基苯氧乙叉(Ⅱ)为母体,设计合成了苯氧烷胺类(Ⅲ～V),苯氧羟基烷胺类(Ⅵ),N-酰化苯氧烷胺类(Ⅶ),苯甲酸苯氧烷酯类(Ⅷ),苯氧烷胺盐类(Ⅸ)等不同类型的2,6-二甲基苯氧乙叉衍生物。药理试验表明,部分化合物对蟾蜍离体心脏的心跳频率有明显的减慢作用,其中化合物Ⅲa～c和Ⅵa～b,减慢心律作用比“慢心律”(mexiletine)强,部分化合物具有抗惊厥活性。     

萘普生中间体2-氨基-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)丙酸的合成

采用1，3－二溴－5，5－二甲基乙丙酰脲作催化剂，在丙酮溶剂中，以盐酸作催化剂，于室温快速(8min)、高收率（96％）地对2－甲氧基萘的萘环进行溴化，再经乙酰化、Bucherer-Berg环化和水解反应，制得萘普生中间体2－氨基－2－（5－溴－6-甲氧基－2－萘基）丙酸。并对环化反应的条件进行了优化，反应总收率68％。     

抗菌药Tosufloxacin Tosylate

合成 7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4二氢-4-氧-1,8二氮杂萘-3-羧酸盐(Ⅰ)与3-氨基四氢吡咯二盐酸盐(Ⅱ)反应,反应产物与氢氧化钾及对甲苯磺酸一水合物反应,得(±)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢-4-氧-1,8-二氮杂萘-3-羧酸对甲苯磺酸盐水化物。抗菌活性本品具有广谱抗菌活性。对于G~+菌,其抗菌活性为氧氟沙星、诺氟沙星的2～16倍。而对于G~-菌,其抗菌活性高于后两者,与环丙沙星相似。此外,对于厌氧菌,它比氧氟沙星、诺氟沙星更有效。临床上对各种细菌的MIC_(80)(μg/ml)分     

5α-△~(9(11))-16β-甲基-3β,17α,21-三羟基-孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮和5α,17α-甲基-17β-羟基-雄甾-3酮的微生物转化

用诺卡氏菌与节杆菌混合菌种转化从蕃麻皂素制得的中间体5α-△~((?)(11))-16β-甲基-3β,17α,21三羟基孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮(Ⅰ)得50％的16β-甲基-△~(1,4,9(11))-孕甾三烯-20酮(Ⅱ)和少量的16β-甲基-9,11α环氧-△~1,4孕甾二烯-20酮(Ⅲ)。另外,又用同样的混合菌种转化从剑麻皂素制得的中间体5α,17α甲基-17β羟基-雄甾-3酮(Ⅳ)得50％17α甲基-17β羟基-△~(1,4)-雄甾二烯-3酮(Ⅴ)。如改变培养基则得3,17β-羟基-17α-甲基-9酮基-9,10开环-1,3,5(10)雄甾三烯化合物。     

3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物的合成及其抗真菌活性研究

目的合成3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物并对其进行抗真菌活性研究。方法以3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑(Ⅰ)为起始原料,与卤苄在无水乙醇中回流制得中间体3-三氟甲基-4-氨基-5-(取代)苄硫基-1,2,4-三唑(Ⅱ),Ⅱ与2,4-二氯苯甲醛反应得目标物3-三氟甲基-5-(取代)苄硫基-1,2,4-三唑希夫碱Sch iff,s(Ⅲ)。对中间体Ⅰ、Ⅱ和目标物Ⅲ进行了体外抑菌活性测试。结果合成了9个新的目标物Ⅲ,用1H-NMR和元素分析确定了中间体Ⅱ和目标物Ⅲ的结构。初步体外抑菌实验表明:3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物对常见深部致病真菌有一定的体外抑制活性,但均弱于对照品氟康唑、特比萘芬和伊曲康唑。结论合成的目标物Ⅲ衍生物对常见深部致病真菌有一定的活性,对浅部真菌的活性有待进一步研究。     

伐昔洛韦的合成

2-氯乙醇经氯甲基化、与乙醇钠反应制得1-氯-2-(乙酰氧基甲氧基)乙烷,与2,9-二乙酰鸟嘌呤经缩合、脱乙酰化得到9-(2-氯乙氧基甲基)鸟嘌呤,再与N-[(1-乙氧羰基)烯丙-2-基]-L-缬氨酸钠反应后水解得到伐昔洛韦,总收率约18.4% (按2,9-二乙酰鸟嘌呤计)。     

消炎镇痛药cinnoxicam

合成 Cinnoxicam的制备有两条途径。 1.乙二醇(Ⅰ)以氯乙酰氯(Ⅱ)和三乙胺进行单乙酰化,得2-羟乙基氯乙酸酯(Ⅲ)。Ⅲ与糖精(Ⅳ)在乙二醇中经NaOH缩合,得2-羟乙基3-氧-1,2-苯并噻唑啉-2-醋酸酯-1,1-二氧化物(Ⅴ)。Ⅴ在二甲亚砜中经叔丁醇钾异构化,得2-羟乙基4-羟基-2 H-1,2-苯噻嗪-3-羧酸酯1,1-二氧化物(Ⅵ)。Ⅵ在碱性醇溶液中经碘甲烷甲基化,得到相应的N-甲基衍生物(Ⅶ),Ⅶ在碱性醇溶液中水解成相应的游离酸(Ⅷ)。Ⅷ与肉桂酰氯(Ⅸ)     

抗感染药

合成 (±)-9,10-二氟-3-(羟甲基)-7-氧代-2,3-二氢-7 H-吡啶并[1.2,3-de]-1,4-苯并(口恶)嗪-6羧酸乙酯(Ⅰ)是合成外消旋氧氟沙星(ofloxacin)的中间体。Ⅰ与3,5-二硝基苯甲酰氯(Ⅱ)反应得外消旋的酯(Ⅲ),再经高压液相层析分得左旋光学异构体(Ⅳ),后者用含醇的碳酸氢钠水溶液进行部份水解,即得到左旋体醇(Ⅴ),再在DMF中与亚磷酸三苯酯甲基碘化物反应得相应的左旋碘甲基衍生物(Ⅵ)。Ⅵ在乙醇中用三丁基氢化锡还原和水解得化合物Ⅶ,后者在DMSO中于120℃下与N-甲基哌嗪(Ⅷ)反应得本品。     

钝叶水丝梨化学成分研究

金缕梅科植物钝叶水丝梨(Sycopsis tutcherii Hemsl)树皮治疗跌打损伤并初步显示抗肿瘤功效。从树皮中分到不同结构类型的化合物二十一个,经理化性质测定和波谱分析分别鉴定为豆甾烷-6α-羟基-3β-月桂酸酯(Ia),豆甾烷-6 α-羟基-3β-肉豆蔻酸酯(Ib),豆甾烷-6 α-羟基-3 β-棕榈酸酯(Ic),及其它两个豆甾烷-6 α-羟基-3β-酯(Id、Ie,酸部分的结构待定),乙酰白桦脂酸甲酯(Ⅱa),乙酰白桦脂酸(Ⅱb),白桦脂酸甲酯(ⅡC),白桦脂酸(Ⅱd),乙酰齐墩果酸(Ⅲa),齐墩果酸(Ⅲb),β-谷甾醇-β-D-葡萄糖甙(Ⅳb),3-O-甲基-鞣花酸-4′-α-L鼠李糖甙(Ⅴa),3-O-甲基-鞣花酸(Ⅴb),3,4-二-O-甲基-鞣花酸(Ⅴc),鞣花酸(Ⅴd),( )-茶儿茶素(Ⅵ),没食子酸(Ⅶa),原儿茶酸(Ⅶb),焦性没食子酚(Ⅶc)。另外三组     

抗过敏药Nedocromil sodium

经大量的药理和免疫学试验证明,在一系列吡喃喹啉类衍生物中,nedocromil sodium是值得在病理性炎症和变态反应方面进行临床评价的一个药物。合成4-(N-乙酰-N-乙胺基)-2-羟基苯乙酮(Ⅰ)与3-溴丙烯(Ⅱ)在DMF中通过K_2CO_3烷基化得到烯丙醚(Ⅲ),Ⅲ在二乙苯胺中回流得到其异构体4-(N-乙酰-N-乙胺基)-3-烯丙基-2-羟基苯乙酮(Ⅳ)。Ⅳ在乙醇中通H_2以Pa/C催化还原得到对应的丙基衍生物(Ⅴ),此产物加HBr在回流的醋酸水溶液中脱乙酰基得到4-乙胺基-3-丙基-2-羟基苯乙酮(Ⅵ)。在回流的乙醇中VI与乙炔二羧二甲酯(Ⅶ)发生加成反应得到氨基马来酸盐(Ⅷ),用多磷酸在